《Neurosurgery》杂志2022年8月 18日在线发表美国纽约 NYU Langone Health, Grossman School of Medicine的Assaf Berger , Juan Diego Alzate  , Kenneth Bernstein , 等撰写的《立体定向放射外科治疗前庭神经鞘瘤后现代听力保留效果。Modern Hearing Preservation Outcomes After Vestibular Schwannoma Stereotactic Radiosurgery》（doi: 10.1227/neu.0000000000002090. ）。

背景:

对于前庭神经鞘瘤(VS)患者，立体定向放射外科治疗(SRS)已被证明能有效控制肿瘤生长，同时保留听力仍是一个关键目标。

目的:

评价现代耳蜗剂量约束下的听力效果。

前庭神经鞘瘤(VS)患者的症状通常包括听力丧失、耳鸣和平衡失调。在一项研究中，94%的患者表现为感音神经性高频听力损失。从2004年开始，资深作者开始收集耳蜗受照剂量的数据，以及耳蜗受照剂量与SRS治疗后听力结果的关系。其他研究中心也证实了类似的发现。然而，耳蜗受照剂量和患者年龄不能解释所有结果，其他因素仍然重要。决策的一个关键因素是听力保留。在诊断时存在听力功能时，大多数患者的目的是保持听力功能。多年来，SRS已显示出较高的肿瘤控制成功率，同时保持良好的安全性。另一方面，手术切除可立即控制肿瘤生长，缓解症状性肿块占位效应，但听力恶化等神经系统并发症发生率较高且即刻发生，且存在固有的手术风险。许多研究讨论了保留听力的技术途径，包括边缘剂量的选择、耳蜗受照剂量的约束以及患者年龄和肿瘤体积对预后的影响。然而，这些因素是真正重要的还是简单的可以被测量的元素?其他不易测量的元素包括自肿瘤发生以来的时间、肿瘤生长速度、患者血管健康(影响神经微循环)，耳蜗健康，以及起病表现时听力下降的速度。

从我们全面的VS项目中，这份报告提供了前瞻性数据，这些数据来自我们在过去8年里每天在医疗点收集的放射外科患者登记处。这些数据包括有关患者和肿瘤特征、放射治疗剂量和结果的信息。我们的目的是研究现代保留听力放射外科技术的听力效果，评估这些技术，并对患者的治疗提出建议

方法:

从2013年至2018年，353例患者在我院接受伽玛刀治疗VS。我们随访了175例SRS前有有效听力的患者(Gardner-Robertson评分，GR 1和2)。收集了体积和剂量数据，包括生物效应剂量、总的肿瘤成分和内听道内肿瘤成分的完整剂量和听力结果（including biological effective dose, integral doses of total and intracanalicular tumor components, and hearing outcomes）。

研究人群

在2013年至2018年期间，有353例患者在我院接受了伽玛刀放射外科治疗VS。我们随访了175例术前具有有效听力(Gardner Robertson评分，GR 1和GR 2级)的患者，随访时间为3年。根据T1加权对比成像收集体积和剂量数据，包括SRS治疗时和6个月后的肿瘤体积、生物效应剂量(BED)、肿瘤总体成分和内听道管内成分的积分剂量（integral doses of total and intracanalicular tumor components）、内听道体积(基于T2加权CISS成像稳态干扰)和耳蜗受照剂量。我们测量基线时的无瘤内听道内空间，定义为内听道内肿瘤体积(图1)。

听力状态

听力评估采用GR分级。“有效”听力(I和II级)被定义为纯音平均<50 dB和语音识别评分(SDS)>50%。我们将听力恶化定义为GR水平下降≥1级，听力损失定义为GR水平下降≥3级。

放射外科治疗技术

在我们的中心，将Leksell伽玛刀用于SRS治疗。在安装头架后，采用具有CISS成像的3D体积采集MRI来识别颅神经和内耳结构。制定剂量计划以确保适形和选择性照射对肿瘤的适当覆盖，并勾画耳蜗和三叉神经的轮廓。一般来说，50%等剂量线规定的剂量为12 - 13Gy。当小肿瘤需要保留听力时，最常见的剂量是12.5Gy。较大的肿瘤可照射12Gy，听力损失更严重或既往切除的肿瘤可接受13Gy。我们的中位覆盖指数为0.98 (0.97-0.99,IQR)。在邻近耳蜗的肿瘤中，为了尽量减少耳蜗的暴露，肿瘤的覆盖范围有时局限于肿瘤的外侧段。3例患者的最低覆盖指数为0.94- 0.95。

图1。稳态序列相长干扰MRI显示患者内听道管内段和管外段的肿瘤分离(红线)，有一个大的(a: 0.07 cc)和一个小的(B: 0.001 cc)的无瘤内听道间隙(黄色轮廓)。患者A和B(69岁和58岁)在基线时均有良好的有效听力，耳蜗平均受照剂量分别为3.7和3.5Gy，最大剂量分别为7.8和7.7Gy。放射外科治疗后一段时间，患者A的听力良好且稳定，而患者B出现明显的听力损失。

结果:

平均年龄56岁，74例(42%)患者的基线GR为2，平均耳蜗受照剂量为3.5 Gy。到出现有效听力损失(GR 3-4)的时间为38个月(95% CI 26-46)，在第一年和第二年分别77%和62%的有听力保存。获得最佳听力结果的患者年龄小于58岁，基线GR为1，无瘤内听道间隙（free canal space）≥0.041 cc(直径4.5 mm)，平均耳蜗受照剂量<3.1 Gy。对于这类患者，听力保存率12个月为92%，2年为81%，SRS治疗后>5年保持稳定，显著高于其他人群。

我们对175例SRS治疗前具有有效听力(GR - 1-2级)的患者进行了随访。平均年龄56±11岁，53%为女性。大多数患者(58%)的基线GR为1级,SDS为96%。中位随访时间为3年(0.5-9年)，其中94例(53%)GR级别听力恶化1级，82例(47%)GR级别听力损失(GR 3级)。此期间肿瘤控制率为97%。肿瘤进展者(n = 6)中，听力损失4例(66%)。KOOS2型占47%，Koos3 ~ 4型占15%。大多数患者(66%)接受的边缘剂量为12.5 Gy，耳蜗受照平均剂量为3.5 Gy(表1)。1例急性听力损失患者在SRS治疗后3个月接受了短期类固醇治疗，并略有改善。

听力恶化的预测因素

我们首先比较了在3到8年的随访中GR等级为1级的患者(n = 94)和没有听力下降的患者(n = 81;表1)。整个研究人群到听力下降的中位时间为30个月(95% CI 22-42)，其中71%在第一年保持基线GR水平，46%在第三年保持基线GR水平。单因素和多因素分析(表2和表3)显示，基线GR为2级(优势比[OR] = 2.22, P =0.026)的患者在任何时间点听力恶化的风险较高，而保护因素包括肿瘤体积<0.43 cc (OR = 0.43, P =0.03)和BED<61 (OR = 0.44, P = 0.048)。年龄小于58岁的患者早期恶化风险降低(风险比[HR] = 0.54, P =0 .008)，平均耳蜗剂量<3.1 Gy (HR = 0.53, P =0.009)和BED<61 (HR = 0.44, P = 0.001)，而无瘤内听道间隙<0.041 cc的患者早期恶化风险降低(HR = 1.82, P =0.009)。

听力损失的预测因素

随后，我们将听力恶化至不可用性(GR - 3-4, n = 82)的患者与在随访过程中保持有效听力的患者(n = 93;表1)。整个研究人群到听力丧失的中位时间为38个月(95% CI, 26-46)，第一年听力保留率为77%，第三年听力保留率为50%。经过单因素和多因素分析(表2和4)，在任何时间点，当基线GR为2 (OR = 3.16, P =0.002)、无瘤内听道间隙<0.041 cc (OR = 2.84, P =0.006)的患者发生有效听力损失的风险较高，而当肿瘤体积<0.43 cc (OR = 0.28, P =0 .001)的患者发生有效听力损失的风险更低。GR为2 级(HR = 1.73, P = 0.032)、无瘤内听道间隙<0.041 (HR = 2.36, P <0.001，图1和图2)，而年龄小于58岁(HR = 0.48, P =0 .004)、平均耳蜗受照剂量<3.1 Gy (HR = 0.49, P = 0.005，图3)、BED<61 (HR = 0.52, P =0.013)则较低。

最优化特征

具有最佳听力结果的最佳因素的患者年龄小于58岁，基线GR为1级，无瘤内听道间隙≥0.041 cc(直径4.5 mm)，平均耳蜗剂量<3.1 Gy。对于这类患者，12个月的有效听力保留率为92%，2年的为81%，SRS治疗后≥5年保持稳定，显著高于其他人群的1年有效听力保留率76%，≥5年的有效听力保留率32% (P =0.025)。

讨论

听力保护

在诊断时听力水平良好的患者经常表示希望保留听力。现在，尤其是在相对较小的患者中，听力基线水平可以维持。在匹兹堡大学的一项长期研究中，51%的患者在放射外科治疗后听力水平没有变化。在之前的一份报告中，当耳蜗受照剂量不在计划范围内时，平均6年，有效听力保持在74%。在接受12 - 13 Gy边缘剂量治疗的15例患者中，分别有89%和63%的患者在1年和5年的随访中保留有效听力。平均耳蜗剂量<4Gy被发现是改善听力结果的预测因子。

SRS和显微外科手术的队列比较以前显示了相似的肿瘤控制率。然而，SRS治疗与改善面神经功能保存率和短期听力结果有关，至少在前3 - 5年是这样。虽然面神经功能长期维持，但放射外科治疗后的听力水平有逐渐下降的趋势，即使在目前限制约束耳蜗辐射暴露的剂量计划中也是如此。

无症状性肿块占位效应的Koos3 - 4型VS占我们研究队列的15%，对其SRS治疗是主要方法。对于有肿块效应症状的患者，如三叉神经痛、使人失去能力的共济失调（ disabling ataxia）、顽固性头痛和脑积水（hydrocephalus），我们的政策是建议手术切除而不是放射外科治疗。放射外科与观察的比较表明，对于小的内听道管内肿瘤，主动放射外科对听力的改善效果较好。在我们的队列中，几乎全部在耳蜗保留时代完成，只有4例患者接受了平均耳蜗剂量>4.2 Gy的治疗，第一年的听力保留率为77%，第三年的听力保留率为50%。因此，对耳蜗受照给量的意义及其他预测因素的注意还需要进一步作研究。

耳蜗剂量计划

2004年前后，有人提出了耳蜗对辐射剂量耐受的问题。在一研究系列的77名有高水平听力患者中，我们评估了未来5年的结果(当时作者D.K.在匹兹堡大学)。平均耳蜗受照剂量<4.2 Gy与较好的听力保存相关，这得到了多个中心的研究结果的支持。我们目前的研究是独特的，因为是在耳蜗约束时代进行的。即使在这里，进一步将耳蜗剂量约束在3.1Gy以下也能获得较好的结果(图3)。这一点以前已经被注意到，然而，尽管大多数临床医生旨在约束耳蜗剂量，但这对保留听力的实际价值仍存在疑问。可能是其他无法改变的因素，如治疗前听力质量、耳蜗神经微循环、肿瘤存在时间等，对最终结果更为关键。例如，我们发现，较小的无瘤内听道间隙与SRS治疗后听力恶化密切相关(图1和图2)。我们继续约束耳蜗受照剂量，而不损害肿瘤边缘剂量，通过使用射线束或扇形阻挡，并避免在内听道附近使用较大的等中心点(8毫米)。有些人可能故意对肿瘤的侧面治疗不足以保留耳蜗剂量低。我们的分析实际上表明，即使在耳蜗剂量几乎一致约束<4Gy的今天，因为只有少数因素可以控制或操纵，与”越低越好(the lower the better)”的规则仍然是相关的。

年龄的影响

年轻患者的听力比年老患者(55-60岁以上)更好。在以前的系列中，年龄的截止值在统计意义上有些武断，尚不清楚这些数据对个别患者的重要性。老年可能与耳蜗神经微循环减少有关。我们发现，在保留SRS前有效听力的患者中，年龄大于58岁的患者听力结果较差，恶化速度较快。这些发现提出了一个问题，我们是否应该建议对新诊断出VS的年轻患者进行治疗，并传达这样的信息:“越早治疗越好（the earlier the better.）”

放射外科的听力质量和后期结果

虽然SDS值>50被认为是“有用的听力”，但接受放射外科的基线听力水平高(SDS值为90-100)的患者的听力结果和期望与听力水平进一步降低的患者(SDS值为50-90)的听力结果和期望之间存在明显差异。

实际上，正如我们目前的队列所示(表3和4)，GR 1级听力的患者会确实更好。如果听力保留对患者如此重要，为什么他们不在听力最好的时候尽早进行放射外科治疗呢?在大多数患者中，选择观察和等待的方法与听力下降有关，而保留听力的可能性较小。对于以长期保存听力为目标的年轻患者，我们认为早期放射外科治疗是更好的选择，但需要进一步的现代放射外科治疗数据来验证这一结论。

医疗时机和听力保留

根据上述的数据和经过充分研究的参数，我们能回答什么对保持听力更好吗?推迟放射外科治疗直到肿瘤进一步生长或听力下降?重要的是患者要知道，选择观察并不是选择什么都不做。相反，它让肿瘤发挥其对神经功能的影响。在这类患者中，肿瘤持续生长和听力丧失的比率和模式应该是吃多变的。单独观察可能会逐渐地、突然地丧失听力或可能保持稳定。在大多数病人中，听力会下降。这时，挽救高级听力的机会就减少了。

当代剂量计划将肿瘤边缘剂量限制在<13Gy，平均耳蜗剂量限制≦4Gy，可在5年内提供50% - 70%的听力保留率。与单独观察相比，主动放射外科治疗组的管内段肿瘤的听力结果和肿瘤控制率较好。在治疗近10年后，较年轻的患者和基线听力较好的患者发现有较好的结果。 GR I级听力患者中，71%的患者听力保留，55岁以下患者听力保留率甚至达到93%，支持早期放射外科治疗的观点。

肿瘤体积和剂量学

先前的研究表明肿瘤的小的管内顿体积在决定听力结果方面的重要性，甚至比整个肿瘤体积更重要。<0.1 cc的小的管内段与较好的听力保留有关，我们认为SRS治疗后肿瘤在封闭的管内肿胀可能通过机械或缺血性损伤损害耳蜗神经功能（post-SRS tumor swelling in a closed canal space can potentiallyimpair cochlear nerve function by mechanical or ischemic injuries.）。我们发现SRS治疗前小的肿瘤体积和大的无瘤内听道间隙与较好的预后相关。减少治疗后炎症影响的努力是否能够改善听力，甚至在治疗后几个月的时间间隔内，可能是一个进一步研究的领域（hether efforts to reduce any postradiosurgery inflammatory effects could improve hearing outcomes, even at later time intervals, months after the procedure, may be an area of further research.）。然而，我们没有发现SRS治疗后6个月内听力结果与肿瘤完全肿胀或肿瘤管内肿胀程度之间的显著关联。听力损失的另一个潜在原因是某些与VS相关的耳毒性蛋白质在内耳的累积（another potential cause for hearing loss is the accumulation of certain VS-related ototoxic proteins in the inner ear. ）。

积分剂量和生物效应剂量

我们寻找在耳蜗约束时代，除耳蜗受照剂量外，可能影响听力结果的剂量参数。以前曾发现，较低的内听道管内积分剂量（Lower intracanalicular integral dose）与听力改善有关。我们发现，整个肿瘤及其小的管内节段的高积分剂量与较差的听力结果相关（ higher integral dose of both the entire tumor and its intracanalicular segments are associated with worse hearing outcomes）。由于我们的边缘剂量范围是高度适形的，我们认为，决定听力结果的是积分剂量中的肿瘤体积成分(以及相关的无瘤管间隙)，而不是剂量本身[ it was the tumor volume component of the integral dose (and the associated tumor-free canal space), rather than the dosing itself, that determined hearing outcomes]。不仅肿瘤受剂量，而且较高的剂量率也可能对听力结果有害（Not only tumor dose but also higher dosing rates might be detrimental to  hearing outcomes）。 BED考虑了能量输送的时间。尽管BED本身已显示出SRS计划与适应证(如三叉神经痛)的相关性，但尚不清楚其在VS治疗中的意义。我们发现BED <61,而不仅仅是剂量，与较好的听力结果、成功率有关，这是一个需要考虑的潜在计划参数。

结论:

具有有效听力的VS患者接受SRS治疗后的听力保存与特定的基线GR评分(1或2)、年龄、耳蜗剂量和生物效应剂量有关。无瘤内听道间隙的增加与较好的预后相关。最持久的听力保存通常与远离耳蜗的较小肿瘤的因素有关。

我们研究了在保留耳蜗的时代，具有放射外科治疗前具有有效听力的VS患者在SRS治疗后的现在听力结果。即使到今天，较低的耳蜗受照剂量也与较好的听力保留相关，最佳的听力结果出现在年轻、基线听力水平良好、无瘤内听道间隙较大、平均耳蜗剂量<3.1 Gy(younger age, good baseline hearing level, larger free canal space, and a mean cochlear dose <3.1 Gy)的患者中。