据相关统计，2021年鼻咽癌领域共发表近1400篇论文，多数来源于我国研究者团队。一系列优秀的临床研究，为临床治疗决策提供了更多高级别证据，也为患者及家属带来了信心与希望。

 

鼻咽癌复发转移后治疗难度大，效果差，针对这类患者，寻找高效低毒的治疗手段迫在眉睫。

 

以GP方案为基础的一线治疗为患者的长期生存带来希望，卡培他滨维持化疗也在晚期鼻咽癌中初现疗效。对于可手术的局部复发鼻咽癌，内镜下行微创手术不仅可显著改善患者生存，还能极大降低毒副反应。

 

此外，近年来以抗PD-1单抗为代表的免疫治疗已成为肿瘤领域研究的热点，并且在多个瘤种中取得了巨大进展。

 

鼻咽癌作为我国高发的特色癌种，在中国研究者的不懈努力下，国产PD-1单抗在鼻咽癌领域全面开花，多项高质量临床研究成功开启了复发转移鼻咽癌患者免疫治疗的全新篇章。

 

 

 

01

复发转移鼻咽癌一线化疗方案GPvs.PF长期随访

 

 

2016年10月中山大学肿瘤医院 张力 教授团队首次证实了GP方案相比于传统PF方案一线治疗复发转移鼻咽癌的有效性，研究结果发表在Lancet杂志。

 

该研究共纳入362例患者，按1:1随机分配到GP组或PF组，主要研究终点为无进展生存期（PFS）。

 

结果显示，GP组中位无进展生存时间较PF组延长了1.4个月，进展风险降低45%[7个月 vs. 5.6个月，HR=0.55（95% CI：0.44-0.68，p<0.0001）]，同时在反应率和总生存期方面均有显著改善，奠定了GP方案的一线治疗地位。

 

2021年8月，该团队更新了此项研究的长期随访数据并发表在JCO上。

 

在经过近70个月的中位随访时间后，GP组的中位OS较PF组延长3.5个月，死亡风险降低28%[22.1个月vs. 18.6个月，HR=0.72（95%CI：0.58-0.90，p=0.004）]。1年、3年、5年OS率分别为79.9% vs. 71.8% （p=0.093），31.0% vs. 20.4%（p=0.021），19.2% vs. 7.8%（p<0.001），GP方案显著改善了患者的5年总生存。

 

该研究的长期结果进一步巩固了GP方案在复发转移鼻咽癌的一线治疗地位。

 

 

02

新诊断转移性鼻咽癌的维持治疗：卡培他滨维持化疗

 

卡培他滨维持治疗能提高局部晚期鼻咽癌高危亚组患者的3年无失败生存率，但其在转移性鼻咽癌中的有效性和安全性尚不清楚。

 

2022年2月中山大学肿瘤医院 向燕群 教授团队在JAMA Oncology上发表了一项有关卡培他滨维持治疗对新诊断转移性鼻咽癌患者无进展生存率影响的III期、随机对照临床研究。

 

该研究共纳入104例新诊断的转移性鼻咽癌患者，所有患者在接受4-6周期紫杉醇+顺铂+卡培他滨（TPC）诱导化疗后肿瘤得到控制，随后按1:1随机分配到卡培他滨维持组（1000mg/m2，bid，d1-14，Q3W）或最佳支持治疗组（BSC）。

 

结果显示，卡培他滨维持治疗依从性好，中位维持化疗周期数为24周期（2-34周期）。

 

• 卡培他滨组有23例（44.2%）进展或死亡，而BSC组有37例进展或死亡（71.2%）。

• 卡培他滨组中位PFS较BSC组显著延长[35.9个月vs. 8.2个月，HR=0.44（95%CI：0.26-0.74；P=0.002）]，客观有效率更高（25% vs. 11.5%），中位有效时间持续更长（40个月vs. 13.2个月）。

 

毒性反应方面，卡培他滨维持期间最常见的3-4级不良事件有贫血、手足综合征、恶心呕吐、疲劳和粘膜炎，没有与治疗相关的死亡病例，整体安全性可控。

 

该研究结果为改善转移性鼻咽癌疗效提供了一个低毒有效的治疗选择。

 

据悉，该团队正在开展一项针对转移性鼻咽癌一线使用TPC对比GP方案的III期随机对照研究，可能为这部分患者提供新的一线治疗选择。

 

 

03

不可手术的局部复发鼻咽癌治疗：放疗+免疫

 

中山大学肿瘤医院 陈明远 教授团队开展了一项关于PD-1单抗特瑞普利单抗联合IMRT治疗不可手术的局部复发鼻咽癌的单臂、II期临床研究，于2021年10月发表在Journal for Immunotherapy。

 

该研究共纳入25例患者，接受IMRT联合特瑞普利单抗240mg，Q3W，最多7周期，主要研究终点是放疗后3个月的客观缓解率。

 

结果显示，中位随访时间14.6个月，放疗后3个月评价总体反应率为79.2%（19例），疾病控制率为95.8%（23例）。1y-PFS高达91.8%（95%CI：91.7%-91.9%）。

 

整体毒性反应可控，≥3级的晚期毒性反应主要有鼻咽坏死（28%）、鼻咽出血（12%）和牙关紧闭（4%）。

 

该研究首次评估了特瑞普利单抗联合IMRT在不可手术复发鼻咽癌中的作用，其安全性良好，反应率高，但因其样本量较小，且缺乏对照，因此还需要更大型的随机对照研究进一步证实特瑞普利在这部分患者中的作用。

 

 

 

04

可手术的局部复发鼻咽癌治疗：内镜手术vs.IMRT

 

随着内镜设备及手术技术的不断改进，以及耳鼻喉科医生对鼻咽颅底解剖认识的不断加深，局部复发鼻咽癌内镜手术相比再程调强放疗的优势逐渐凸显。

 

由中山大学附属第一医院 文卫平 教授联合中山大学肿瘤医院 陈明远 教授团队共同完成的一项对比分析内镜手术和调强放疗在治疗可切除局部复发鼻咽癌中的疗效和安全性的多中心、III期随机对照临床研究，于2021年3月发表在Lancet Oncology上。

 

该研究共纳入三个中心的200例局部复发鼻咽癌患者，肿瘤局限于鼻咽腔、后鼻孔或鼻中隔、咽旁浅间隙或蝶窦底壁，按1:1随机分配至内镜手术组或IMRT组。主要终点为3年总生存率。

 

结果显示，中位随访时间56个月，内镜手术组的死亡风险降低53%，3年总生存率明显优于调强放疗组（85.8% vs. 68%，p=0.0015），且内镜手术组的3年无病生存率和无局部区域复发生存率均明显优于调强放疗。但两组的3年无远处转移生存率无显著差异。

 

毒性反应方面，接受内镜手术治疗的患者出现≥3级晚期不良事件的发生率为13%，而IMRT组发生率为37%。

 

• 内镜手术可显著降低放射性脑损伤、颅神经损伤、耳毒性、口干、颈部组织损伤骨坏死、牙关紧闭、咽黏膜炎和鼻出血的发生率。

• 其中IMRI组最常见的≥3级的放疗相关晚期毒性反应是咽黏膜炎，发生率分别为26%。

• 内镜手术组≥3级手术相关的毒性反应发生率为6%，包括术中出血、术后出血、伤口感染和鼻甲粘连。

 

该研究为可切除局部复发鼻咽癌患者的手术治疗提供了强有力的证据，相比于调强放疗，内镜手术可显著改善可切除复发鼻咽癌患者的总体生存率，可推荐作为该患者人群的标准治疗方案，但仍需更多数据进一步证实这一治疗策略的疗效。

 

 

05

复发转移鼻咽癌的后线治疗探索：PD-1单抗单药治疗

 

特瑞普利单抗是重组人源化抗PD-1 IgG4单克隆抗体，临床前研究显示，其与国外上市的同类药物相比具有很好的疗效、安全性及低免疫原性。

 

2021年1月，中山大学肿瘤医院 徐瑞华 教授团队在JCO上发表了一项关于特瑞普利单抗后线治疗复发转移鼻咽癌的多中心、单臂、II期临床研究POLARIS-02。

 

该研究共入组来自17个中心的190例患者，均接受特瑞普利单抗3mg/kg，每两周一次，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性，主要终点为客观缓解率（ORR）。

 

结果显示，在总体人群中，有5例完全缓解，34例部分缓解，40例疾病稳定，ORR为20.5%，达到主要研究终点，疾病控制率（DCR）为41.6%，中位缓解持续时间（DOR）为12.8个月，中位PFS为1.9个月，中位OS达17.4个月，且ORR与PD-L1的状态无关。

 

值得注意的是，患者的ORR与EBV DNA的下降有关，从基线检查到第28天EBV DNA下降≥50%的患者ORR明显高于下降幅度＜50%的患者（48.3% vs. 5.7%，p=0.0001），提示血浆EBV DAN拷贝数的变化可预测免疫治疗的疗效。

 

该研究作为迄今为止全球范围内已完成的最大规模的针对一线标准治疗失败后的复发转移鼻咽癌的免疫检治疗临床研究，具有重大临床意义，特瑞普利显著改善了复发转移鼻咽癌患者的生存，成为后线治疗复发转移鼻咽癌的新选择。

 

另一项由 张力 教授牵头开展的CAPTAIN研究评估了卡瑞利珠单抗治疗既往至少二线化疗失败的复发/转移性鼻咽癌患者的有效性和安全性，2021年11月发表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer。

该研究共入组156例患者，ECOG评分为0分的患者占15.4%，评分为1分的患者占84.6%。所有患者均接受过二线以上治疗失败后再接受卡瑞利珠单抗治疗，其中41%的患者为三线及以上化疗失败。

 

结果显示，卡瑞利珠单抗三线及以上治疗复发/转移性鼻咽癌，客观缓解率（ORR）28.2%，中位无进展生存期3.7个月，中位总生存期达17.4个月。虽然CAPTAIN研究入组患者基线较差，但最终的临床结果却令人惊喜。

 

基于以上两项研究，国家药品监督管理局已批准特瑞普利单抗和卡瑞利珠单抗用于治疗既往接受过二线及以上系统治疗失败的复发转移鼻咽癌患者的适应症。

 

 

06

复发转移鼻咽癌新一线治疗探索：GP方案+PD-1单抗

 

鉴于PD-1单抗在复发转移鼻咽癌后线治疗中的效果较好，将其提前至一线治疗的效果如何有待进一步研究。

 

由中山大学肿瘤医院 徐瑞华 教授团队牵头开展的有关特瑞普利单抗+ GP方案对比安慰剂+ GP方案一线治疗复发转移鼻咽癌的III期临床研究（Jupiter 02），2021年6月发表在Nature medicine。

 

该研究共纳入289例患者，是目前鼻咽癌一线治疗样本量最大的多中心III期临床研究。按1：1随机分配到特瑞普利+ GP组（n=146）或安慰剂+ GP组（n=143），主要终点为PFS。

 

结果显示特瑞普利组的中位PFS较安慰剂组延长3.7个月，[11.7个月 vs. 8个月，HR=0.52（95% CI：0.36-0.74，p=0.0003）]，死亡风险降低40%，中位缓解持续时间长达10个月，比安慰剂组延长接近1倍，且安全性良好，毒副反应可控。

 

另一项类似的由中山大学肿瘤医院 张力 教授牵头的CAPTAIN-1ST研究，是一项评估卡瑞利珠单抗+ GP方案对比安慰剂+ GP方案一线治疗复发转移鼻咽癌的多中心、III期随机对照研究，2021年6月发表在Lancet Oncology上。

 

该研究共纳入263例患者，按1：1随机分配到卡瑞利珠单抗+GP组（n=134）或安慰剂+GP组（n=129），分别接受卡瑞利珠单抗200mg或安慰剂+GP方案，联合治疗4-6周期后，继续接受卡瑞利珠单抗或安慰剂维持治疗，直至疾病进展、毒性不可耐受或其他需要终止治疗的情况，主要研究终点为PFS。

 

研究结果显示，卡瑞利珠单抗联合GP能显著延长患者的中位PFS [9.7个月vs. 6.9个月；HR=0.54（95%CI：0.39-0.76，p=0.0002）]，疾病进展风险降低46%，两组患者毒性反应可控。

 

两项研究结果都肯定了PD-1单抗联合GP方案作为复发转移鼻咽癌一线治疗的疗效，联合方案有望成为新的一线治疗选择，也因此特瑞普利单抗和卡瑞利珠单抗均已获批局部复发转移性鼻咽癌患者的一线治疗，相信会使更多的晚期鼻咽癌患者获益。