2018年美国James Allison和日本本庶佑获得了当年的诺贝尔奖生理和医学奖，Allison发现了CTLA4-T细胞抑制受体，起到了免疫刹车的作用；日本的本庶佑发现了PD-1，陈列平教授发现了PD-L1，并应用单抗阻断PD-1和PD-L1通路解除肿瘤的免疫抑制开启了PD-1和PD-L1大规模临床研究。 在我国,免疫治疗于2020年开始相对比较广泛地应用于临床，目前已经成为一个非常热门有效的肿瘤治疗手段，尤其是在肺癌领域，发展过程主要可以用下面几个方面进行概括：

从二线到一线

与二线治疗标准化疗相比，checkmate057、017、078用于非鳞癌和鳞癌的二线治疗治疗效率明显提高，PFS也有明显的改善。包括keynote024或keynote042的单药治疗晚期非小细胞肺癌在内的多个临床研究表明，PD-L1表达大于50%的患者，免疫治疗明显优于化疗；PD-L1 表达1-49%的患者免疫治疗和化疗疗效相当，所以对拒绝化疗的病人可以采用免疫治疗（PD-L1大于1%）。

从单药到联合

也就是免疫+，包括免疫联合化疗、抗血管生成药物、双免、联合放疗等。国内外众多临床研究证实，不论PD-L1表达如何，免疫联合化疗都明显优于单纯化疗。如针对非鳞癌的keynote089，IMPOWER130，针对鳞癌的为Keynote407，以及国内的多个PD-1的临床研究如Rational、Camel、Orient12等均证实了这一点。

从晚期到局部晚期

著名的Pacific研究表明，局部晚期不可手术的III期病人，在同步放化后既往的化疗巩固治疗都是无法获益的，而该研究显示度伐利尤单抗做为巩固治疗取得了非常好的疗效，4年生存率达到了49.6%，5年生存率达到了43%。

早期肺癌的新辅助和术后辅助治疗

针对有潜在手术机会或者需要新辅助治疗的III期患者，几项国际临床研究都证明免疫联合化疗作为新辅助治疗，NADIM研究完全病理缓解率达85.4%，Checkmate816研究也有很好的疗效。IMPOWER010 研究是首个证实免疫辅助治疗的III期临床研究，阿特利珠单抗获批用于早期NSCLC患者辅助治疗，开启了NSCLC术后免疫辅助治疗的新时代。此外，对于TKI耐药后的病人治疗Orient31研究显示，免疫联合化疗和抗血管生成药物PFS有明显获益。

小细胞肺癌

小细胞肺癌恶性程度较高，近30年治疗方案基本没有变化。PD-L1单抗联合化疗EC方案，如IMPOWER133、CASPIN研究等使广泛期的小细胞肺癌OS由化疗的8-10个月明显延长到了12.3-12.9个月。

综上所述，目前肺癌的免疫治疗应用的非常广泛：从后线治疗到一线，从单药到联合，从晚期到局部晚期，从局晚到早期NSCLC围手术期的治疗贯彻了肺癌整个治疗的全过程。

INTERVIEW

2

梅斯医学：

2022 ASCO大会上肺癌的免疫治疗进展分别有哪些?

郭其森教授：

此次ASCO大会上关于肺癌的免疫治疗研究精彩纷呈，下述几个研究进展我个人认为值得研究者们进一步关注：

 NO.1  

非小细胞肺癌一线治疗中，PD-L1≥50%的患者接受免疫+化疗联合治疗相较于单纯免疫治疗，联合组疗效更优。

在汇总分析的12个随机对照试验的数据中，晚期NSCLC患者一线治疗的抗PD-L1方案±化疗，对肿瘤PD-L1评分≥50%的患者进行分析，比较化疗-IO和单纯IO之间的OS、PFS和ORR。结果：共纳入3189例PD-L1评分≥50%的NSCLC患者。汇总化疗-IO组（N=455）和单纯IO组（N = 1,298）的中位OS分别为25.0和20.9个月（HR 0.82）；中位PFS分别为9.6个月和7.1个月（HR 0.69）。化疗-IO组的ORR高于单纯IO组（61%对比43%）；这项探索性、假设性的汇总分析表明，PD-L1评分≥50%的晚期NSCLC患者接受FDA批准的化疗-IO方案，其OS和PFS结果比单纯IO方案更好。但是年龄≥75岁的患者接受化疗-IO对比单纯IO没有改善预后。

 NO.2  

一线治疗KRAS突变和野生型患者，可从免疫+化疗中获益，联合组获益更优。

回顾性分析表明KRAS突变的NSCLC患者可从ICI一线治疗中获益。在一线采用“ICI±化疗”治疗的12项注册临床试验的汇总数据进行了“ICI +化疗、ICI单药和单纯化疗”的疗效评价，（共1430例患者中KRAS突变状态：61%为野生型，39%为突变型）。结果表明：KRAS突变型和野生型NSCLC患者从一线化疗-ICI中的获益相似，应该提前接受联合治疗。与单独ICI或单独化疗相比，KRAS突变的NSCLC患者从化疗-ICI联合治疗中获益最大。KRAS G12C突变患者的记录数目太少限制了对该亚组数据的解释。

 NO.3  

TACTI-002的II期临床研究研究：Eftilagimod Alpha联合帕博利珠单抗比KEYNOTE-042安全有效。

TACTI-002研究：Eftilagimod Alpha（E）是一种可溶性LAG-3蛋白。本次会议报告了TACTI-002（“两种活性免疫治疗”）II期试验的扩展一线非小细胞肺癌（NSCLC）队列的结果。结果：iRECIST标准的ORR为42.7%，PFS中期分析显示，ITT人群的PFS为6.9个月（不考虑患者PD-L1水平），PD-L1≥1%患者的PFS为8.4个月，PD-L1≥50%患者的PFS为11.8个月。结论：Eftilagimod Alpha联合帕博利珠单抗，与历史KEYNOTE-042对比，显示出理想的疗效和可控的安全性。

 NO.4  

S1800A的II期二线研究：使用雷莫芦单抗+K药与标准治疗对比，明显改善免疫耐药后OS。

Lung-MAP方案是一项针对IV期或复发性、既往接受过治疗的NSCLC患者的研究。方法：S1800A是一项II期试验，针对ICIs产生获得性耐药，定义为既往ICI治疗至少84天，治疗期间或治疗后疾病进展（PD）。总共130名患者符合入组，并以1:1的方式随机分配接受帕博利珠单抗+雷莫芦单抗（n=69）或研究者选择的SOC（n=67），包括多西他赛+雷莫芦单抗（n=45）、多西他赛（n=3）、吉西他滨（n=12）、培美曲塞（n=1）或不治疗（n=6）。 联合组和SOC组的中位OS分别为14.5个月vs 11.6个月。结论：与标准治疗相比，在既往接受过化疗和免疫治疗的晚期 NSCLC 患者，帕博利珠单抗联合雷莫芦单抗可明显延长OS。

 NO.5  

COSMIC-021二线Ib期研究：使用卡博替尼联合阿替利珠单抗和单纯的卡博替尼相比，免疫耐药后联合组初显疗效。

COSMIC-021研究是一项多中心、多队列、开放的Ib期研究，旨在评估卡博替尼+阿替利珠单抗在晚期实体瘤患者中的疗效。此次会议研究者公布了扩增队列7结果和仅卡博替尼在探索性队列 20 (C20) 中的结果：观察到联合组和卡博替尼组的ORR分别为19%和6%。结论：卡博替尼+阿替利珠单抗在既往接受过 ICI 治疗的NSCLC患者中表现出令人鼓舞的疗效和较好安全性。

 NO.6 

小细胞肺癌领域的ASTRUM-005一线III期研究：国际上第一个PD-1单抗，即斯鲁利单抗联合化疗和单纯化疗比较，OS达到15.4个月。

ASTRUM-005研究是一项ES-SCLC初治患者中开展的比较斯鲁利单抗联合化疗（卡铂-依托泊苷）及安慰剂联合化疗（卡铂-依托泊苷）的有效性和安全性的随机、双盲、国际多中心、III期临床研究。研究结果：斯鲁利单抗组和安慰剂组的中位OS分别为15.4个月和10.9个月，两组的24个月总生存率分别为43.1%和7.9%。两个试验组三级及以上分别33.2%和27.6%，发生率较安慰剂组高。结论：斯鲁利单抗联合卡铂-依托泊苷能明显改善一线ES-SCLC患者的OS，斯鲁利单抗是全球首个一线治ES-SCLC的抗PD-1单抗。

以上这些即为ASCO会议中非小细胞肺癌和小细胞肺癌的一些研究进展情况。

INTERVIEW

3

梅斯医学：目前肺癌免疫治疗领域还有哪些难点问题待解决？

    郭其森教授：

 NO.1    免疫治疗不够精准

免疫治疗应该和靶向治疗一样实现精准免疫治疗，针对不同基因突变，我们有相应的靶向药物，能达到70%-90%的有效率。而免疫治疗有效率还是比较低。目前，PD-L1作为一个比较好生物标记物，在一定程度上可以预测疗效。无论免疫治疗单药还是联合，疗效和PD-L1表达都是呈正相关的，PD-L1表达越高，疗效越好；但仍不是理想BIOMARK，所以科研工作者们还在继续寻找一些更好的、能准确预测疗效的BIOMARK从而找出优势人群进行精准治疗来进一步提高免疫治疗的疗效。

 NO.2    免疫联合治疗还需要进一步研究

虽然无论PD-L1表达如何，化疗联合免疫的收益均优于单纯化疗，并随PD-L1表达增高而增多。但是目前无论是免疫治疗、免疫联合化疗、免疫联合免疫的双免治疗、免疫联合放疗还是免疫联合局部治疗（粒子植入或者消融等），均还需要更多的临床研究探究如何提有效率，延长病人的生存期，联合的药物、联合的剂量、联合的方式、联合的时机更是需要进一步的把控。

 NO.3    耐药问题

肿瘤细胞是人体内最狡猾的细胞，能够对包括免疫治疗在内的所有药物治疗手段产生耐药。目前科学家们为克服耐药也做出了许多努力，例如使用双抗类药物的使用；此外包括TIGIT、LAG3、TIM3的新免疫靶点的研究也是克服免疫耐药的一个方向。

 NO.4   药物毒性问题

免疫治疗是全身系统治疗，可能引发全身各器官的免疫应答从而产生包括免疫相关性肺炎、心脏炎、脑炎、肾炎等毒副反应，严重甚至有可能致命。这就需要临床医生慎重筛选病人，对于免疫过激或自身免疫疾病的患者用慎用或禁用。此外，也需要药学生物科学家开发出高效低毒的新药，降低药物的毒副作用。最近新研发的PD-1/CTLA 双抗药物卡度尼利单抗，既往使用Ipilimumab单药的毒副作用较大，但通过专利平台技术将两药物结合形成一药双靶的双抗，其疗效增加毒性降低。

总而言之，目前免疫治疗临床应用较短，确实还有很多的问题有待进一步解决。