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梅斯医学：秦教授，您能简单的给我们介绍下胰腺癌的流行病学情况以及近年来治疗策略的转变吗？

秦叔逵教授：

胰腺癌是一种诊断和治疗都非常困难，研究进步缓慢的消化系统恶性肿瘤，俗称“癌中之王”。近年来，胰腺癌发病率和死亡率均呈现出上升趋势。2020年，全球共有新发胰腺癌495773例和病死466003例；其中，中国分别为124994例（占比25.2%）和121853例（26.1%）。

由于胰腺癌具有恶性程度高、发病隐匿、早期症状不典型等特征，确诊时常常已经达到中晚期，进展迅速，预后恶劣等特点，患者5年生存率仅7%-9%。手术切除是胰腺癌最重要的治疗手段，但是仅仅依靠外科手术，患者的获益相对有限。因为来医院就诊的胰腺癌患者中大约有25%的患者为局部晚期，中位生存期（mOS）只有9个月；而60%已经发生了转移， mOS只有6个月；初诊时适合手术切除的患者仅15-20%，即便如此，手术后还可能复发转移，可手术的患者的mOS也仅有20个月左右。

为了提升胰腺癌患者的治疗效果和生存率，临床肿瘤学界曾经进行了许多的努力尝试：1997年 Burris 等发表的一项Ⅲ期临床试验结果显示，采用吉西他滨单药化疗可使无法手术的晚期胰腺癌患者具有明显的生存获益，由此开启了胰腺癌药物治疗的历史篇章。随后，国内、外学者们开展了一系列的临床研究，其中AG方案（吉西他滨+白蛋白结合型紫杉醇）和FOLFIRINOX 方案（5-FU+亚叶酸钙+伊立替康+奥沙利铂）等研究获得了成功。此外，也在积极探索分子靶向治疗与免疫治疗等。

参考《CSCO 胰腺癌诊疗指南2022》整理

近年来，随着相关基础研究与转化研究的不断发展，胰腺癌的发生、发展机制及其生物学行为特征被逐渐揭示，为临床诊断、治疗提供了新的思路。多学科合作（MDT）诊疗理念的推广和应用，也使得部分潜在可切除的胰腺癌患者可以通过转化治疗而获得手术切除的机会，部分晚期胰腺癌患者的生存期也获得明显延长。然而，虽然通过积极的综合治疗可以改善患者症状和生活质量，延缓晚期胰腺癌病情发展，但是还远远不足以满足临床上的迫切需求。

INTERVIEW

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梅斯医学：在今年ASCO大会上，您有一项关于NOTABLE研究的口头报告，评估了尼妥珠单抗联合吉西他滨用于K-Ras野生型局部晚期或转移性胰腺癌的有效性和安全性，获得业界高度评价，您能谈谈该研究的设计的初衷、研究设计、临床结果及其带来的临床意义吗？

秦叔逵教授：

研究初衷

首先，正如前面所言，胰腺癌在确诊时多已达晚期，治疗棘手，雨后很差，现有的治疗方案mOS只有 6-8 个月，因此急需进一步寻求新的安全有效的治疗手段和药物。

其次， K-Ras基因突变是机体多种肿瘤（包括胰腺癌、肺癌、结直肠癌以及多发性骨髓瘤等）常见和重要的致癌因素之一，随着精准诊断与精准治疗观念的深入人心，有关研究不断进步，人们已经逐渐意识到K-Ras基因的突变状态与肿瘤的生物学行为、恶性特征、治疗及其预后密切相关，因此可以先筛选K-Ras基因的突变状态和丰度，研发和选择具有强烈针对性的药物，有的放矢，进行精准治疗。

此外，虽然在胰腺导管腺癌患者中，有约 85-90% 的患者存在 K-Ras 突变，但是仍然有约 15% 的胰腺导管腺癌患者为 K-Ras 野生型。对于K-Ras 野生型胰腺导管腺癌的治疗也需要给预足够的关注。先前德国学者曾经做过一项II期临床研究，提示K-Ras 野生型胰腺导管腺癌采用尼妥珠单抗（抗 EGFR 人源化单克隆抗体）联合吉西他滨治疗具有一定的疗效，但是该研究其样本量太小，不能确定结论，需要进行前瞻性随机对照III期临床研究加以验证。

因此，我与上海同济大学附属东方医院的李进教授共同组织和牵头了Notable 研究，旨在评估尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗 K-Ras 野生型局部晚期或转移性胰腺癌国人患者的疗效和安全性。

研究设计

纳入该研究的局部晚期或转移性胰腺癌患者，随机接受尼妥珠单抗（400 mg，每 1 周），继以吉西他滨（1000 mg/m2 , 第 1、8 和 15 天，每 4 周为一个周期，直到疾病进展或出现不可耐受的毒性。 主要终点为OS，次要终点包括无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）和安全性。 当比例风险假设不正确时，使用受限平均生存时间（RMST）-Log 函数分析生存收益。

研究结果

共筛选了480例患者，有 92 例K-Ras 野生型患者，随机双盲地分配到尼妥珠单抗+吉西他滨组 (n = 46) 或安慰剂+吉西他滨组 (n = 46)。

在全分析组（FAS，n = 82）中，尼妥珠单抗+吉西他滨组较安慰剂+吉西他滨单药组的 mOS 显著更长（10.9 个月 vs. 8.5 个月; HR = 0.50，95%CI：0.06- 0.94,  P = 0.025）。尼妥珠单抗联合吉西他滨组的一年生存率为 43.6%，而安慰剂+吉西他滨组为 26.8%，三年生存率分别为 13.9% 和 2.7%。

亚组分析显示，未经治疗的胆道梗阻患者（11.9 个月 vs. 8.5 个月; HR = 0.54，95%CI：0.33-0.88, P = 0.037） 和无手术史（15.8 个月 vs. 6.0 个月;HR = 0.40, 95%CI 0.19-0.84 ) 生存更长。

尼妥珠单抗+吉西他滨组的中位无进展生存期（mPFS）为 4.2 个月，而安慰剂+吉他滨组为 3.6 个月（HR = 0.56；95% CI：0.12- 0.99；P = 0.013）； 未治疗胆道梗阻的患者 mPFS 显著延长（5.5 个月 vs. 3.4 个月；P = 0.008 )。 两组的 ORR 没有明显差异（P>0.05 ）。

安全性数据：尼妥珠单抗+吉他滨组的不良事件发生率与安慰剂-吉他滨组相似。 尼妥珠单抗+吉他滨组最常见的 3 级治疗相关不良事件（TRAE） 为中性粒细胞减少症 (11.1%)、白细胞减少症 (8.9%) 和血小板减少症 (6.7%)。 未发上 4 级 TRAEs。

临床意义

综上所述，尼妥珠单抗联合吉西他滨可以提高 K-Ras野生型局部晚期或转移性胰腺癌患者的 OS 和 PFS。 尼妥珠单抗的安全性与安慰剂相似。本研究表明尼妥珠单抗联合吉西他滨治疗K-Ras野生型局部晚期或转移性胰腺癌安全有效。

INTERVIEW

3

梅斯医学：此次ASCO大会上，关于胰腺癌还有哪些突出亮点或者重磅进展？

秦叔逵教授：

近年来，多种肿瘤采用分子靶向治疗和新型免疫治疗的研究如火如荼，取得突破，但是在胰腺癌领域尚处于“黎明前的黑暗”的阶段，多项研究仍在探索之中。

本次ASCO大会上，有学者报告了LOAd703研究，探索溶瘤病毒联合化疗治疗晚期胰腺癌的疗效。即在化疗的基础上，局部注射溶瘤病毒有助于使胰腺癌这种“冷肿瘤”的免疫原性被激活，从而可能获得较好疗效。不过由于该项研究尚处于I期/II期阶段，期待未来继续顺利进行，为患者带来新的治疗选择。
此外，KN046联合AG方案治疗胰腺癌患者的研究（ENREACH-PDAC-01研究）同样引人注目。KN046是中国药企自主研发的新型重组人源化双特异性抗体，可同时阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4通路从而恢复T细胞对肿瘤的免疫反应，联合化疗有可能取得比较好的疗效。在此次大会上报告了一项Ⅱ期临床试验中，KN046联合AG方案治疗不可切除局部晚期（无法手术）或转移性胰腺导管癌患者取得了初步效果；期待III期临床结果的进一步验证。

当然，由于胰腺癌治疗上的的艰难，在新疗法、新药物的开发过程中既有令人欣喜的成功，自然就会有令人遗憾的失败。比如，晚期转移性胰腺癌治疗选择非常有限，预后差，生存时间短，目前 FOLFIRINOX方案（mFFX）是其标准的一线治疗， mOS约为11.1个月。在早期临床研究中，Devimistat（CPI-613）+FOLFIRINOX（mFFX）被证明安全可耐受，并表现出可能具有前景，但是在III期研究中未能改善ORR、PFS和OS，折戟沉沙。

最后，我们希望在不久的将来，积极开展更充分的基础和转化研究，特别是药理学家与临床肿瘤学家们紧密合作，能够研究出新疗法和新药满足临床需求，攻克胰腺癌难题。