放射治疗在头颈部鳞癌的治愈性治疗中起着重要的作用。目前，大多数头颈部鳞癌在诊断时为进展期病变，治疗以放疗为主，或联合其他治疗手段，包括手术、化疗或生物靶向治疗。

 

30%~50%的头颈部鳞癌患者会出现局部复发，而且对于长期存活患者，第二原发肿瘤（second primary tumours，SPTs）也是一个持续存在的威胁，荟萃分析显示其发生率高达14. 2%（Haughey等, 1992）。

 

因此，对于接受原发部位和区域淋巴结放疗的患者，大多数人将面临放射区域的复发和第二原发肿瘤问题。

 

头颈部肿瘤的再程放疗时，大多数放射肿瘤专家在正常组织的放射剂量给予上仍十分慎重，特别是像脊髓、喉、视神经和视交叉等一些重要结构；另一方面，为获得满意的局部控制率，高危区域的总剂量至少应该达到常规认为的治愈剂量范围。

 

因此，根治性放（化）疗后照射野内复发和第二原发头颈部鳞癌的治疗是摆在放射肿瘤学家面前一个重要而艰难的挑战。

 

 

1

放疗技术进展带来的改变

 

 

最近几十年，头颈部鳞癌的治疗已取得重大进展。同步放化疗和改变剂量分割方案的放疗，均显著提高了肿瘤局部控制率和患者总体生存率。这些新的治疗方案在概念上已被接受，并且被作为头颈部鳞癌器官保存或不可切除肿瘤的标准治疗。

最近的研究还显示新的诱导化疗方案（Hitt等，2005；Vermorken 等，2007；Posner等，2007）和西妥昔单抗联合放疗（Bonner等，2006）可更进一步改善非手术治疗患者的治疗效果。

 

在大多数关于头颈部鳞癌再程放（化）疗的研究报道中，1990 年前初治患者可能是采用传统的剂量分割方案，并且未联合化疗（de Crevoisier等，2001；Schaefer等，2000；Spencer 等，1999；de Crevoisier 等，1998；Weppelmann 等，1992）。

 

那一时期，CT模拟计划系统及三维剂量计算并没有常规应用，大多数患者的治疗基于普通模拟定位。接受术后放疗的病例也存在同样的情况。

 

自从两个关于同步放化疗的前瞻性随机研究的结果发表后，术后同步放化疗患者人数逐渐增加并取代了单纯的术后放疗（Cooper 等，2004；Bernier 等，2004）。

 

以上这些已作为目前标准的处理手段，所得出的结果有两点值得关注：

• 1）应该注意到CT引导改变了分割剂量，三维适形放疗或调强放疗（IMRT）和（或）联合同步化疗与传统的单纯放疗相比较，局部治疗失败率下降，这提示与早期的研究相比，我们所面临的是放疗抵抗性更强的选择性患者。

  因此，当对经有效的治疗方案首次治疗后的病例进行再程放疗时，有研究者质疑用这些基于早期研究结果的再程放疗数据进行解释是否合理。

   

• 2）更有效的放化疗后肿瘤局部复发，相对于传统的单纯分割放疗，复发的肿瘤细胞可能来源于对放疗更为抵抗的细胞克隆，不能除外再程放（化）疗疗效更低。

   

  这一假设得到 Negar等的研究结果支持，其研究发现，与初次治疗为单纯放疗者相比，再程放化疗对于初次治疗为化放疗联合治疗者，疾病无复发生存和总体生存均显著下降（Nagar等， 2004），初次治疗为化放疗联合治疗的患者中，疾病无复发生存没有超过1年者，所有患者在再程放疗后2年内死亡。

 

2

患者选择与预后因素

 

 

无论是否联合其他治疗方法，再程放疗均有相当大的可能性出现急性和晚期治疗相关副反应，要进一步提高治疗比，须正确地选择患者。

 

从这点出发，确定有效、可靠的预后因素是非常有必要的。另外，可以备选的治疗方案也应该考虑，并应详尽分析既往的放射治疗计划。

 

再程放疗预后因素的确定和验证，存在许多方法学上的问题：

 

• ①不同研究中，研究对象入组标准不同，导致研究人群的异质性；

• ②大多数研究为回顾性设计；

• ③患者人数相对较少，检验出临床相关预后因素的效能低；

• ④治疗方案的巨大差异。

不过，尽管存在这些方法学上的缺陷，也发现了几个重要预后指标。

 

Tanvetyanon等回顾性分析了头颈部癌根治性再程放疗影响生存的预后因素 （Tanvetyanon等，2009），研究对象包括复发肿瘤和第二原发癌，共103例，43例接受挽救性手术和再程放疗。

 

他们绘制了再程放疗24个月内死亡的预测线图，包括预后因素、 伴发疾病（Charlson指数）、再程放疗前器官功能不全、孤立颈部复发、肿块大小（如挽性手术时颈部肿瘤和可测量的黏膜肿瘤最大直径之和）、初次治疗完全缓解至再程放疗时间间隔等。线图显示预测结果和观察结果有良好的符合率（C指数为0.75）。

 

再程放疗预后指标包括了大多数既往已报道的预后因素 （Spencer 等,2001 ；Stell, 1989 ；Spencer 等， 2008），然而，一些潜在的预后因素却没有包括复发与第二原发癌、放疗总剂量、先前的放化疗治疗、放疗技术等（Spencer等，2001；Goodwin，2000）。

 

不过，线图有助于选择有利型患者给予更强的再程放（化）疗。

 

这一研究的重要性在于发现伴发疾病和已存在的器官功能不全是重要的预后因素。

 

无这两项因素的患者，再程放疗后中位生存期达59. 6个月，而有这两项因素者，中位生存仅5.5个月，无1人存活超过2年（FV0.001）。

 

同时，这两项因素也意味着治疗耐受性和依从性差，增加肿瘤相关死亡和非肿瘤相关死亡。器官功能不全可能主要由初次放疗的毒性反应所致，也可能是由于肿瘤具有更强的侵袭性生物学行为。

 

因此，这两项指标对总生存的巨大影响，可能是由于抵消了再程放疗的获益，但也可能本身就是导致死亡的因素之一。

 

 

3

可选择的治疗方案

 

 

决定再程放（化）疗之前，其他治疗方案也应该考虑，特别是对于可切除的局部复发或第二原发癌，手术也可以考虑。

 

传统意义上，手术是标准治疗（Gilbert, Kagan, 1974；Pradhan等，1980），而化疗或再程放（化）疗是不可切除肿瘤的主要治疗手段或作为挽救性手术后的辅助治疗（de Crevoisier等，2001；de Crevoisier 等，1998）。

 

然而，仅约20%的患者适合治愈性手术切除（Mabanta 等，1999；Ridge, 1993），而且挽救性手术治疗效果相对较差。

 

荟萃分析（基于32个临床研究 1633例患者）结果显示，头颈部鳞癌挽救性手术5年生存率仅40%（Goodwin, 2000）,喉（48%）和口腔（43%）复发5年生存率相对较好，而咽部复发较差（26%） （Goodwin，2000）。

 

应该注意到，荟萃分析不能得到关于分期或初次治疗到复发间隔时间的分层资料，这是它的局限性（Goodwin, 2000）。

 

据此，Zafareo 等回顾性分析了挽救性手术在复发性口咽鳞状细胞癌的治疗价值（Zafereo等，2009），研究结果显示，多种其他的预后因素与挽救性手术的治疗效果相关。

 

除了区域淋巴结转移和远处转移外，199例患者根治性放疗后发生局部复发，44例（21%）选择了挽救性手术治疗，3年总体生存率为42%。

 

挽救性手术的有利预后因素包括年轻、复发肿瘤较小能够取得阴性切缘、无颈部区域淋巴结复发。

 

其他研究结果也显示，既往治疗至复发的间期（Stell, 1991；Agra等，2006；Llewelyn, Mitchell, 1997）和肿瘤分期（Goodwin, 2000；Lacy等,1999；Agra 等，2008；Agra等，2003）是重要的预后因素。

 

不过，挽救性手术后二次复发风险依然很高， 约2/3的患者挽救性手术后1年复发（Zafereo 等,2009；Kim等，2007），强调了再程放（化）疗的潜在重要性。

 

单纯挽救性手术的结果显示在选择手术治疗时，应把术后再程放（化）疗考虑进去。从这点上看，挽救性手术后给予术后再程放（化）疗在治疗效果上优于单纯再程放（化）疗。

 

• Salama等（2006） 研究结果显示，术后再程放（化）疗5年疾病无进展生存达51%，显著优于单纯再程放（化） 疗的19%。

• Kasperts等（2006）回顾性分析报道了 39例局部复发或第二原发患者的治疗结 果，所有患者具有切缘阳性或转移淋巴结伴有结外侵犯等高局部复发风险特点（Langendijk 等,2005），挽救性手术后给予再程放疗（不联合化疗）,3年肿瘤局部控制率和患者总体生存率分别为74%和44%，这一治疗结果和初次治疗的手术后予术后放疗无明显差异。

 

同样应该注意到的是，再程放（化）疗患者中，局部放疗后挽救性手术的并发症也是一个重要的问题，发生率在20%~40%，这与预期相符合（Goodwin，2000），因DI期和IV期手术范围更大，并发症的发生率也更高。

 

切口并发症是一个可处理的问题，尽管相当多的病人会发生这种情况（约50%） （ Zafereo 等，2009 ；Agra等, 2003；Arnold等，2004），围术期死亡相当罕见。

 

目前，肌皮瓣或微血管吻合游离皮瓣的应用，给外科医生从非放疗区域选择组织重 建手术区域提供了更大的选择余地。

 

单纯化疗一般不作为复发性头颈部鳞癌治愈性治疗的选择，以钳类为基础的单纯化 疗完全缓解率接近30%，中位生存期4~8个月，2年总生存率5%~10% （Goodwin, 2000；Hong等，1983；Gibson等，2005；Forastiere等，1992）。

 

Vermokenet等 （2008）报道以钳类和氟尿嚅嚏为基础的化疗联合西妥昔单抗与单纯化疗相比较，总体中位生存期从7. 4个月提高至10.1个月，两组 2年生存率均为18%。

 

虽然这些结果令人鼓舞，但是，单纯系统性化疗仍不能作为治愈性治疗的选择，而应作为不适合局部治疗患者或已伴有远处转移患者的保守治疗方法。

 

确实，Dattaet等的回顾性分析（2003）发现根治性放疗后局部有残留或复发患者，化放疗效果明显优于单纯化疗，5年生存率为19%，单纯化疗5年生存为0。

然而，仍然缺乏比较两种治疗效果的随机对照试验，不能除外选择性偏倚带给放化疗部分获益。

 

 

4

复发分析

 

当患者接受更强的和更为先进的放疗，例如靶区组织具有更好剂量适形性的调强放疗后，出现既往放疗区域的局部复发或第二原发癌，参照初始放疗的剂量分布确定局部复发的确切位置变得越来越重要。

 

如果复发部位的放疗剂量显著低于大体肿瘤区（GTV）的处方剂量，例如复发位于选择性的颈部治疗区或靶区遗漏区域，局部治疗失败就不能归因于内在放疗抵抗，相对于位于高剂量区的复发，再程 放（化）疗可能更为有效。

 

因此，所有考虑行再程放（化）疗患者，应进行详细的治疗区域三维剂量重建以及首次治疗的治疗方案和剂量分布分析。

 

这就是所谓的“复发分析”，是决定行治愈性再程放（化）疗决策过程中的必须步骤，应综合应用首次治疗时的计划CT和复发区域CT扫描的图像融合技术，最好结合其他先进的图像技术，包括MRI和正电子发射断层扫描（PET）等。