Cancers (Basel)》 杂志2021 年3月 3日刊载意大利IRCCS Ospedale San Raffaele and Vita-Salute San Raffaele University的Antonella Castellano, Michele Bailo, Francesco Cicone ,等撰写的长篇综述《胶质瘤放疗计划的先进成像技术。Advanced Imaging Techniques for Radiotherapy Planning of Gliomas 》（doi: 10.3390/cancers13051063. ）。

脑胶质瘤放射治疗(RT)计划中靶区划定的准确性是实现高肿瘤控制率、同时使治疗相关毒性最小化的关键。常规磁共振成像(MRI)，包括对比增强T1加权和流体衰减反转恢复(FLAIR)序列，代表了当前胶质瘤靶体积勾画的标准成像模式。然而，由于血脑屏障通透性增加和瘤周水肿的特异性较低，传统的序列在区分治疗相关变化和存活肿瘤方面的能力有限。先进的基于生理学的MRI技术，如MR波谱、弥散MRI和灌注MRI，已经被开发用于胶质瘤的生物学表征，并可能规避这些局限性，为治疗计划和监测提供额外的代谢、结构和血流动力学信息。放射性核素成像技术，如带有氨基酸的放射性药物正电子发射断层扫描(PET)，也越来越多地用于原发性脑肿瘤的检查，在放射治疗计划中对其整合正在专门中心进行评估。本文就先进的MRI和PET成像技术的基本原理和临床结果作一综述，以期作为胶质瘤放疗计划的补充。

简单的总结

常规的磁共振成像(MRI)序列在脑胶质瘤放射治疗(RT)计划的靶区勾画方面有局限性。先进的基于生理学的MRI技术和放射性核素成像技术，包括带有氨基酸的放射性药物正电子发射断层扫描(PET)，可能增加胶质瘤组织特征的特异性。我们的工作旨在对先进的MRI和PET成像方式提供一个全面的综述，可以在胶质瘤的放射治疗计划中补充常规MRI。基于最新的文献给出其的基本原则和临床结果的一个详细的概述。

3.2。弥散磁共振成像

弥散磁共振成像(dMRI)可以探测组织内分子水的弥散，从而提供关于正常和病变组织的结构和细胞结构的微观细节。dMRI可以计算表观扩散系数(apparent diffusion coefficient, ADC)， ADC可以量化每个体素内水分子的平均弥散系数(mm2/s)，并有助于非侵袭性评估脑胶质瘤的肿瘤高细胞性和分级，这在文献中有大量报道。ADC与胶质瘤细胞增殖之间的负相关已被大量报道，最小ADC值反映细胞密度最高的区域，因此与恶性肿瘤相关并预测生存。另一种方法是分析整个肿瘤体积的ADC直方图的低的部分（the low segment ），这被证明对新诊断的和复发的经抗血管生成治疗的GBM携带有预后信息。然而，没有前瞻性研究证明在新诊断的GBM放疗计划中整合ADC在生存或进展时间方面有任何优势。此外，最近一份关于SPECTRO GLIO试验的报告表明，无论ADC还是灌注源性相对脑血容量（perfusion-derived relative cerebral blood volume）(rCBV，见下文)在预测每个体素为基础（a per voxel basis）的复发方面都没有明显的特异性，因此，对使用这种方法的兴趣有所减弱。然而，本试验的一个主要警告是使用了具有序列扩散加权标准度的dMRI(即b值为1000 s/mm²)。最近有研究表明，通过增加对较小弥散运动的敏感性，即通过b值增加，dMRI可以显示弥散度高度受限的增殖性肿瘤组织，从而增加特异性。因此，高b值dMRI(高达3000 -4000 s/mm²)可以识别GBM的多细胞亚体积，这些亚体积可预测PFS，并可延伸至FLAIR异常或超出FLAIR异常，从而超出典型的高剂量RT体积。利用高b值dMRI确定的这些高细胞亚体积作为放疗增强靶点的可能性可以在未来的研究中进行测试。

有趣的是，在放疗期间每个像素（voxelwise ）ADC的变化已被用于研究和量化肿瘤细胞的生理和病理变化，这可以为个体患者对放疗的适应提供信息。放疗期间，早期出现大量的肿瘤像素伴ADC升高与较好的反应相关。

技术挑战使用弥散图像和ADC映射定义一个推量,或自适应靶区包括典型的几何畸变和易感性B0-field不均匀的 平面回波(echo-planar，EPI)脉冲序列用于dMRI,可以在一定程度上克服使用多次激发（multishot）EPI、高并行成像因素(high parallel imaging factors)和使用多个相位编码方向dMRI和方向相反的平面回波（blip-up/ blip-down EPI）畸变校正方法最新采集设计。

弥散张量成像(Diffusion Tensor Imaging, DTI)和MR示踪成像（ Tractography）弥散张量成像( DTI)是一种dMRI技术，可以量化组织内受阻水扩散的数量和方向。由于脑白质中的水扩散是各向异性的，反映了脑白质中平行运行的纤维束的组织结构，DTI也可以用来映射底层组织的微观结构。DTI衍生的分数各向异性(FA)映射反映了纤维的方向性和密度，以及轴突直径和白质髓鞘形成。DTI被用来描述脑白质纤维束的空间方向，这种方法被称为纤维示踪或MR示踪成像（fiber tracking or MR tractography）。MR示踪成像是唯一一种能在体内识别脑部肿瘤附近或肿瘤内部主要纤维束的非侵袭性方法，常用于胶质瘤术前设置，以改进神经外科规划，指导手术入路，防止损伤相关纤维束。在RT靶区勾画中使用DTI和MR示踪成像的基本原理是有组织病理学证据表明侵袭性胶质瘤细胞优先沿着白质纤维束迁移。此外，胶质瘤生长的数学模型通常可以通过引入DTI各向异性来改进模拟。因此，DTI异常在很大程度上被用于定义超出常规MR成像明显边界的瘤周微浸润程度，DTI引导的脑组织活检的组织病理学证实支持这一观点。此外，DTI异常模式已被证明可以预测HGG肿瘤复发模式，以及进展性肿瘤扩散的位置。DTI所描述的瘤周白质异常可用于预测侵袭性肿瘤细胞的轨迹，这一信息可用于指导放疗计划。这可能与弥漫浸润的低级别胶质瘤或具有大的GBMs的非对比增强肿瘤部分特别相关，其扩展可能更好地以DTI特征为特点。考虑到DTI异常的各向异性扩张可以最大限度地增加治疗迁移性癌细胞的机会，同时最大限度地减少暴露于高剂量电离辐射的脑组织数量。值得注意的是，在RT计划的设置中，DTI衍生的数学胶质瘤生长模型定义的靶体积与标准CTV的重叠很少，这可能与该技术所传达的信息不同有关。

Jena等人对7例活检证实的HGG患者进行了剂量学研究，回顾性比较了标准计划技术和基于DTI的个体化计划，证明DTI可以作为剂量递增策略的基础。将DTI为基础的异常体积添加到常规的GTV上，包含肿瘤累及率高的区域，然后在DTI+GTV体积上增加1 cm边缘扩展，生成基于患者的个体化CTVs (CTVI)。在所有病例中，DTI显示降低PTV大小(平均35%，范围18-46%)，导致剂量增加(平均67 Gy，范围64-74 Gy)，与常规治疗计划匹配的正常组织并发症率(NTCP)水平。作者得出结论，DTI可以通过将未受影响的大脑区域从靶体积中排除出来，从而使靶体积个性化，从而降低CTV。使用从GTV到CTV的不均匀边缘将允许显著的剂量增加，同时将损伤正常组织的风险限制在可接受的水平。

Berberat等人评估了在13例GBM患者中使用DTI进行RT靶体积勾画的可行性。通过添加DTI异常到对比增强病变生成DTI-CTV,该体积各向同性扩展了1厘米,然后是沿着肿瘤附近可见的明显正常的白质束在长度和宽度增加1厘米,创建DTI-PTV。与常规T2加权CTV相比，DTI-CTV较小(p<0.005)，提示对于T2加权CTV, DTI-CTV可能检测更特异性的肿瘤侵袭，而不是肿瘤加瘤周水肿。与常规PTV相比，DTI-PTV有减小体积的趋势。值得注意的是，尽管基于DTI的体积比常规体积小，但仍包括肿瘤复发部位。因此，CTV沿着异常张量束的扩展保留对胶质瘤细胞扩散路径的覆盖，同时保留未受累者的大脑，这似乎是一种很有前途的方法，可以为GBM患者作个体化放疗计划。

根据这些可行性研究，对GBM患者的多中心前瞻性纵向观察性队列研究正在进行(PRaM-GBM,试验NCT03294434,估计研究于2021年6月完成)，以建立基于DTI的模型，从而能够准确地预测GBM在治疗后的进展,因此评估其应用以优化放射治疗计划。本研究还计划将氨基酸PET和灌注源性rCBV与DTI生物标志物进行比较。

最近，Jordan等人提出了一种创新的方法，通过开发一种工具，将磁共振示踪成像数据转换为白质路径长度(WMPL)映射，将磁共振示踪成像结合到RT计划中。在该映射中，每个体素的定量值代表沿着白质通路的体素和GTV之间的最小距离(mm)。这些WMPL映射可以加载到RT计划软件中，以各向异性修改治疗体积。采用标准非均质技术对13例GBM患者的回顾性队列进行了测试，其中3例有边缘复发。使用WMPL来定义靶体积，3例边缘中的2例将包含在靶体积中，所有其他复发将保持在靶体积内，中位靶体积比各向同性技术小19%。这项概念验证工作为未来评估将神经束造影模型纳入治疗计划的临床价值的研究奠定了基础。

在逆向计划的背景下，MR示踪成像整合也被提出，通过定义肿瘤组织的靶剂量和相关白质束的剂量-体积约束，然后通过优化过程，确定最符合所有输入标准的治疗计划。Wang等人利用DTI和功能性MRI皮质激活(BOLD-fMRI)对20例HGG患者的运动皮质脊髓束(CSTs)和初级运动皮质进行了定位。每例患者均考虑三种不同的治疗方案:三维适形放疗(3DCRT)方案和调强放疗(IMRT)方案，均考虑标准形态学危及器官(OARs)，调强放疗方案也包括皮质运动脊髓束（CST）和初级运动皮质(PMCs)在内。作者发现，在IMRT计划中，包括示踪成像和fMRI数据，同侧和对侧PMC和皮质运动脊髓束（CST）区域的最大和平均剂量(Dmax和Dmean)显著降低，这可能降低了这些结构的晚期辐射损伤率。Igaki等人的另一项研究也描述了类似的结果，位于放疗靶体积附近的相关白质束的剂量减少，该研究将皮质运动脊髓束（CST）纳入GBM的IMRT计划中的危及器官（OAR），并与常规调强放疗（IMRT）的剂量保留进行比较。

最近，Altabella等人对19例HGG患者进行了一项剂量学回顾性研究，评估了在断层放疗计划中整合MR示踪成像所描述的整合多条白质束的可行性。作者评估了三种半球内（intra-hemispheric）参与语言或视觉空间的关联网络的关联纤维束（associative fiber bundles）(上纵束,额枕下束,和钩状束)和投射到皮质运动脊髓束（CST）的运动纤维(图1)。所有患者,将没有神经束的原来计划与合并纤维的优化计划相比（the original plans without tracts were compared with the optimized plans incorporating the fibers）,对大部分的神经束,后者展示一个重要Dmean和Dmax的下降,而对侧神经束有更多相关剂量的保留(p<0.0001)， PTV方面无显著差异。未来的研究需要评估MR示踪成像引导保存长期认知功能障碍的剂量的临床益处，以及该方法对患者神经系统预后和生活质量的影响。

图1在断层放射治疗计划中，MR示踪成像所描绘的多条白质束的整合。(A,C)胶质母细胞瘤(GBM)患者术后MR示踪成像分析:上图(A)显示对侧(健康)半球重建束，下图(C)显示同侧(患侧)半球手术瘤腔周围束。CST =皮质脊髓束;IFOF=额枕下束;UNC =钩状束;SLF=上纵束。(B)对比原方案(左图)与优化束方案(右图)的剂量分布，显示靶区外不同的剂量构象及相关束的保存情况。(D). B中显示了两种计划方式的剂量-体积直方图(DVH)数据。原计划中每个束的DVH用实线表示，而新计划中合并纤维的每个束的DVH用虚线表示。I表示同侧神经束，C表示对侧神经束。当纤维被纳入优化过程时，可以观察到照射到神经束的剂量显著减少，这与对侧束更为相关联。PTV覆盖在原计划和优化计划之间没有发现显著差异，包括纤维束(实线和虚线红线)。

3.3。灌注磁共振成像

灌注加权成像(PWI)通过测量血流和血管通透性来研究组织微循环，从而量化脑胶质瘤中与新生血管生成相关的变化。动态药敏对比(DSC) PWI技术是最常用的，基于钆基对比剂第一次通过肿瘤微血管时的药敏变化灌注方法。根据得到的T2*加权动态数据，可以得到相对于正常脑的脑血容量图(rCBV)。在组织病理学上，rCBV与胶质瘤微血管密度密切相关，是最有效的灌注参数，可预测肿瘤分级和恶性程度，以及脑胶质瘤患者的生存结局。在一项对189例胶质瘤患者的回顾性研究中，平均rCBV值升高与较短的进展时间显著相关，与组织病理学分级无关。此外，有报道称rCBV值的增加超出了高频T1增强区(高达50%)，这表明PWI可能在鉴别肿瘤侵袭和辅助放疗计划方面发挥作用。然而，正如本综述前面提到的，最近的一份关于SPECTRO GLIO试验的报告(NCT01507506)表明，rCBV并不能增加预测GBM复发位点的特异性。在新诊断的胶质瘤中，单独使用rCBV来指导放疗剂量绘制的报道仅为传闻(anecdotally)。一些证据表明DSC-PWI在再程照射HGG靶区勾画中的作用，并在本文稍后的特定段落中进行讨论。

其他PWI技术，如动态对比增强(dynamic contrast-enhanced, DCE) MRI，通过评估注射钆对比剂后5- 10分钟T1组织弛豫变化，可以定量评价血管通透性和血浆体积。使用药效学模型分析得到的图像，以提供生物学相关参数的映射，如对比剂转移常数(K^trans)、血管外-细胞外间隙(ve)和血管内腔室(vp)的分数体积。血管渗漏的程度和严重程度与HGG肿瘤的侵袭性和预后相关。通过DCE衍生的K^trans 量化胶质瘤组织的高血管渗漏是无进展生存的重要预测因子。最近，Nguyen等人在一项针对46例新诊断的胶质瘤患者的前瞻性研究中探讨了DCE-MRI的预后作用，结果表明，术前从DCE-MRI获得的高K^trans值与新诊断的低级别胶质瘤患者预后较差相关。其他DCE衍生参数，如血浆体积(vp)，在估计微血管密度和术前分级方面，与DSC衍生的rCBV相比，具有类似的精度，具有DCE更高的空间分辨率和DSC获得的典型易感性诱导的几何畸变不敏感的优势。然而，到目前为止，还没有发表过关于单独使用DCE衍生参数进行胶质瘤放疗计划的数据。

值得注意的是，在RT工作流程中整合PWI衍生的参数需要对位点内和跨位点的PWI方法进行标准化，这是强烈提倡的，以确保其在临床实践中的再现性和可靠性。具有充分验证的自动化软件工具是非常可取的，因为PWI阈值强烈地依赖于扫描参数和后处理方法。

3.4。多参数MR引导RT计划

多种先进MRI技术的结合可能会增强其在放疗计划设置中的实施(图2)。它们与剂量学的结合可能有助于识别有进展风险的体素，并允许体素水平的风险适应剂量递增至亚临床疾病，同时保留正常组织。

Wahl等人已经证明，将PWI DCE-MRI和高b值dMRI组合成多参数成像特征可以预测PFS，并显示出与失效模式的空间对应关系。特别是，他们发现在几乎所有病例中由DCE-MRI衍生的具有重叠的多细胞性和CBV增加的治疗前亚体积都会进展。基于这些发现，Kim等人启动了一项II期研究(试验NCT02805179，预计研究完成日期为2021年2月)，以评估肿瘤高灌注和高细胞性多参数评估的可行性和有效性。本研究结合DCE-MRI和高b值dMRI，对新诊断的胶质母细胞瘤患者治疗失败风险最高的区域进行强化(75Gy /30分割)放疗。一份初步报告描述了前12例患者的工作流程和初始影像学结果。平均而言，联合高细胞/高血管体积比对比度增强异常小1.8倍，比FLAIR异常小10倍。特别的是，高细胞容量和高肿瘤灌注容量识别出很大程度上不同的区域，并显示57%与增强异常重叠，在FLAIR之外有很小甚至没有延伸。多参数MR引导放疗的工作流程的可行性已被证明，针对不同的预后肿瘤亚区，与T1 - GD增强的高风险增强量显著不同，尽管生存结果仍有待于该研究。

此外，最近提出整合先进多模态MRI的自动分割方法，以减少靶区勾画的观察者内部和观察者之间的内在变化，并解决数据分析的内在复杂性。Guo等人最近提出了一种利用多参数dMRI衍生的ADC、DTI衍生的FA和DSC衍生的rCBV，在RT计划中自分割胶质瘤的融合方法。该方法初步应用于4个临床图像数据集(2个低级别星形细胞瘤和2个高级别星形细胞瘤)。与人工勾画的GTV相比，自动分割方法获得了较高的精度和效率，这表明在胶质瘤的精确RT规划中，利用功能性多参数图像来定义GTV的潜力，由于常规磁共振成像,分辨率相对较低,以及部分容积效应和果对图像采集分割结产生负面影响的固有信噪。靶区勾画多模态方法的局限性与先进的磁共振图上肿瘤边界模糊相关。

图2一名44岁男性复发性WHO III级星形细胞瘤患者在多模式一线治疗和近期再次手术并进行最大限度的安全切除术后，在伽玛刀放射外科治疗计划中整合先进MRI序列。轴位(上排)和冠状位(下排)对比增强T1加权(A)和流体衰减反转恢复(FLAIR) (B) MRI图像，与相对脑血容量(C)和表观扩散系数(ADC)图(D)共同配准，显示不同序列如何识别不同体积的疾病。最终的靶区确定为T1加权序列对比后高强度，ADC图低强度，rCBV映射灌注值升高的结节。