《Biomed Research  International》杂志2022 年8月 9日在线发表天津医科大学第二医院的Youlin Ge  , Zhiyuan Zhang , Yanhe Li ,等撰写的《伽玛刀放射外科治疗视神经通路胶质瘤单中心经验。A Single-Center Treatment Experience of Gamma Knife Radiosurgery for Optic Pathway Glioma》（doi: 10.1155/2022/2043515.）。

目的:

探讨影响伽玛刀放射外科治疗(GKS)后视神经通路胶质瘤(OPG)局部肿瘤控制/视力(VA)保存的独立预后因素，并优化治疗策略。

视神经通路胶质瘤(OPG)是最常见的视神经源性肿瘤之一，尤其在儿童时期，它起源于视神经通路的任何部位，主要发生在眼眶和视交叉/下丘脑。根据介绍，OPG分为与NF I型相关的OPG和散发OPG；前者多见于儿童，后者多见于成人。OPG患者常表现为视力（VA）损伤、眼球突出、斜视、头痛等；此外，视交叉/下丘脑OPG可导致儿童青春期早熟或发育迟缓。遗憾的是，OPG还没有标准的治疗方法；到目前为止，化疗、放疗和手术仍然是OPG的主要治疗方法。

在以往的一些研究中，化疗通常被认为是OPG的初始治疗；顺铂、长春新碱（cisplatin and vincristine）作为一线方案被广泛应用；近年来，新的疗法如司美替尼（selumetinib）和贝伐珠单抗[bevacizumab]被用于治疗OPG。

OPG的手术切除对神经外科医生来说是一个很大的挑战，受限于邻近的重要结构，如视神经、视交叉或下丘脑；手术切除通常伴有较高的致死致残率；在小儿OPG中，偶尔会进行切除或活检以达到组织病理学诊断的目的。

放疗通常在化疗或手术切除后进行，作为辅助或补救性治疗，但对何时开始放疗仍存在争议；近几十年来，立体定向放射外科治疗被广泛应用于OPG的治疗，在局部肿瘤控制和视力（VA）保存方面取得了良好的效果；目前一般选择小儿OPG作为首选治疗方法。

从1997年8月到2020年9月，我们在伽玛刀中心GKS治疗了80多例OPG患者，并回顾研究结果，以确定局部肿瘤控制和VA保存的独立预后因素。

方法:

对1997年8月至2020年9月在我院中心连续接受GKS治疗的52名OPG患者进行回顾性研究。选取GKS患者年龄、性别、肿瘤亚型、肿瘤部位、肿瘤体积、瘤内囊肿形成、边缘剂量等危险因素进行单因素和多因素分析。建立COX比例风险模型，确定局部肿瘤控制/视力（VA）保存的独立预后因素，绘制Kaplan-Meier (K-M)曲线，比较亚组间生存率。

GKS治疗组由1名神经外科医生、1名放射肿瘤科医生、1名神经科医生和1名放射物理师组成。GKS治疗首先在局部麻醉下将刚性立体定向框架(Leksell Model G)固定到患者头部，然后在轴位和冠状位进行标准T1和T2加权钆剂增强图像的薄层(2mm无间隙)脑部磁共振成像(MRI)扫描。如果患者禁忌使用钆剂，则采用碘海醇（iohexol）增强脑计算机断层扫描(CT)代替。然后，将图像输入GammaPlan Station 4.0，在制定剂量计划前绘制肿瘤和危及器官(OARs)的轮廓，然后由放射肿瘤科医生规划一个适当的边缘剂量，用灵活的等剂量线包围肿瘤，以确保辐射暴露对这些OARs是安全的。然后将患者固定在自动摆位系统(APS)上，执行剂量计划;最后，当治疗结束时，取下立体定向框架。GKS治疗后静脉注射糖皮质激素以防止放射性水肿。本中心使用的治疗单元依次为B型、C型和Perfexion型伽玛刀。近年来，我们在部分患者中开展了分割GKS治疗，以防止损伤视力（VA）或OAR。

根据肿瘤部位、肿瘤体积、邻近OARs及患者对视力（VA）的期望，对不同的OPG患者采用个体化的GKS治疗策略。对于肿瘤≧3厘米，或累及视交叉/下丘脑或基线视力>0.2的患者，为防止视神经或邻近OARs损伤，通常采用2-4次分割；否则采用单次分割GKS治疗。结果，28例(53.8%)患者接受单次分割GKS (8.0-18.0 Gy)治疗，其余患者接受分割GKS治疗，其中5例患者接受2次分割GKS治疗（7Gyx2）， 12例患者接受3次分割GKS治疗(6Gyx3)， 7例患者接受4次分割(4.5Gyx4)GKS治疗。将边缘物理剂量转化为BED进行进一步分析统计;计算BED为

式中D为总物理剂量，d为每疗程的物理剂量，α/β为组织特异性常数(Gy)。

边缘剂量用BED表示。处方边缘剂量为26.7 -126.0 Gy(平均66.6 Gy)。总体物理剂量下，BED与分割次数呈负相关；分割次数越多，BED越小。等剂量线从45%到70%不等；每个肿瘤规划8-26个等中心。

结果:

纳入52例OPG患者，中位年龄为13.8岁(2 -53岁)；女性比男性数量多30:22；7例(13.5%)有手术切除史；14例(26.9%)为神经纤维瘤病I型(NFI)合并OPG，其余为散发性OPG；肿瘤位于下丘脑/视交叉6例(11.5%)，其余位于眶内；平均肿瘤体积为4.36 ml (0.25 ~ 11.4 ml)；GKS治疗前有视力（VA）损害49例(94.2%)；28例(53.8%)患者接受单次分割GKS治疗，其余患者接受2-4次分割的GKS治疗；平均边缘剂量(以生物效应剂量BED表示)为66.6 Gy (13.3-126.0 Gy)；中位随访时间为39个月(6- 147个月)；复发11例，病情稳定33例，消退8例；肿瘤复发时间30 -76个月，平均54个月；1-、3-和5年无进展生存率(PFS)分别为100%、92%和78%；30例纳入视力分析；VA恶化7例，VA稳定19例，VA改善4例；1、3、5年VA保存率分别为92%、84%、77%。COX比例风险风险模型显示，瘤内囊肿形成和边缘剂量是影响肿瘤局部控制/VA保存的唯一独立预后因素；分割GKS比单次分割GKS具有更高的VA保存率。4例患者治疗后1 - 4周出现结膜水肿/充血。

讨论

1. OPG治疗进展

OPG是一种涉及视神经通路的低级别胶质瘤(LGG)，占所有中枢神经系统肿瘤的2-5%。在组织病理学上通常表现为毛细胞星形细胞瘤(WHO I级)。根据介绍，OPG分为与NFI 型相关OPG和散发OPG；前者多见于儿童，后者多见于成人。与NF I型相关OPG与散发性OPG在基因型、表现和预后方面存在差异，因此需要不同的治疗策略。鉴于小儿OPG在部分患儿中属于自愈性疾病，如无VA损伤，建议患者随访，不干预，青春期后病变往往变惰性；一旦出现视力损伤，应建议适当治疗。在以往的许多文献中，化疗是前期治疗，顺铂和长春新碱是儿科OPG的一线方案，VA结果令人满意。近年来，贝伐珠单抗在OPG的治疗中发挥了重要作用。此外，MEK(丝裂原活化蛋白激酶)抑制剂司美替尼（selumetinib）是OPG的靶向药物，目前已用于临床。小儿OPG是否应采用放疗尚无定论，赞成者认为放疗能有效延缓肿瘤生长，反对者则认为放疗会对儿童造成长期视力损害。目前流行的观点是，放疗应作为化疗或手术切除后的补救性治疗。许多文献报道放疗在控制局部肿瘤和保存VA方面取得了良好的结果，并批准立体定向放疗或放射外科作为小儿OPG的初始治疗。除组织病理学诊断外，手术或活检不被认为是儿科OPG的首选。而对于成人OPG，术后放疗或化疗时，应以切除为首要治疗，以减轻肿瘤负荷。

2.OPG治疗结果和预后因素分析

许多文献报道了不同治疗方法下OPG的结果和预后因素。Fisher等在一项多中心研究中记录了化疗后VA总保存率为72%，VA保存的主要预后因素为肿瘤部位，影像学表现与VA预后相关性较差；Dodgshun等报道了化疗后总视力保存率为91%；主要独立预后因素为年轻(<2岁)和肿瘤部位(视交叉/下丘脑肿瘤)；Awdeh等对20例诊断为OPG的儿童进行适形放疗(CRT)并分析数据，VA总保存率为91%，有化疗史的患者预后较初始CRT的患者差；Combs等报道了15例OPG患者接受分割立体定向引导放疗(FSRT)的结果，3年和5年PFS生存率分别为92%和72%，但她没有给出视觉结果。

本队列中所有受试者均为肿瘤科或眼科转诊患者；到目前为止，GKS治疗OPG尚无共识；我们遵循的适应证如下:(1)有视力（VA）患者，OPG最大直径≦3cm,伴有或无化疗/手术切除史，和(2)有视力（VA）患者，OPG最大直径>3cm，拒绝或不能耐受化疗/手术切除，无GKS禁忌证。在这个队列中，有7例患者有手术切除史，没有患者之前接受过化疗，因为如果没有必要，大多数中国父母会因为细胞毒性而拒绝给孩子化疗。

GKS的首要目标是局部肿瘤控制，其次是VA的保存。本研究中，1、3、5年肿瘤PFS率分别为100%、92%、78%，1、3、5年VA保存率分别为92%、84%、77%。肿瘤控制与VA变化之间有中度相关性。瘤内囊肿形成和边缘剂量是控制肿瘤和保存VA的两个独立预后因素，瘤内囊肿形成是控制局部肿瘤和保存VA的危险预后因素，而边缘剂量(BED>60Gy)是控制局部肿瘤的保护性预后因素，而边缘剂量(BED>70Gy)是保存VA的危险预后因素，因此我们提出控制肿瘤和保存VA的最佳边缘剂量为60.0 Gy ~ 70.0 Gy。在本研究中，患者的年龄、肿瘤部位和肿瘤体积不是独立的预后因素。我们观察到儿童OPG的肿瘤控制率和VA保存率高于成人OPG，但结果无统计学意义，因为队列中年龄不是正态分布，两个亚组的患者人数不平衡；不同部位肿瘤的放疗生存率无差异；OAR对剂量计划的影响高于肿瘤体积。

3.GKS的治疗模式

近年来，我们对不同类型的OPG患者进行了GKS个体化治疗。对于年龄大于10岁、肿瘤位于眼眶、基线视力VA<0.2的患者，通常采用单次分割GKS控制肿瘤生长；对于基线视力VA≧0.2，或肿瘤位于视交叉/下丘脑的患者，通常采用分割GKS治疗控制肿瘤生长和保留视交叉；同时，分割GKS分为2-4次分割，每天照射分割边缘剂量4.5-7.0 Gy(物理剂量)。在本研究中，分割GKS组比单次分割GKS组具有更高的VA保存率，但在肿瘤控制的OS率上无差异。Farid Kazemi和同事使用分割GKS治疗19例不同程度VA损伤的OPG患者；放射治疗分3个阶段进行，间隔为12小时，分割物理剂量为6.0±1.2Gy;在平均14个月的随访时间内，观察到基线时视力较低和中等视力下降的患者视力有改善，但基线时重度视力下降的患者视力无明显改善。结果表明，分割GKS可以在高剂量照射肿瘤的同时，对迟发反应组织(如视神经、交叉和下丘脑)提供良好的保护；结果与我们的相似。

结论:

无论是作为OPG的初始治疗还是手术切除后的补救性治疗，GKS治疗都是一种安全有效的治疗方法，可提供良好的局部肿瘤控制和VA保存，对于基线VA≥0.2的OPG患者，分割GKS治疗可作为首选治疗方案。

GKS是治疗OPG的安全有效方法；可作为肿瘤进展较快或VA受损的小儿OPG的初始治疗，也可作为化疗或手术切除后的补救性治疗，在特定患者中，分割GKS比单次分割GKS能更好地保存VA，越来越多的OPG患者将受益于GKS的个体化治疗。