《Cureus》杂志2018年12月11日在线发表挪威Nordland Hospital Trust的Carsten Nieder,  Rosalba Yobuta, Bård Mannsåker撰写的《脑转移瘤的第二次再照射治疗：有关立体定向放射外科研究的综述Second Re-irradiation of Brain Metastases: A Review of Studies Involving Stereotactic Radiosurgery》（doi: 10.7759/cureus.3712）。

由于全身性和局部治疗，如靶向治疗、免疫检查点抑制剂和立体定向放射治疗，的进展，越来越多的脑转移患者存活数年。然而，长期生存并不等同于脑部永久性的局部控制。局部和远处的脑部复发有时都需要额外的放射治疗，以防止由神经原因引起的死亡。对于相同的靶容量，或在本文中指的是脑转移瘤，进行两个以上疗程的放射治疗是一种有争议的方法。本文综述同一局部复发转移瘤全脑放射治疗(WBRT)和两疗程立体定向放射治疗的临床研究结果，以及两疗程的全脑放射治疗和附加立体定向放射治疗临床研究结果。

引言和背景

全身性和局部治疗，如靶向治疗、免疫检查点抑制剂和立体定向放射治疗，的根本性进展，使诊断脑转移瘤后的长期生存率得到改善，而在历史上这种情况与只有几个月的中位生存期有关。大体上，这些进展主要是通过(颅外活性药物、局部脑部放疗)多方协同作用(spatial cooperation）实现的；然而，在大脑中越来越多的药物具有活性。生存评估，虽然对每个个体患者不是完全准确，提供了几个预后工具，这可能有助于制定临床决策。重要的是，长期存活并不等同于对脑转移瘤的永久局部控制。如果神经系统引起的死亡得到防止后，局部和远处的脑部复发都可能在不同的时间间隔后发生，导致需要额外的放疗。对于相同的靶容量，或者在这种情况下，对脑部病变进行两个以上疗程的放疗是一种有争议的方法。反对者质疑复发肿瘤的放射敏感性，并指出对危及器官的剂量限制(安全问题)缺乏共识。然而，一些提供这种治疗的临床医生已经发表了他们的经验。本文综述全脑放射治疗(WBRT)和两疗程立体定向放射治疗(SRT)对同一局部复发的转移瘤治疗的临床研究结果，以及两疗程的全脑放疗附加立体定向放射治疗（SRT）临床研究结果。

回顾评价

本研究基于PubMed和Embase的系统文献检索。仅限于接受脑实质性转移瘤治疗的成人患者。使用的关键词为“脑转移瘤（brain  metastases）”、“转移性脑肿瘤（metastatic brain tumor）”、“继发性脑肿瘤（secondary brain tumor）”、“大脑转移瘤(cerebral metastases)”与“再照射（reirradiation）”、“再照射（re-irradiation）”、“重复放射治疗（repeat radiotherapy）”、以及“抢救性（salvage）”的组合。对于两个数据库中的所有不同组合，关键字以相同的方式应用，一次一个组合，例如[脑转移和再照射]或[大脑转移瘤和再照射]。时间间隔为2005-2018年，最终搜寻时间为2018年8月31日。也包括队所有文章的参考文献列表和教科书中有关脑转移瘤、神经肿瘤学和放射肿瘤学的对应章节的检索。至少有5例患者的研究被纳入到综述。

我们确定并回顾了6项序贯性全脑放疗（WBRT）和2个疗程立体定向放射治疗（SRT）的回顾性临床研究。Balermpas等报道31例32处复发性脑转移瘤患者(31%为乳腺癌和非小细胞肺癌[NSCLC])。即使SRT治疗的两种病灶的中位数均为1个，在初始疗程中照射10个病灶，在第二次疗程中照射3个病灶。中位数规划靶区体积(PTV)的大小分别为2.0 cc和2.5 cc。中位数时间间隔为12个月(最少3个月)。5例患者也接受全脑放疗（WBRT），即，共三个疗程，并形成兴趣组，如表1所示。然而，这些个体化患者的详细结果没有报道。所有患者的中位数随访期为11.9个月。1年生存率为62%，局部控制率为80%。25例患者未发生毒副反应，5例出现放射性坏死征象。

Kim 等的研究中包括114例患者，176处局部复发转移瘤(59%为NSCLC)。80%的患者有复发一次的脑转移瘤。对于少数接受全脑放疗WBRT作为第三疗程的患者，没有提供单独的结果数据。相比之下，Koffer 等报告关于8例接受额外全脑放疗WBRT的患者的更多细节。总的来说，他们的研究包括22例患者的24处放射外科(SRS)治疗的病变(41%为非小细胞肺癌NSCLC)。中位数靶体积分别为2.25和3.3 cc，中位数剂量分别为18Gy和15.5 Gy。中位数时间间隔13.4个月(中位数随访8.8个月，与中位数生存时间相同)。1年生存率和局部控制率分别为38%和61%。在8名患者中，3名患者出现局部复发或放射性坏死(75%并存)，这意味着只有25%的患者达到了最佳结果。按照之前的WBRT分级，局部复发率分别为37.5%和12.5% (p = 0.15)。放射性坏死的相应数字分别为37.5和6.3% (p = 0.05)。

第四项符合条件的研究包括32例46处病变接受重复放射外科SRS (50% 为NSCLC)治疗的患者。中位数时间间隔为19个月(最少2个月)。肿瘤中位数体积为1.3 cc，中位数剂量为20 + 20 Gy。1年生存率和局部控制率分别为70%和79%(不包括感兴趣的亚组)。既往WBRT与局部复发无显著相关性(与放射性坏死无显著相关性)。但是，没有报告细节和百分比。在所有46处病灶中，放射性坏死率为30%。

第五项符合条件的研究包括11名感兴趣的患者(共有28名患者，32处转移瘤，主要是黑色素瘤[39%]。中位数总的肿瘤体积(GTV)大小分别为0.5和1.4 cc，中位数剂量分别为24和26.5 Gy。中位数时间间隔为10个月。对于既往接受过WBRT的，到第一次SRT治疗的中位数时间为11个月(最少3个月)。1年生存率和局部控制率分别为91%和88%(对感兴趣的患者的资料未获得)。既往WBRT与局部复发无显著相关性(与放射性坏死也无显著相关性)。但是，没有报告细节和百分比。在所有32处病灶中，有6处(18.8%)发展为放射性坏死。

Moreau等发表的他们感兴趣的最大资料集(n = 24例)，这些数据来自于他们对30例36处病变(50%来自肺癌，没有组织学分层)的患者的分析。所有患者在第二次SRS治疗时均无神经功能障碍。最低Karnofsky表现状态评分(KPS)为70。局部复发最大直径3cm，位于脑干、视神经、视交叉、运动区等以外> 5mm处。中位数PTV大小为1.5 cc和4.8 cc，位于等中心点中位数剂量为18 Gy，(30例患者)。最终SRS的中位数随访期为14个月。WBRT是标准化的，总是10次分割，每次分割3Gy。30例患者中，1年局部控制率为68%。既往WBRT与更好的局部控制有关(危险比:0.25,0.1到0.64,p = 0.003)。1年生存率为66%。22例初始接受WBRT的患者中有4例(18%)出现放射性坏死、5例出血和5例水肿的放射影像学征象。这些患者没有出现神经功能障碍[放射治疗肿瘤组(RTOG) 1级或2级不良反应]。

另外两项研究中的患者重复应用WBRT而不是重应用复SRS治疗。Son等报道17例患者重复WBRT治疗，其中11例也接受SRS治疗。WBRT的中位数剂量分别为35 Gy和21.6 Gy。WBRT研究系列之间的中位数时间间隔为18个月(最少3.6个月)。第二次WBRT治疗后中位数生存时间为5.0个月。遗憾的是，对感兴趣的患者缺乏详细的结果。Ozgen等报道28例反复接受WBRT治疗的患者，其中10例同时接受SRS治疗。WBRT的中位数剂量分别为30Gy和25Gy。中位数SRS剂量为14Gy。从WBRT到SRS的中位数时间间隔为11个月(最少4个月)，从SRS到第二次WBRT治疗的中位数时间间隔为8个月(最少4个月)。第二次WBRT后的中位数生存期为3个月(如果给予SRS治疗，不存在显著差异)。如果同时给予SRS治疗，第二次WBRT后出现症状反应相对少见(30%相对无SRS治疗的64%, p = 0.36)。

本综述未发现任何大型和/或前瞻性临床研究。总之，患者人数从5例到24例。对于第一种方案(两组SRT治疗和一组WBRT治疗)，有6项研究符合条件。放射治疗(RT)的通常顺序是以WBRT为先，次之应用SRT治疗(共52例)，13例患者以WBRT完成其放疗。图11显示了一个假想的病例。

大多数研究未能为三疗程治疗的患者提供有用的数据。只有一个报告了三个系列(10到11个月)[18]之间的所有时间间隔。其他患者只报告了一个间隔(中位数:10、12、13和19个月)。偶尔，患者在两三个月后再次接受辐射。只有一项研究报道了WBRT剂量/分割方案[19]。因此，无法提供剂量建议或限制。同样，不能执行单个患者数据的元分析。所有研究均未报道中位随访(如有，最长14个月)。报告的1年生存率适用于所有患者，而不是接受3个疗程治疗的患者。这个比例从38%到91%不等，中间值是62%。除了一项针对8例[16]患者的研究外，仅对所有研究患者进行了局部对照，而未对感兴趣的患者进行。一年期局部控制率为68% - 88%(中位数79%)。然而，在一项独立数据的研究中，这一比例较低(62.5%)。这些相互矛盾的数据表明，初始WBRT可以降低或增加局部失效的风险，而两项研究没有发现显著的相关性。然而，需要强调的是，这些研究的统计能力很低，这意味着在临床上不太可能发现重要的差异。在数据报告质量最好(同时规模最大)[19]的研究中，WBRT和两个SRS疗程后的放射性坏死率为18%。其他研究报告为10%到37.5%。如果合并使用，总体发病率为20%(46例患者中的9例)。由于缺乏剂量学和体积学的资料，这个数字很难放进去。此外，还不清楚在较短时间间隔后再次照射或给予可能致敏的全身治疗的患者风险是否更高。然而，除非使用高剂量单组分放射治疗大的病灶，否则单次SRS治疗后不会出现20%左右的放射性坏死[22-26]。在脑胶质瘤的设置,SRS re-irradiation在最初的分次放射治疗导致放射性坏死率≥20% [27]。

对于第二种情况(两门WBRT课程和一门SRS)，有两项研究符合条件[20-21]。这些小的研究报告显示，第三次放疗后的存活率比第一次放疗时要短。由于只有一名患者出现放射性坏死，总体风险似乎较低，这与累积当量剂量较低的事实一致。第二次WBRT后症状反应率较低(30%)。然而，这个结果仅仅来自10个病人。鉴于目前许多机构推迟了WBRT，转而提供两门或两门以上的SRS或其他重点治疗课程，预计重复WBRT的使用率将会下降。我们无法在重复再照射的文献中找到与神经认知功能或生活质量相关的资料。由于在此审查的所有研究的局限性以及缺乏关于死亡原因和其他有关终点的信息，在提出任何强有力的建议之前，有必要预先收集更多的数据。同时，应与符合条件的患者讨论重复SRS和挽救WBRT等个别概念。

结论

因为偶尔病人已经没有其他选择，而必须考虑进行三个疗程的放射治疗时，副作用的发生率似乎并不明显到令人望而却步（appear not clearly prohibitive ）。最终，这些患者必须在个体化的基础上做出决定和同意，目前的综述为支持决策提供了最佳的临床证据，也为参与对所有治疗方案进行讨论的肿瘤联合讨论会（tumor boards ）的临床医生提供了支持。现有的数据不足以确定有多少患者在没有高级别治疗引起的副反应情况下，获得局部控制和/或症状改善，或者换句话说，从三个疗程的放疗中获得明确的净收益（the unequivocal net benefit）。