《Current Oncology Reports》 2019年七月刊载[Jul 4;21(8):73.]澳大利亚和美国的Udovicich C , Phillips C , Kok DL等撰写的综述 《新辅助立体定向放射外科治疗:脑转移瘤治疗的进一步发展。Neoadjuvant Stereotactic Radiosurgery: a Further Evolution in the Management of Brain Metastases.》( doi: 10.1007/s11912-019-0817-z.)

【综述的目的】最近的随机证据支持使用切除术后行立体定向放射外科(SRS)作为治疗有限数目的脑转移瘤的标准。然而，存在已知的毒性反应，包括相对较高的软脑膜转移（leptomeningeal disease）的发生率。已有人提出新辅助立体定向放射外科（SRS），以尽量减少这些潜在的后遗症。本文综述了近年来新辅助立体定向放射外科（SRS）的研究进展。

【近期发现】最近发表的研究表明，新辅助立体定向放射外科（SRS）是可行的，并取得与肿瘤术后立体定向放射外科（SRS）治疗类似的结果。已观察到软脑膜转移（leptomeningeal disease）和放射性坏死的发生率下降。此外，新辅助立体定向放射外科（SRS）可以提高靶区体积勾画的准确性，减少受照正常组织的体积。新辅助立体定向放射外科（SRS）已成为一种有前途的序贯管理方法（sequencing management approach）。它的主要优势在于减少毒性反应。正在进行的试验将进一步探索这种治疗方法，并确定哪些患者将从这项技术中获益最多。

引言

脑转移瘤是癌症患者的常见疾病，黑色素瘤、乳腺癌和肺癌患者的脑转移瘤发病率约为30-45%。治疗可包括局部模式(包括切除和/或立体定向放射外科[SRS]，全脑放疗[WBRT]，和全身性治疗。立体定向放射外科（SRS）是一种被广泛接受的局部治疗模式，允许精确地对脑转移瘤病灶照射高的和消融性的剂量而周围组织受照剂量最小。多个随机性试验评估接受立体定向放射外科（SRS）治疗的患者是否可以忽略全脑放疗（WBRT）。而加入全脑放疗（WBRT）会降低局部和远处的颅内失败率（local and distant intracranial failure rates），却并没有显示出中体的生存获益（overall survival benefit）。重要的是，在单独接受立体定向放射外科治疗的患者中观察到毒性反应和神经认知能力下降的发生率较低。

最近在两项随机对照试验中，对切除术后行立体定向放射外科（SRS）治疗进行分析。Mahajan 等比较行单纯大体全切术与大体全切术后行立体定向放射外科（SRS）治疗的疗效。接受过立体定向放射外科（SRS）治疗一年的患者局部控制改善率从43%上升到72%，但并没有改善远处的脑部控制率(distant brain control)或总体生存率（OS)。Brown等报道的一项试验证实，接受术后立体定向放射外科（SRS）治疗的患者颅内控制率较差，但与术后行全脑放疗（WBRT）的总体控制力（OS）相似。然而，85%在接受术后全脑放疗（WBRT）6个月时受到影响，认知能力明显退化减退，而在接受立体定向放射外科（SRS）的队列中发生认知能力下降的比例为52%。

有限数目的脑转移瘤建议行手术切除，且倾向于附加立体定向放射外科（SRS）治疗而不是全脑放疗（WBRT）已在当前的指南中得到反映。然而,已观察到在手术切除后行立体定向放射外科（SRS）治疗的患者与单独接受立体定向放射外科（SRS）治疗的患者相比，存在软脑膜转移病变(LMD)的增加。在接受切除手术后行立体定向放射外科（SRS）治疗的患者中软脑膜转移病变(LMD)的发生率可以高达35%，且发生在治疗后中位数小于4个月时。

近年来，免疫治疗和靶向治疗显示中枢神经系统（CNS）的穿透性（penetrance）增加，颅外疗效提高。因为随着颅外疾病负荷的减轻，病人活得更长，要求进行毒性反应最小的有效的局部治疗才是所需要的。切除术前立体定向放射外科治疗被认为是一种替代术后立体定向放射外科治疗有效方法。新辅助放射治疗如软组织肉瘤、直肠腺癌和食管癌等原发性恶性肿瘤，以降低肿瘤的发展速度（downstage the tumor）、促进提高放射治疗计划设计和实施，并降低毒性反应。在这篇综述中，作者详细介绍新辅助放射外科治疗（neoadjuvant radiosurgery ，NaSRS) 的脑转移瘤基本原理（rationale），并扩展治疗方案的现有循证证据。

现有的循证证据

新辅助立体定向放射外科（NaSRS）并不是一种新的治疗方法，日本早在20世纪90年代末就有使用该方法的报道(表1).来自北卡罗来纳州和佐治亚州的研究组发表了关于新辅助立体定向放射外科（NaSRS）最有力的证据。在2010年首次公布数据后，他们发表了多篇关于从2005年开始应用新辅助立体定向放射外科（NaSRS）治疗患者的增长体验的论文。最近的更新是117例从2005年至2016年接受治疗的患者的病例研究。病人接受新辅助立体定向放射外科（NaSRS）治疗，中位时间为切除手术前2天。中位数肿瘤体积8.3 立方厘米 (IQR 4.6-13.3立方厘米)，中位剂量为15Gy(IQR 14-17Gy)。1年局部控制率为80.1%。1年的远处颅内控制率为54.7%。一年的总体生存率(OS)为60.6%，中位总体生存期为17.2个月， (95% CI 12.3-22.1个月)。一年期软脑膜转移性病变（LMD）发生率为4.3%，放射性坏死(RN)发生率为5.1%。3级毒性反应占2.6%。

同一组对新辅助立体定向放射外科（NaSRS）治疗与辅助立体定向放射外科（SRS）治疗进行了回顾性比较。在肿瘤体积、治疗的病灶数目或位置方面，无显著性差异。然而,考虑到相当多的接受新辅助立体定向放射外科（NaSRS）治疗的患者在接受治疗前的ECOG(体力状况的评分）为0级(62%相比28%)，以及有原发性乳腺癌(27%相对11%)。新辅助立体定向放射外科（NaSRS）的中位剂量为14.5Gy，辅助立体定向放射外科（SRS）的中位剂量为18Gy。局部控制率和远处控制率无明显差异。然而，在新辅助立体定向放射外科（NaSRS）治疗队列中观察到总体生存率、软脑膜转移性疾病（LMD）的发生率和放射性坏死（RN）的发生率得到改善。新辅助立体定向放射外科（NaSRS）队列中位总体生存率明显延长，17.1个月相比 13.5个月(p =0.04)，可能与ECOG为 0级的患者所占比例有关。新辅助立体定向放射外科（NaSRS）治疗组1年的软脑膜转移性疾病（LMD）发生率为3.2%，辅助SRS组的为8.3% (p = 0.01)。1年的放射性坏死（RN）发生率在新辅助立体定向放射外科（NaSRS）队列中放射性坏死的发生率为1.5%，与辅助SRS组新辅助立体定向放射外科（NaSRS）队列14.6%相比(p = 0.01)，甚至差异更大。

接着，将术前立体定向放射外科（SRS）与术后全脑放疗（WBRT）进行比较，在1年总体生存率和2年局部控制率，远处控制率或软脑膜转移性病变（LMD）发生率等方面，无显著性差异。在全脑放疗（WBRT）队列中，没有患者出现放射性坏死（RN），尽管近10%的接受NaSRS治疗患者的出现放射性坏死。然而，在两个队列之间也存在异质性。与WBRT队列相比，接受NaSRS治疗的患者病变较小(中位体积，NaSRS组为8.3立方厘米，而WBRT组为14立方厘米)、多发性病变较少(> 1处病变，35%相比61%)和基线表现状态改善(ECOG为 0级,63% 相比 28%)。

Prabhu等，比较NaSRS 组(n = 63例)和辅助SRS组(n = 94例)，以及单独SRS组 (n = 60例)。单独SRS组的一年局部控制率显著降低，NaSRS组的局部控制率为77.5%，辅助SRS组的局部控制率为80.9%，单独SRS组的局部控制率为63.3%。联合SRS治疗和手术切除在总体生存率（OS）显著性差异(1年总体生存率为58.3%相比 58.3%和42.5%)。对于放射性坏死（RN），与NaSRS组和单独SRS组(12.3%和5.0%)比较，辅助SRS组(1年放射性坏死发生率22.6%)。在2 -年间，辅助SRS组软脑膜转移性病变(LMD)的发生率(16.1%)呈上升趋势，高于NaSRS组(5.9%)和单独SRS组(5.0%)(p = - 0.12)。

2018年，西南德克萨斯大学的一个小组发表了一篇关于他们对一组12例单发脑转移瘤患者进行NaSRS治疗的回顾性经验的论文。从接受NaSRS治疗到手术切除的中位数时间间隔为1天。中位数肿瘤最大直径3.66厘米(范围2.19-4.85 厘米)，中位肿瘤体积为14.69 cm³ (3.38-34.85 cm³)，中位剂量为16Gy(范围12-21Gy)。在6个月时的局部控制率达到81.8%，在12个月时局部控制率下降到49.1%。在6个月时远处颅内控制率为72.7%，在12个月时远处颅内控制率下降到14.5%。与北卡罗来纳州/乔治亚州的研究小组相比，这些颅内控制率较低，可能用患者的特点，肿瘤的特点和/或统计方法(Kaplan-Meier 相比. 累积发病率的方法)来解释。一些病人接受的照射剂量可能低至12 Gy。此外，这是一个较小的队列，更多的患者接受分片分块（piece-meal）切除术，更多的转移瘤位

于后颅窝，转移瘤更大，并有不同比例的原发性恶性肿瘤。十二个月的总体生存率（OS）为74.1%，软脑膜转移性病变（LMD）的发生率为10%，无放射性坏死（RN）的发生。

2017年，由Vetlova等领导的一个俄罗斯小组发表的对19例患者22处脑转移瘤的研究。SRS治疗后48小时内行切除术。19例患者中11例出现新发的脑转移瘤，其中一些患者在既往SRS治疗的基础上接受挽救性SRS治疗局部复发或手术切除。中位剂量为18Gy(范围14.8-24.36Gy)。中位随访6.3个月(范围1.3-17.9)，局部控制率为91%，远处控制率为73%，总体生存率为91%。软脑膜转移性病变发生在1例患者(9%)。

在过去的十年中，还发表了其他多项研究报告。2011年，Yamamoto发表了一份摘要比较16例接受NaSRS治疗的患者与139例接受辅助SRS治疗的患者。在倾向性匹配分析中，在局部控制率、远处控制率、和总体生存率方面没有显著性差异。然而,观察到在NaSRS队列中，软脑膜转移性疾病（LMD）的发生率明显下降(6.2%相比43.8%)。

在RAD 1002的I期试验中，20例患者的急性毒副反应率于2013年和2016年以摘要形式发表。患者在SRS治疗后30天内接受了手术切除。未观察到4级或4级以上的毒副反应。4例患者(20%)经历3级毒性，需要对伤口并发症、假性脑膜膨出、或出血进行干预。90天总体生存率为92%。1年的软脑膜转移性病变（LMD）的发生率为5%。

三个研究系列对术后SRS与假设NaSRS治疗的剂量计划体积进行了剂量分析比较。2019年，El Shafie等发表的一项研究中，研究了24例术后接受SRS治疗的患者的治疗方案。观察到NaSRS治疗的剂量计划中，健康脑部受照体积显著减少。使用大于28Gy的剂量端点,NaSRS治疗组中的健康脑部受照体积为6.79 cc，而术后SRS组的健康脑部受照体积为10.79 cc (p = 0.005)。一项由Aliabadi等进行的研究比较13例患者的剂量计划。肿瘤被分成比术前肿瘤体积15cc小或大的组。对原始体积< 15cc的肿瘤，在NaSRS组中照射后的平均体积显著减小(9.5 cc相比 16.8 cc, p < 0.01)。对于较大的转移瘤，没有观察到明显的差异。Rogers等对20例患者进行了研究。70%的术后治疗方案中照射体积(计划靶区体积，PTV)大于NaSRS方案中的照射体积。PTV的平均增加为160%(范围18-530%)。与Aliabadi等相似，体积越小，NaSRS治疗的获益越明显。对于<2cm³的肿瘤，在术后治疗计划中，PTV体积平均增加> 200%。

新辅助立体定向放射外科的理论基础

软脑膜转移性疾病（Leptomeningeal disease）

新辅助立体定向放射外科（NaSRS）的主要原理之一是降低软脑膜转移播散(Leptomeningeal dissemination)的风险。由于治疗方案有限，软脑膜转移性疾病（LMD）是一个破坏性的过程，通常预后较差。手术切除脑转移瘤有增加软脑膜转移性疾病（LMD）的风险。在手术和术后立体定向放射外科治疗的背景下，影像学上软脑膜转移性疾病（LMD）的复发,最近显示在神经系统症状\接受挽救性(salvage)治疗，以及在多中心回顾性研究中的生存等方面具有临床意义。切除手术后解剖边界被破坏，而且导致肿瘤细胞沿脑膜表面播散，发生肿瘤溢出（spillage）(图1)。有人建议使用新辅助立体定向放射外科（NaSRS）杀灭恶性肿瘤细胞和防止活的肿瘤在切除过程中溢出。虽然可以发生在远处，软脑膜转移性疾病（LMD）的位置最有可能是在距切除肿瘤部位的5厘米以内。理论上受照射的肿瘤细胞的增殖能力下降，即使在手术时通过溢出进入脑脊液（CSF）播散到邻近的部位，这些细胞导致软脑膜转移性疾病（LMD）的机会更少。人们已经发现了一些因素更可能与软脑膜转移性疾病（LMD）有关，包括原发性乳腺癌，碎片性切除手术，肿瘤体积，后颅窝位置，和与脑脊液通路接触。有这些特点的患者可能会从新辅助立体定向放射外科（NaSRS）治疗中获得益最多。

图1.切除手术及辅助立体定向放射外科治疗后很快发生软脑膜转移性疾病（LMD）患者d1冠状位和矢状位MRI序列。术前(图a和图d)、术后立体定向放射外科（SRS）治疗前(图b和图e)， SRS治疗后不到6个月软脑膜转移性疾病（LMD）广泛播散 (图c和图f)。

轮廓勾画

新辅助立体定向放射外科（NaSRS）可以提高轮廓勾画定义靶区的精度。在有充足的影像下对整个转移瘤的靶体积轮廓的勾画相对简单，要求识别病变的对比增强和/或占位空间。与辅助立体定向放射外科（SRS）的瘤腔勾画相比，这是一个高水平的重现。由于术后改变导致靶体积的定义模糊，手术瘤腔的轮廓通常更具有挑战性(图2)。在临床医生定义术后临床靶体积(CTV)时倾向于存在更大的可变性。最近，来自世界各地的10位专家达成对术后SRS治疗手术瘤腔的轮廓共识指南，显示在评判间的一致性上的迥然不同（displayed disparate inter-rater agreement）。在幕下位置，而且与静脉窦接触的脑转移瘤，这种不一致性尤其明显。Vellayappan等人证明，与术后立体定向放射外科（SRS）相比，新辅助立体定向放射外科（NaSRS）可明显减少观察者之间的可变性和提高计划的适形性。由于手术后瘤腔的轮廓难以确定，一般加1-2毫米的边缘扩展，以减少术后背景下地理性丢失的风险。

图2.同一患者的新辅助立体定向放射外科（NaSRS）和辅助立体定向放射外科（SRS）治疗靶区体积的对比图。

放射性坏死

使用新辅助立体定向放射外科（NaSRS）治疗可以减少脑组织的受照体积(图2)。在放射外科中，大体积的正常脑部暴露受照中度等剂量可导致毒性反应。剂量学研究表明，相比同一病变接受术后立体定向放射外科治疗，假设的新辅助立体定向放射外科（NaSRS）治疗计划能减少正常脑组织受照射的体积。在轮廓勾画指南中，建议沿着完全对比增强的瘤腔在GTV（大体靶区体积）和CTV（临床靶区体积）中包括额外的组织。其中包括手术通路，以及如果术前肿瘤与硬脑膜接触，则沿骨瓣有5 - 10毫米的额外的边缘扩展。如果肿瘤没有与硬脑膜接触，也没有与硬脑窦接触，建议在瘤腔外的边缘扩展1 - 5毫米。相比之下,在新辅助立体定向放射外科治疗中，只有转移瘤体包括在靶区体积中，不需要纳入正常组织。由于辐照体积减少，甚至可能在新辅助立体定向放射外科（NaSRS）治疗中逐步降低剂量。与标准的立体定向放射外科（SRS）协议相比，Asher等降低了新辅助立体定向放射外科（NaSRS）治疗的剂量约10-20%，有相似的局部控制率。降低剂量与减少正常组织的受照的组合可能导致更低的放射性坏死的发生率。

 治疗后的并发症

虽然手术切除脑转移瘤通常是安全的，约有20%的患者需要忍受30天的并发症的发生可能。这可能会延迟甚至导致病人不能够接受辅助立体定向放射外科（SRS）治疗。在II期试验中观察到，20%的患者没有按照计划进行立体定向放射外科（SRS）治疗后的切除手术。对于新辅助立体定向放射外科（NaSRS）治疗，患者继续进行切除手术应该障碍最小。立体定向放射外科诱发的急性毒性反应很罕见，治疗2周后< 3%的患者需要住院治疗。此外，病人延迟接受辅助立体定向放射外科（SRS）治疗可能导致暂停更长的一段时间的全身性治疗。

术后立体定向放射外科（SRS）治疗的后勤和要求

新辅助立体定向放射外科（NaSRS）治疗可能更容易实现，而且患者花费的时间更少，资源集中也更少。病人会在缩短的总的治疗时间内或甚至在一次住院期间接受新辅助立体定向放射外科（NaSRS）治疗和手术切除两项治疗。大多数新辅助立体定向放射外科（NaSRS）治疗的研究都规定在立体定向放射外科（SRS）治疗到手术切除之间的短暂的窗口时间（short timelines）大约为48小时。然而,没有过与其他周期的相比，而且更长的时间表(timeframe)也是可以接受的。对于辅助立体定向放射外科治疗，关于切除手术和立体定向放射外科（SRS）治疗之间的最佳的间隔存在证据上的冲突。此外，术后立体定向放射外科治疗需要随访MRI以评估肿瘤切除后的反应并指导放射治疗的勾画。术后肿瘤瘤腔的动力学是不可预测的，在切除手术后的数周内可以发生显著变化。因此,术后进行立体定向放射外科（SRS）治疗后需要尽可能地密切复查MRI。

肿瘤放射生物学

由于氧增强比（the oxygen enhancement ratio，指在乏氧及空气情况下达到相等生物效应所需的照射剂量之比）高，在乏氧环境中，放射治疗的疗效会降低。这种情况(scenario)会出现在切除术后的肿瘤瘤床和手术通路内。因此，在非乏氧的切除术前微环境（non-hypoxic pre-resection microenvironment）下，肿瘤细胞可能更具有放射敏感性（radiosensitive）。因此，在相同的肿瘤控制率下，新辅助立体定向放射外科（NaSRS）治疗将更为有效和更有可能需要减少剂量。

潜在的缺陷

组织病理学方面的考虑

从历史上看，在1990年的试验中，11%的放射影像学检查疑似单发脑转移瘤的患者接受活检或切除手术后被发现不存在转移性病灶。因此,如果这种情况发生在计划接受新辅助立体定向放射外科（NaSRS）治疗的患者中，患者可能回接受不必要的放射治疗。然而,当代成像技术要更先进得多。在关于脑转移瘤与其他颅内病变的检测和鉴别中有更高的精确度。这在最近的研究中得到了证明，Prabhu等在118例中只报告了一例(0.8%)接受新辅助立体定向放射外科（NaSRS）治疗与切除手术后出现意外的非转移性疾病。

更改处理计划

治疗计划总是动态的，患者最初计划立体定向放射外科（SRS）治疗后行切除手术，会因为很多原因暂不进行（withheld)立体定向放射外科治疗。手术中，可能存在肿瘤的宏观上的差异（difference in tumors macroscopically）。已知的病变可能会有进展或在最新的磁共振成像上可能发现新的病灶。有些病人可能更适合监测进行挽救性(slavage)立体定向放射外科（SRS）治疗或包括全脑放疗（WBRT），进一步切除或维持治疗（supportive care）等其他治疗方法。立体定向放射外科（SRS）治疗前和治疗后的围手术期并发症可能很严重，会影响总体的结果和生存质量。然而,，因为两种治疗处理之间相对较短的时间间隔，新辅助立体定向放射外科（NaSRS）治疗后未按计划完成手术的比例较低。在Prabhu等的最近的研究中显示，120例患者中只有2例(1.7%)新辅助立体定向放射外科（NaSRS）治疗后，患者由于不相关的中途发生的疾病没有按计划进行手术。这加强了由多学科参加的选择适合的接受新辅助立体定向放射外科（NaSRS）治疗和切除手术的患者的重要性。需要遵循从新辅助立体定向放射外科（NaSRS）治疗到手术切除之间的间隔期严格的协议和适当进行影像学随访。

伤口并发症

目前还不清楚与辅助立体定向放射外科治疗相比，新辅助立体定向放射外科（NaSRS）治疗是否会增加伤口的风险或其他术后并发症。目前还没有放射治疗与枢神经系统恶性肿瘤的伤口愈合或手术部位感染的确切关联)。根据目前的术后立体定向放射外科（SRS）指南,建议对手术通路进行照射。而在新辅助立体定向放射外科（NaSRS）治疗的背景下，这个脑部区域可以避免照射，或者可以使剂量最小化，从而减少正常组织的受照剂量。在其他恶性肿瘤的新辅助放射治疗中，观察到在肉瘤中增加的伤口并发症，但在直肠癌中没有发现。

目前的试验

目前正在进行着许多探索新辅助立体定向放射外科（NaSRS）治疗脑转移瘤的试验。队列中患者通常存在四处或少于四处的脑转瘤，最大直径为40 -60毫米。两是I期剂量逐步增加/逐步减少的研究。在RAD1002试验中，2 - 4厘米的脑转移瘤最初接受15 Gy, 4 - 6cm的肿瘤接受12 Gy 。一项由the Case Comprehensive Cancer Center进行的I期/II期试验预计估计近期会完成招募工作]。研究立体定向放射外科治疗后2周或2周内进行切除术，伴最大耐受剂量和局部控制等主要结果。在印第安纳州和多伦多最近开始的II期试验分别关注局部控制和放射的射毒性反应。

结论

早期循证证据表明，对有限数目的脑转移瘤患者，新辅助放射外科治疗是可行的治疗方案。在总体生存率、局部控制率和远处控制率方面，观察到的结果与辅助立体定向放射外科治疗的相似。新辅助立体定向放射外科治疗（NaSRS）的主要潜在优势显示在减少出现软脑膜转移性病变和症状性放射性坏死的风险。新辅助立体定向放射外科治疗（NaSRS）可能是最适合于包括有高风险发生软脑膜转移性病变（LMD）的患者和不需要急诊神经外科管理的患者。由放射肿瘤学医生、神经外科医生、内科肿瘤学医生、放射影像学医生加入的多学科管理，对于新辅助立体定向放射外科治疗（NaSRS）的成功的产生至关重要。关于手术前立体定向放射外科（SRS）治疗的最佳时机、剂量递减（dose de-escalation）的作用、同步使用全身性治疗和神经认知的结果等进一步问题，需要继续探索。