《Reports of Practical  Oncol ogy and Radiotherapy》杂志 2022 年3月 22日刊载[27(1):15-22.]意大利Marco Lupattelli  , Paolo Tini , Valerio Nardone ,等撰写的综述《立体定向放射治疗脑寡转移瘤。Stereotactic radiotherapy for brain oligometastases》（doi: 10.5603/RPOR.a2021.0133.）。

脑转移瘤是成人最常见的转移瘤，40%的癌症患者会发生脑转移，占所有颅内肿瘤的一半以上。它们与乳腺癌、肺癌、黑色素瘤、结肠直肠癌和肾癌(发生率较低)有关。磁共振成像(MRI)是诊断的金标准。在治疗方案中，计算机断层扫描(CT)图像与钆剂增强T1加权MRI进行协同配准和融合，从而勾画出肿瘤体积和危及器官的轮廓。或者，平扫和增强CT扫描同时登记。单次分割立体定向放射治疗(SRT)用于治疗表现良好的患者和可多达4个直径小于或等于30毫米的病灶，这些病灶远离关键的脑功能区。分割SRT(2-5次分割)用于较大的病变，重要功能区域或接近关键结构或手术无法接近的区域，以减少治疗相关的神经毒性。单次分割SRT剂量，取决于肿瘤直径，影响局部控制。分割SRT可能包含不同的日程表。没有随机试验数据比较单次分割和多次分割的安全性和有效性。单次分割和分割SRT都提供了令人满意的局部控制率、耐受性、短暂急性不良事件和放射性坏死(其发生率与受辐射脑体积相关)的低风险。

引言

脑转移瘤是成人最常见的转移瘤，占所有颅内肿瘤的一半以上。它们与乳腺癌、肺癌、黑射素瘤以及较少发生的结直肠癌和肾癌有关，将在高达40%的癌症患者和15 - 30%的转移性乳腺癌患者中发生。

在乳腺癌中，主要的危险因素是年轻、受体阴性状态和低分化疾病（ the principal risk factors are young age, negative receptor status and poorly differentiated disease）。虽然HER2阳性状态增加了30 - 40%患者发生脑转移的发生率，但引入曲妥珠单抗，改变了该亚组患者的预后。在肺癌中，22-54%的非小细胞肺癌患者因表皮生长因子受体(EGFR)基因突变而发生脑转移。在小细胞肺癌患者的一生中，多达50%的患者会发生脑转移，其中10%的患者是由于相关症状而被发现的。晚期黑色素瘤患者有类似的50%的风险。相反，只有大约2%的肾细胞癌和结直肠癌发生脑转移。

如今，为了实现对脑部疾病的持久控制，最大限度地减少治疗的早期和晚期不良反应，并保持生活质量，手术和放疗是治疗的选择。在决策时应考虑以下预后因素:Karnofsky表现状态，年龄，全身系统性疾病状态，全身系统治疗治疗的可得性，患者偏好，与潜在组织学相关的中位生存期，脑转移瘤的数目和大小，以及它们在功能区或非功能区的位置（Karnofsky performance status, age, systemic disease status, availability of systemic treatment, patient preferences, median survival associated with the underlying histology, number and size of brain metastases, as well as their location in either eloquent or non-eloquent cerebral regions）。单纯手术不足以达到长期局部控制。加入术后全脑放疗可以提高局部控制率，但不提供生存优势和增加认知功能障碍的风险。越来越受欢迎的选择是单次分割和分割立体定向放射治疗(SRT)，两者都提供了令人满意的局部控制率和放射性坏死的低风险。单次分割SRT用于治疗表现良好的患者，最多可治疗4个直径小于或等于30毫米的病灶，这些病灶距离重要的脑功能区较远。分割SRT(2-5次分割)用于较大的病灶、重要功能区域或接近关键结构或手术无法触及的区域，以减少治疗相关的神经毒性。它旨在降低大转移瘤的不良事件的风险和保持满意的局部控制，随着无框架技术的扩展已变得广泛。在辅助治疗条件下，一项III期随机试验显示，与单纯切除1 - 3个脑转移瘤的患者相比，SRT显著改善了局部控制。

这篇综述分析SRT在脑寡转移瘤治疗中的经验和趋势，确定放射治疗方式是否影响结果。

信息来源

检索截至2021年2月的Pubmed和Cochrane Library相关文献。

分期和治疗计划的影像学

当出现神经系统症状时，计算机断层扫描(CT)是首要的影像学检查。当有阳性结果时，第二步是金标准的磁共振成像(MRI)，它能最好地定义病变的大小、位置和数目，以及瘤周水肿和肿块效应。在MRI中，通常采用T1 -加权加钆剂和T2 -加权序列。单次分割SRT使用(瑞典斯德哥尔摩Elekta AB生产)伽玛刀或配备微多叶准直器和高剂量率的直线加速器，或(美国加州Sunnyvale的Accuray公司 生产 )射波刀进行。直线加速器也用于分割治疗。为了模拟目的，伽玛刀SRT将患者置于仰卧位，使用局部麻醉将立体定向框架安装于头部。在放置面罩后进行容积MRI，以确定靶体积和关键区域。一种改进的立体定向框架或无框架方法与3点热塑性固定罩常用于基于直线加速器系统。从颅顶到颈椎中段进行1-2毫米层厚的CT扫描。为了勾画出肿瘤体积和危及器官的轮廓，CT图像与钆剂增强T1加权MRI进行协同配准和融合。或者，平扫和增强CT扫描同时登记。

通过T1加权MRI增强扫描，明确了确定治疗的肿瘤总体积(GTV)和手术瘤床辅助治疗的临床靶体积(CTV)。当执行基于头架的SRT时，PTV (计划靶体积planning target volume)对应于GTV。当使用热塑性固定口罩时，PTV基于患者位置的设置误差和再现性;通常应用2 - 3毫米的边缘扩展。危及器官，也必须勾画包括大脑、脑干、视交叉、视神经、耳蜗和海马的轮廓，在治疗计划批准前，计划剂量是质量控制的一个组成部分。

图像引导放射治疗(IGRT)的类型取决于治疗机器。当在直线加速器上进行治疗时，锥形束CT是标准的。当用CT进行治疗时，需要对IGRT进行兆伏（megavoltage）CT检查。当使用专用机器，如伽玛刀和射波刀时，进行正交kV x射线（orthogonal kV X-rays ）。

剂量，分割方案和剂量约束

根据RTOG 90-05剂量递增试验确定，对于直径为20 mm、21-30 mm和31-40 mm的肿瘤，单次分割SRT的最大耐受剂量分别为24 Gy、18 Gy和15 Gy。值得注意的是，21-40mm肿瘤发生3 - 5级神经毒性的可能性是<20mm肿瘤的7.3倍。

SRT治疗后的局部控制取决于剂量。单次剂量21Gy后，80%的患者实现了长期局部控制，当给量15Gy或更低时，局部控制率下降到50%。如今，20mm脑转移瘤的标准是单次分割至少20Gy。

放射性坏死的风险与受辐射的脑体积（irradiated brain volume）相关。没有来自随机试验的数据来比较单次分割和多次分割的安全性和有效性。最近的一项荟萃分析旨在评价2-5次分割SRT与单次分割SRT的安全性和有效性，结果显示，在治疗大的脑转移瘤方面，分割SRT增强了安全性，与单次分割SRT一样有效。事实上，在测得为4 - 14cm³和/或直径2 - 3cm的转移瘤中，放射性坏死的发生率降低了68%，在测得>14 cm³和/或直径>3cm的转移瘤中，放射性坏死的发生率降低了44%。

Kim等人回顾性比较了6次分割36Gy和单次分割SRT20Gy。1年随访时，局部控制无差异，同时观察到神经毒性显著降低(5% vs. 17%；P = 0.005)。

几项回顾性研究试图确定最佳分割和总剂量。Fahrig等比较对150例患者的228个脑转移瘤的3种治疗方案(33.5Gy,5次分割；40戈瑞，10次分割；35Gy7次分割)。对于大小超过30mm的转移瘤，5和7次分割的方案取得了较好的局部控制效果。给予24-35 Gy， 3-7次，1年局部控制率在70 - 90%之间。值得注意的是，Martens等人建议的治疗方案对应于2 Gy (EQD2) >的等效剂量;35 Gy[30]。Eaton等测试了总剂量为21-30Gy,3-6次分割的各种方案，发现相似的局部控制率和放射性坏死率。3次分割30-42 Gy, 1年局部控制率80%以上，放射性坏死率12%。最后，一项综述表明，单次分割20Gy或8.5Gy的3次分割可获得1年局部控制率70%。

在切除脑转移病灶后，当患者没有或很少有其他病变适合进行SRT时，单次分割SRT照射手术瘤腔优于辅助全脑放疗。在一项多中心合作组试验中，194例切除脑转移瘤的患者被随机分配到术后单次分割SRT (12-20 Gy，取决于瘤腔体积)或全脑放疗(10次分割30 Gy或15次分割37.5 Gy)。在6个月的随访中，SRT与较低的认知恶化风险(52% vs. 85%全脑放疗)、较差的手术部位控制率(80% vs. 87%)和整体颅内控制率(55%vs. 81%)相关。两组的中位总体生存期（OS）相似(12.2个月 vs. 11.6个月)。将较低的剂量照射到较大的手术瘤床可能是造成这种差异的原因。最近Lahrer等的一项荟萃分析解决了这个问题，建议对脑转移瘤患者的大的手术瘤床进行辅助分割SRT。其他剂量和分割方案见表1。

表1采用单次分割和分割立体定向放射治疗的脑转移瘤系列研究。

SRT治疗脑转移瘤最常见的晚期并发症是放射性坏死，大约10%的患者在治疗后6个月至几年内发生放射性坏死。术后SRT治疗后放射性坏死发生率为4 -18%。受照脑体积是其最重要的预测因子:单次剂量受照10-12 Gy的正常脑组织体积 (V10-V12)应小于5-15 cc。在分割治疗中，来自一篇综述的数据建议使用V28<7 cc。由于晚期脑干损伤是一种危及生命的并发症，建议在单次分割SRT中最大剂量为12.5Gy。另一方面，肿瘤体积>1cc是中位剂量16Gy单次分割SRT治疗后脑干并发症的唯一危险因素。视神经视交叉剂量应限制在8Gy以内。平均耳蜗剂量阈值为4-6 Gy，可使听力并发症，特别是听神经瘤的并发症最小化。建议最大剂量为12-14Gy，以保持听力。最后，尽管仍然缺乏对海马的SRT剂量约束，但分割SRT后的长期记忆损伤与40%的双侧海马区域受照超过7.3 Gy的EQD2相关。

评估结果

增强MRI是评估结果和脑内疾病复发的最佳方式。放疗结束后1年内每2 - 3个月进行一次，如有临床需要，可按相同频率重复。

精确评估肿瘤的反应或进展并不总是容易的。当影像学表现可疑时，表观扩散系数(ADC)值可以帮助评估治疗结果，因为它可以区分放射性坏死和肿瘤复发。磁共振动态对比增强(DCE)序列和波谱可以在形态学改变之前识别代谢变化。50例脑转移患者接受单次剂量SRT治疗后，为了鉴别放射性坏死与肿瘤进展，采用6-[18F]-氟- l -3,4-二羟基苯丙氨酸(F-DOPA)正电子发射断层扫描(PET)，比灌注加权MRI更准确。

治疗毒副作用

与全脑放疗相比，脑转移瘤患者的高剂量/分割SRT与令人满意的耐受性、较低的短暂急性不良事件风险和较少的认知损害相关。放射性坏死是一种晚期并发症，在后续成像中出现，表现为SRT部位增强并伴有周围水肿。

放射性坏死的主要危险因素是病变的大小、再程照射和受照射的健康脑组织的体积（Major risk factors for radiation necrosis are lesion size, re-irradiation, and volume of healthy irradiated brain tissue）。其他因素包括总剂量、处方等剂量线和治疗技术（Other factors are the total dose, prescription isodose and treatment technique）。放射性坏死的风险与V10和V12相关。虽然据报道放射性坏死的范围为5 - 32%，在回顾性分析中高达50%，但在前瞻性研究中，放射性坏死的风险接近3%，在接受伽玛刀（GammaKnife）治疗的2200个转移瘤中，放射性坏死的风险低于10%。发生的中位时间为7个月，60%的患者的症状与肿瘤直径>2.1 cm、 V12>3.3cc、以及 V10>4.3 cc相关。放射性坏死的风险并不局限于治疗后的第一年，26%的放射性坏死发生在长达48个月的随访中，这表明生存期较长的患者应该重复影像学检查。在接受GammaKnife治疗的596个脑干转移瘤中，7.4%发生脑干放射性坏死。危险因素为肿瘤体积>1cc(确认Kased的结果)，边缘剂量>16 Gy，和以前的放射治疗<4.5个月。

在分割SRT中，2-10%的患者发生放射性坏死，大肿瘤(30 mm)发生放射性坏死的风险更高。对21-30 mm和31-50 mm的病灶分别照射27 Gy(3次分割)和32 Gy(4次分割)治疗后，6%的患者发生放射性坏死。在1年的中位随访中，289例患者中发现8%的放射性坏死；>20mm脑转移瘤患者接受总剂量为27Gy，3次分割。大体积和受照18Gy的脑体积 (V18)>30cc，是显著的危险因素。

一般情况下，放射性坏死是无症状的，可通过MRI诊断。在某些情况下，它可能伴有局灶性神经体征和与脑水肿相关的症状。皮质类固醇通常用于治疗症状。高压氧治疗，大剂量维生素E，肝素或华法林是为低耐受性的患者开出的处方，伴随的并发症发生率与类固醇使用相反，或由于长期类固醇治疗的副作用。没有对照临床试验的疗效数据。对严重放射性坏死的患者，切除术或抗血管生成抗体贝伐珠单抗，可能是有用的，虽然大多数患者在停药后复发，恢复治疗无效。