33.1.1脑转移瘤的流行病学及治疗

脑转移瘤是成人最常见的恶性颅内肿瘤，占所有脑肿瘤病例的一半以上。随着体积薄层磁共振成像(MRI)的广泛应用，可以更好地检测出无症状的小病变，并随着新型全身疗法的发展更好地控制颅外疾病，脑转移瘤的发病率可能也在上升。

随着放射外科技术的进步，脑转移瘤的治疗正变得越来越个体化，以及包括免疫治疗和靶向治疗在内的较新的全身疗法在控制某些癌症人群的颅内疾病方面显示出更大的潜力。因此，脑转移瘤患者的可能治疗方案包括HSRT、单次分S割RS、全脑放疗(WBRT)、手术切除、新型全身疗法和最佳支持治疗。已经建立一种较新的诊断特异性分级预后评估工具，以更好地预测脑转移瘤患者的生存，并帮助临床医生根据患者当前的临床情况定制治疗，包括临床试验的适用性。最终，选择最佳治疗方法是以患者为中心的决策，对每一种治疗的获益，同颅内疾病失控的负面后果和放射副作用的风险作出权衡。

历史上，WBRT是应用于脑转移瘤患者的标准放疗技术。然而，多项随机对照试验表明，尽管WBRT导致远处脑部复发减少，但WBRT会降低生活质量，降低神经认知功能，且不影响总体生存率。四项III期随机对照试验和一项使用个体患者数据的大型荟萃分析表明，在SRS治疗中加入WBRT并没有提高生存率。最近，一项评估辅助WBRT作用的黑色素瘤特异性随机试验发现，远处脑部控制没有差异，质疑其在控制微观疾病负荷方面的价值。因此，对于有限数目脑转移瘤的患者，单独采用SRS治疗并进行仔细的MRI监测已成为疾病负荷有限的患者的主要治疗干预措施，并且越来越多地用于数目有限的多发转移瘤的患者。现代的WBRT应用通常用于颅内疾病负荷高、不适合SRS治疗的患者，以及存在软脑膜转移的患者。

33.2 现代立体定向放射外科治疗脑转移瘤

SRS利用三维立体定向和各种方向和射线束、拉弧或放射源的安排来精确定位并向颅内靶区提供单次、消融性和杀伤剂量的辐射。由于这些立体定向技术导致的局部控制(LC)率类似于外科技术，尽管没有外科手术的侵袭性，术语“放射外科”被创造来描述这种类型的立体定向放射治疗。结合在线立体定向图像引导、亚厘米级多叶准直器和机器人技术的现代放疗设备，已经允许多次分割放射外科治疗，与基于框架的单次分割治疗相比，其照射精度达到了相似的水平。

33.2大分割立体定向放射外科治疗脑转移瘤

33.2.1大分割原理

大分割立体定向放射治疗（HSRT）是一种现代放疗技术，与常规的单次分割SRS治疗相比有几个潜在优势，包括:(1)通过提供较高的生物效应剂量(BED)的放射治疗来改善局部控制（LC）；(2)降低与治疗大的脑转移瘤、位于脑重要功能区的脑转移瘤和再程照射脑转移瘤相关的毒性；(3)通过使用无创无框架头部固定装置改善患者的舒适度和临床工作流程。

33.2.2 放射生物学方面的考虑

使用每次分割高剂量(≥5 Gy/分割)单次或大分割放疗方案的基本原理源于现代技术能力可以利用的基本放射生物学原理。与在5-6周的治疗过程中常规分割放疗(1.8-3.0 Gy/天)相比，SRS提供单次或大分割的高消融总剂量，转化为较高的生物效应剂量(BED)和较高的肿瘤控制率。每次分割高剂量方案不仅通过直接DNA损伤和间接DNA损伤最大化，而且通过介导血管效应和免疫募集和活化的新途径，在杀死快速分裂的癌细胞方面也更有效。然而，随着每次分割剂量的增加，晚期毒性包括AREs的潜在风险增加。

一般来说，分割可以通过亚致死修复使正常组织再增生，在每次分割之间的细胞再氧合(从而有利于提高氧增强比)，并使肿瘤细胞重新分布到细胞周期中辐射更敏感的阶段[Fractionation in general enables repopulation of normal tissues through sublethal repair, reoxygenation of cells in between each fraction (which beneficially increases the oxygen-enhancement ratio), and redistribution of tumor cells into more radiosensitive phases of the cell cycle.]。理论上，这些因素有助于使后续各次分割放射治疗效的果最大化。分割还利用了早反应组织(如肿瘤)和晚反应组织(如正常大脑)的不同剂量-反应曲线。由于早反应组织更容易受到总剂量变化的影响，而晚反应组织更容易受到每次分割剂量变化的影响，因此，分割允许类似的肿瘤控制概率，而后期有副作用的可能性较小。这与我们对继发于HSRTvs单次分割SRS治疗的ARE风险的理解有关。与单次分割SRS治疗相比，HSRT的潜在缺点之一是延长整体治疗时间（One of the potential disadvantages of HSRT lies in extending the overall treatment time compared to single-fraction SRS.）。通常情况下，将常规分割治疗方案的整体治疗时间延长至4-7周以上会带来肿瘤再生长的风险，从而对局部控制（LC）产生负面影响。然而，这对于仍然在1-2周内进行照射的HSRT来说不是什么问题，而取决于每日治疗和隔日治疗计划的方案（depending on the approach of daily vs. alternate day treatment schedules）。最后，随着我们在治疗过程中从基于在线MRI的监测中了解到更多信息，我们可能会有新的考虑，因为即使在大分割方案的持续时间内，靶区体积也可能发生变化，这强调了准确识别和靶向肿瘤的重要性。

另一个放射生物技术方面的考虑在于放射外科设备。专门的放射外科平台通常在50%-80%等剂量线照射处方剂量，在靶体积内产生更热的中心剂量，造成更不均匀的剂量分布。相比之下，常规的直线加速器(LINAC)治疗通常处方以80%-90%的等剂量线，导致更均匀的剂量分布。基于较早的单次分割SRS治疗文献，这些剂量异质性的差异是否会影响结果在临床上是平衡的。最近，Lucia等人研究了剂量异质性对134名接受HSRT治疗的患者的局部控制（LC）和放射性坏死（RN）的影响，报告称，在剂量分布不均的情况下，局部控制（LC）较好(93% vs. 78%， p = 0.005)，放射性坏死（ RN）风险较低(0% vs. 7.5%， p = 0.005) 。Dupic等分析了81例大且完整的脑转移瘤，肿瘤中位体积为12.4 cc。在3次HSRT分割中，平均处方剂量为31.8 Gy照射至总靶体积(GTV)。当GTV D98%≥29 Gy vs <29 Gy时，他们报告的1年局部控制（LC）率显著更高(91.9%比69.6%，p = 0.030，分别)(Dupic等人，2021年)。对脑转移瘤坏死乏氧核心进行较高中心剂量的HSRT可能为这些发现提供理论解释，并仍然是一个开放的研究领域。

33.2.3局部控制最大化和毒副作用最小化

小的脑转移瘤采用单次分割SRS治疗时，肿瘤控制率高，发生严重不良事件的风险低。然而，较大的肿瘤更难以用单次分割SRS治疗控制，因为必须降低处方剂量以维持合理的放射性坏死（RN）风险。RTOG 90-05 根据肿瘤直径和临床毒性定义了单次分割SRS治疗的最大安全总剂量。数据表明，对于最大直径≤2cm、2.1-3.0 cm和3.1-4.0 cm的肿瘤，单次分割处方剂量分别为24Gy、18Gy和15Gy。在有大的脑转移瘤的病人中，在剂量受毒性限制的情况下，SRS剂量<15-18 Gy预示肿瘤控制较差。这种关系在SRS的早期经验中被观察到，由Vogelbaum等报道的早期值得注意的调查之一。他们报告了202例脑转移瘤患者，使用RTOG 90-05中类似剂量的单次分割SRS治疗，报告病变接受15-18Gy治疗时的1年LC率为45%-49%，而接受24Gy治疗时的1年LC率为85%。然而，这一获益需要考虑到严重不良事件的更大风险。

HSRT被认为在治疗较大的脑转移瘤(通常认为最大直径超过2厘米)和对脑转移瘤的再程照射方面具有放射生物学优势。多种大分割方案已得到研究，但没有建立最优方案。Fokas等报告称，至少50 Gy的总BED Gy10可提供更好的LC ，而Fahrig等人则报告BED Gy10阈值为35 Gy。表33.1总结了常见的单次分割SRS治疗和HSRT方案的BED，对肿瘤/早反应组织(如肿瘤)使用10 Gy的α/β值，对晚反应组织(如正常大脑)使用2 Gy的α/β值。当每次分割剂量低于14 Gy ，线性二次(LQ)模型提供了剂量-分割反应的适当近似(The linear quadratic (LQ) model provides an adequate approximation of the dose-fractionation response when dose-per-fraction is below 14 Gy )。然而，由于数学模型中的数据普遍过拟合，以及需要针对每次分割高剂量SRS治疗(如额外的血管和免疫效应)调整模型参数，在每次分割剂量高于15Gy时使用该方法一直受到质疑。尽管如此，在临床应用中，LQ模型仍然是最被广泛接受的确定BED的放疗模型，但在解释该模型参数时，特别是在建模单次分割SRS高剂量时，应谨慎地从一种情况推断出另一种情况。

表33.1早反应组织和晚反应组织的生物效应剂量

33.2.4 脑重要功能位置

单次分割SRS在治疗脑干、运动皮层或视神经结构等脑重要功能结构内或毗邻病变时也有局限性。也有人提出额叶和枕叶能够承受比颞叶、基底神经节和脑干更大的SRS治疗体积。此外，在单次分割SRS治疗后，脑干、基底神经节、中脑、丘脑或内囊内的肿瘤体积大于3cc也与较大的毒性有关。因此，即使在这些位置有小的转移瘤< 2cm，考虑到严重的神经功能障碍的风险，如果观察到SRS治疗后肿瘤进展与RN（放射性坏死）之间的不明确的影像学发现，总剂量减少通常是一种降低RN的潜在风险的策略。在这种情况下，单次分割治疗中处方15-18Gy的剂量并不罕见，否则可使用20-24Gy治疗。特别是，视神经结构对单次分割SRS治疗的最大耐受点剂量约为8-12 Gy，对脑干组织内部的最大耐受剂量约为15 Gy，这甚至导致亚治疗剂量的进一步降低。然而，使用HSRT，5次分割25Gy的最大剂量,危及器官具有良好的耐受性，而且HSRT允许剂量递增，即便位于重要功能区域。最后，当由于变形或固有毗邻性，而难以勾画危及器官时，HSRT可能是更安全的首选治疗方案。

33.3 大分割立体定向放射外科治疗大的完整的脑转移瘤

33.3.临床结果

关于LC（局部控制）和RN（放射性坏死），当HSRT优于单次分割SRS治疗时，在确定肿瘤直径/体积阈值方面存在差异。Schlienger等报道当肿瘤最大直径>2 cm时，HSRT比单次分割SRS治疗具有更好的LC和更低的RN风险。对于手术瘤腔，有报道称，当术前肿瘤最大直径>3cm，或术后切除瘤腔体积>15cc时，单次分割SRS治疗会带来更糟的局部控制（LC ）。一般来说，“大”的定义在肿瘤最大直径>2cm和>4cm之间变化。一般来说，我们的做法是建议对任何轴位>2cm或总体积>4cc的病灶进行HSRT。

虽然需要进行随机试验来比较HSRT治疗和单次分割SRS治疗的结果，但在我们对最佳方案做出确切结论之前，也需要进行比较不同HSRT治疗方案的结果的试验。然而，有几个机构系列支持HSRT治疗完整脑转移瘤的有效性和安全性。我们在表33.2a中总结了所选系列。总体而言，大多数使用基于LINAC的HSRT平台，中位肿瘤体积范围为0.52 cc至16.3 cc，并使用了各种不同的剂量分割方案。我们观察到1年的LC率在68%到96%之间，1年的RN发生率在0%到9%之间。考虑到接受HSRT治疗的患者更有可能有较大的转移瘤，并且位于大脑的重要功能区域，临床医生在对单次分割SRS治疗和HSRT治疗的患者的临床结果进行交叉研究比较时必须小心。此外，大多数研究包括混合组织学、各种患者选择因素、LC和RN定义的差异，以及每种治疗类型的边缘扩展策略，这对于发生RN的风险尤其重要，但通常没有得到描述。

表33.2a立体定向放射外科治疗大的完整的脑转移瘤的部分研究。

在早期的一系列研究中，Aoyama等研究了HSRT单独治疗≤4个脑转移瘤的有效性。87例159个大的脑转移瘤，肿瘤中位体积3.3 cc，分4次照射35gy治疗。脑干病变剂量减少10% 20%，小病变<1cc的剂量增加10%- 20%。1年LC为81%，2年LC为69%。多变量分析确定肿瘤体积>3cc是局部失效的预测因素。

Fokas等人对HSRT作进一步支持，他们的机构政策规定，对>3cm或累及脑干、中脑、基底神经节或内囊的病变必须使用HSRT治疗，而不是单次分割SRS 治疗。作者报道，尽管两组HSRT组的中位肿瘤体积(分别为2.04 cc和5.93 cc)大于单次分割SRS组的(0.87 cc)，但7次分割35Gy、10次分割40Gy和单次分割SRS治疗组的1年LC无差异。

与以往使用LINAC放射外科平台的研究相比，Kim等最近使用(瑞典Stockholm的Elekta AB公司)Icon型Gamma Knife放射外科平台进行HSRT治疗脑转移瘤>3cm的剂量递增试验。所研究的剂量分割方案包括3次分割30Gy、3次分割27Gy和3次分割24Gy。观察到3次分割30Gy的RN发生率较高，3次分割24Gy的治疗失效率较高。因此，27 Gy 3次分割可能是临床实践中针对3次分割HSRT和Icon型伽玛刀技术的合理折衷(27 Gy in 3 fractions may be a reasonable compromise for clinical practice specific to 3 fraction HSRT and Gamma Knife Icon technology)。

最后，一项对24项研究进行的大型荟萃分析比较单次分割SRS与HSRT治疗>2 cm的大的脑转移报告，对于最大直径2 - 3cm的肿瘤，与单次分割SRS相比，HSRT的RN风险显著降低(HSRT 7.3% vs. SRS 23.1%；p = 0.003)， 1年LC（局部控制）无统计学差异(HSRT 92.9% vs SRS 77.1%；p = 0.18) 。这再次强调了进行对照试验评估剂量反应和并发症关系的必要性。

33.3.2 毒副作用

与颅内SRS治疗相关的最显著的毒性是放射性坏死（RN）。采用HSRT, 1年的放射影像学放射性坏死（RN）发生率约为10%-15%。一些研究已经探索了剂量学参数，如外周正常组织剂量，以预测RN风险。Minniti等人是第一批观察到3次分割27Gy治疗的较大病变有14%的RN发生率，相比之下，单次分割SRS治疗的RN发生率为33%。作者报告称，在3次分割中，受照18 Gy的脑体积与RN（放射性坏死）风险相关，如V18≤30cc，预计发生RN的风险为5%，V18>30cc的RN风险为14%。

最近，Faruqi等人研究了132例接受HSRT 30 Gy治疗的完整脑转移瘤患者的症状性和无症状性RN (放射性坏死)。中位完整脑转移瘤体积为2.9 cc。中位随访12个月后，9%出现症状性RN。接受30 Gy治疗的10.5 cc正常脑体积减去完整转移瘤GTV (BMC30)是发生症状性RN的显著预测因子(OR 7.2;p = 0.02)。因此，当BMC30超过10cc时，我们的做法是将HSRT的剂量降低到27.5 Gy，分5次照射完整的脑转移瘤。

最近发布的《High Dose-Per-Fraction, Hypofractionated Treatment Effects in the Clinic临床每次分割高剂量、大分割治疗效果指南》(HyTEC)更新了3次分割HSRT方案的正常脑组织剂量耐受限值，以保持RN风险低于10%。建议采用正常大脑受照18 Gy (V18 Gy)的体积<30 cc，正常脑组织受照23 Gy (V23 Gy)的体积<7cc (Recently published High Dose-Per-Fraction, Hypofractionated Treatment Effects in the Clinic (HyTEC) guidelines have updated the dose tolerance limits of normal brain tissue for 3-fraction HSRT regimens in order to keep risk of RN below 10%. A volume of normal brain receiving 18 Gy (V18 Gy) < 30 cc, and volume of normal brain tissue receiving 23 Gy (V23 Gy) < 7 cc (Milano, Grimm et al., 2020) are proposed recommendations.)。

33.4术后脑转移瘤瘤腔

因为相关的血管源性脑水肿和颅内肿块占位效应， 出现较大脑转移瘤的患者往往会出现神经系统症状。这种临床情况使得确定的单次分割SRS治疗，甚至HSRT治疗成为一种具有挑战性的治疗选择，因为手术切除可能较快地缓解症状，并可能优化LC（局部控制）。术后WBRT被认为是医疗标准。。最近有两项随机试验报道，它们评估了单次分割SRS治疗在治疗术后手术瘤腔中的作用。Mahajan等人研究了单次分割SRS治疗与采取观察对切除脑转移瘤的作用。132名≤3个瘤腔的患者被随机分为术后SRS治疗组与观察组。切除瘤腔的最大直径≤4cm，对于≤10cc的瘤腔体积，SRS治疗剂量为1次分割16Gy ，对于10.1 - 15cc的瘤腔体积，SRS治疗剂量为1次分割14Gy，对于>15cc的瘤腔体积，SRS治疗剂量为一次分割12Gy。考虑到中位随访11.1个月，增加术后瘤腔单次分割SRS治疗的1年LC率从43%提高到72%，没有任何RN的发生。这项研究对于瘤腔SRS成为术后放射治疗的标准治疗而不是采取观察，至关重要。

Brown等人将≤4个脑转移的194例患者随机分为术后WBRT组和术后瘤腔单次分割SRS治疗组。SRS治疗剂量范围从12Gy(1次分割照射瘤腔体积> 30cc)到14Gy(1次分割照射瘤腔体积20 - 30cc)。单次分割SRS治疗带来更好的生活质量和神经认知功能，但与WBRT相比，1年LC较差(61% vs. 81%)。单次分割SRS治疗控制率较低的原因可能是残留肿瘤细胞的照射剂量不足，靶体积描述缺乏制度化的标准化，以及/或没有要求所有接受术后SRS治疗的患者进行MRI定位。无论如何，与术后WBRT的历史实践相比，该研究对于瘤腔SRS成为一种标准医疗至关重要。

从这两个随机试验中值得注意的是单独SRS治疗组的LC（局部控制）率。Brown等的研究表明，SRS治疗组的LC率比WBRT组的更差。Mahajan等人观察了术前直径和手术瘤腔控制之间的关系。随着术前直径的增加，LC明显恶化。此外，手术瘤腔往往是不规则的，多中心腔轮廓勾画指南支持勾画整个手术瘤床和脑膜边缘，以减少边缘失效的可能性(a multi-institutional cavity contouring guideline supports taking the entire surgical bed and a meningeal margin to reduce the potential for marginal failures)。加州大学旧金山分校的一项研究对这些指南进行了回顾性验证。他们证明，硬脑膜接触与接受瘤腔SRS治疗的患者的复发率增加有关，边缘复发距离靶体积的中位距离为3mm，如果应用指南，大多数复发患者得到覆盖。这些因素导致了越来越多的HSRT实践，而不考虑靶区规格（These factors have resulted in increasing HSRT practice irrespective of the target specifications）。

33.4.1 临床结果

尚无直接的1级证据将针对术后手术瘤腔的HSRT与单次分割SRS治疗作比较。然而，联盟A071801 (NCT04114981)是一项III期随机对照试验，目前招募已切除较大脑转移瘤的患者，将12-20 Gy单次分割SRS治疗与27 Gy(3次分割)或30 Gy(5次分割)HSRT进行比较。在这些结果可用之前，有几个机构系列报告了手术后患者的成熟的HSRT结果，其选定出版物汇总在表33.2b。总体而言，大多数使用基于LINAC 或射波刀的HSRT设备，中位肿瘤体积范围从3.3 cc到35.6 cc，并使用各种剂量分割方案治疗。1年的局部控制率（LC）从67%到92%，1年的RN放射性坏死发生率从0%到18.5%。

表33.2 b大分割立体定向放射外科治疗术后脑转移瘤瘤腔的部分研究。

值得注意的是，Soliman等人最近报道了术后HSRT结果，他们调查了122名患者的137个脑转移瘤瘤腔，中位剂量为30 Gy，5次分割。57%的肿瘤瘤腔术前最大肿瘤直径> 3cm。作者遵循术后瘤腔SRS治疗的轮廓勾画指南共识(Soliman 等， 2018)。中位随访16个月后，1年LC率为84%，1年有症状RN发生率为6%。

两个大型回顾性放射治疗手术瘤腔系列最近已被报道。Shi等人报道了斯坦福大学的单中心切除脑转移瘤经验。对501个瘤腔，425个使用HSRT治疗，剂量从24Gy到27Gy，2到5次分割。其余76个瘤腔使用单次分割SRS治疗，剂量从16Gy到18Gy不等。HSRT队列的中位靶体积为15.67 cc, 1年LC率为93%，1年RN发生率为8.5%。单 次分割SRS队列的中位靶体积为6.39 cc, 1年LC率为96%，1年RN发生率为10.9%。总的来说，他们在手术后的HSRT中显示了极好的LC和低毒性发生率。Eitz等人报道了558例患者的581个手术瘤腔接受术后HSRT的多中心分析。中位瘤腔体积为23.9 cc，中位剂量为30 Gy，分5次照射。作者报告了有利的1年LC率84%和有症状的1年RN发生率8.6%。多变量分析确定，原发肿瘤得到控制(HR 0.59, p = 0.02)和单发脑转移瘤(HR 0.57, p = 0.03)与LC的显著改善相关。术后22-33天开始HSRT治疗，与术后21天内相比，不利于总体生存率(HR 1.50, p = 0.02)，但对LC（局部控制）没有影响。

33.4.2 放射性坏死

最近，Faruqi等人调查了主要使用30 Gy5次HSRT治疗的118例术后瘤腔的有症状和无症状的RN发生率。中位切除瘤腔体积为12.7 cc，中位切除瘤腔计划靶体积(PTV)为24.9 cc。中位随访12个月后，切除瘤腔的1年症状性RN风险为9%，而完整转移瘤的RN风险为18%。据推测，这种差异可能反映出肿瘤介导的因子释放在RN的发展中具有重要的病理生理意义（the potential for the release of tumor-mediated factors to be pathophysiologically important in the development of RN.）。在已切除的脑转移瘤队列中，治疗1个月内的靶向免疫治疗显著增加了RN的风险(OR 17.4, p = 0.018)。

在Akanda等人关于术后脑转移瘤瘤腔放射外科治疗的荟萃分析中，HSRT的平均1年LC（局部控制）明显优于单次分割SRS 治疗(87.3% vs. 80.0%， p = 0.021) 。据报道，总RN发生率为6.9%，单次分割SRS治疗与HSRT治疗之间没有显著差异。Lehrer等早先的荟萃分析检查了最大直径为2-3 cm的脑转移瘤切除，发现单次分割SRS治疗的与HSRT治疗的RN没有显著差异(7.3% vs. 7.5%， p = 0.85)，而实现了可比较的1年LC（局部控制率） (62.4% vs. 85.7%， p = 0.13)。这再次凸显进行对照试验评估剂量反应和并发症关系的必要性。

33.5多阶段大分割立体定向放射外科治疗大的脑转移瘤

对于大的脑转移瘤或关键部位的转移瘤，另一种替代单次分割SRS治疗的方法是多阶段HSRT。该方案通常包括2期或更多期计划的SRS疗程，间隔几周甚至一个月，目的是为缩小的肿瘤提供治疗性BED，并作为一种策略来降低放射性坏死（RN）的风险。分阶段HSRT尤其适用于对位于大脑重要功能区的病灶进行再程照射，以能有更多的时间修复正常组织，并利用图像引导的自适应放疗的优势，而随着后续的分割靶体积会减小（ Staged HSRT can be especially useful for re-irradiation of lesions located in eloquent areas of the brain to allow more time for repair of normal tissues, and to take advantage of image-guided adaptive radiotherapy as the target volume decreases with each subsequent fraction. ）。图33.1代表了一个复杂临床情况的病例研究，该病例使用多阶段HSRT进行再程照射，以治疗关键部位的手术瘤床复发。采用多阶段HSRT再程照射方法，3次分割照射20 Gy，(8 Gy，然后是8 Gy，最后是4 Gy)，各次分割之间间隔2周。在随后的每次分割之前都观察到体积减小。尽管之前接受过HSRT且位于重要功能的脑干位置，该患者继续得到局部控制，没有放射性坏死（RN）。

图33.1这名患有小脑脚转移瘤的患者(a)接受了手术切除和术后瘤腔内放疗(B)。局部复发后，采用多阶段HSRT再程照射，第一次分割(C) 8Gy，第二次分割(D) 8Gy，最后一次分割(E) 4Gy，各次分割间隔两周，并对每次分割进行新的治疗定位MRI。多阶段HSRT再程照射后1年(F)和2年(G)的随访成像显示疾病得到控制，没有放射副作用。

33.5.1 临床结果

目前我们只知道4个机构系列报告了时间性分阶段（temporally staged）HSRT的有效性和安全性。表33.2c汇总了这些数据。Higuchi等是第一批中的一组，研究43例有>10 cc的大的完整脑转移瘤的患者，患者接受30Gy的分阶段HSRT治疗，每隔2周3次分割。作者报道，2期前和3期前肿瘤大小分别缩小了18.8%和39.8%。6个月和1年的局部控制（LC）率分别为89.8%和75.9%。

表33.2c多阶段大分割立体定向放射外科治疗完整脑转移瘤的部分研究。

2014年，Yomo等报道了58例> 10cc的大的完整脑转移瘤患者。分阶段HSRT包括20 - 30Gy，2次分割，间隔3-4周。他们的2次分割分阶段HSRT方法显示，6个月和1年的局部控制（LC）率分别为85%和64%。1年和2年神经系统无死亡生存率分别为91%和84%。此外，82%治疗前KPS评分<70的患者在分阶段HSRT治疗后的KPS评分>70,有了提高。这是一个有意义的终点，因为患者的表现状态与是否适合系统治疗和生存密切相关。

最近，Dohm等人评估了78例>6 cc的大的脑转移瘤患者。其中40例接受手术切除，然后接受标准的术后单次分割瘤腔SRS治疗，中位总剂量为15.5 Gy。其余38例患者有完整的脑转移瘤，接受2期HSRT治疗，间隔1个月，1期中位剂量15 Gy, 2期中位剂量13.3 Gy。接受分期HSRT治疗的患者开始时肿瘤中位体积为13.5 cc，中位体积减少了36%。单次分割瘤腔SRS治疗组和分期HSRT组的1年LC率分别为94%和92%。

最后，Angelov等研究了54例63个最大直径≥2 cm的大的完整脑转移瘤，采用2期HSRT治疗，间隔1个月。第一阶段中位总剂量为15 Gy，第二阶段的为15 Gy。患者的肿瘤中位体积从第1阶段前的10.5 cc下降到第2阶段前的7.0 cc。在治疗后3个月评估时，中位肿瘤体积为4.0 cc，与基线相比，中位肿瘤体积下降54.9% (p<0.001)。6个月LC(局部控制)率为88%。

33.5.2毒性

总的来说，多阶段HSRT是有效的，耐受性很好。Higuchi等未报告任何放射性坏死（RN）事件，但1例患者(2%)在2期后因血管源性水肿临床恶化，需要手术挽救。在Yomo等的研究中，5例患者(8.6%)出现CTCAE 3级毒性:2例患者(3.4%)出现呕吐，需要住院静脉注射类固醇，3例患者(5.2%)出现症状性放射性损伤，需要保守治疗。Dohm等发现，与分阶段HSRT治疗的患者相比，手术+ SRS治疗患者的放射性坏死发生率相似(15% vs. 13%， p = NS)。Angelov等人也报道了6%的症状性放射性坏死发生率。

最终，这4项研究表明，多阶段HSRT治疗的大脑转移瘤是一种有效的HSRT策略，其局部控制（LC）率和放射性坏死（RN）发生率可与标准HSRT相类比。较高的BED、通过自适应重新计划而实现的较小的治疗体积，以及改善毒副作用发生率的可能性，使得我们将这项技术应用于需要补救SRS治疗失效的患者。

众所周知，如果对同一病变进行第二次SRS治疗，以前的SRS会显著增加RN（放射性坏死）的风险。随着SRS实践继续在全球范围内主导脑转移瘤的治疗，我们需要治疗性指南来优化和个体化补救性放疗策略，多阶段HSRT可能对部分患者是理想的。

33.6结论

单次分割SRS治疗是一种高精度的治疗脑转移瘤的方法，在小肿瘤中观察到高局部控制（LC）率。与常规的单次分割SRS治疗相比，HSRT是一种现代技术，具有许多优势，特别是在有较大脑转移瘤的患者中，在关键部位的肿瘤需要生物剂量的降低，无论体积大小，以及对于接受过SRS治疗的脑转移瘤患者的再程照射。这些包括:(1)提供高BED治疗以改善局部控制率，而不加重放射性坏死发生率；(2)允许肿瘤组织再氧合和再分布，增强细胞杀伤，同时允许相邻正常组织在这两者之间进行修复；(3)与常规的侵袭式立体定向头架不同，图像引导下使用无创无框架热塑性塑料面罩进行固定，提高了患者的舒适度和方便性，同时保持照射的精确性。最终，随机对照试验将有助于根据需要治疗的特定肿瘤类型确定最佳的个性化治疗方法，因为将会继续研发潜在的选项。