《Journal of Neurosurgery》杂志2022 年8月19日在线发表加拿大多伦多Sunnybrook Health Sciences Centre.的Michael Yan , Lori Holden , Jay Detsky ,等撰写的《Icon型伽玛刀常规全分割再程照射复发原发性颅内肿瘤:首次报告可行性和安全性Conventionally fully fractionated Gamma Knife Icon re-irradiation of primary recurrent intracranial tumors: the first report indicating feasibility and safety》（doi: 10.3171/2022.6.JNS22998.） 。

目的:

随着伽玛刀系统的实时图像引导，允许基于面罩的固定化(Icon伽玛刀[GKI])，现在可以交付常规的完全分割(1.8-3.0 Gy/天)的GKI照射，利用固有的最小照射不确定性边缘扩展，剂量陡降和不均匀的剂量分布。本病例系列详细描述了作者对7例复杂原发性颅内肿瘤再程照射的初步经验，位于危险的关键器官附近的这些肿瘤被认为以前曾被最大限度地照射过。

Leksell伽玛刀(GK) (Elekta AB)，最初于1968年由Karolinska研究所研发，是立体定向放射外科(SRS)治疗颅内病变的专门的治疗单元。Perfexion型伽玛刀（GK） 是最新的迭代产品，包含设计有8个扇区的钨准直器。然而，它仍然是在相当大比例的患者这中与患者的焦虑和疼痛相关的基于有创框架来固定患者。此外，治疗时间比常规的直线加速器(LINAC)为基础的治疗时间更长，需要几个小时，取决于源的能量强度。这些限制共同阻碍了分割GK照射的输送。

2015年，GK安装了机载锥形束CT和反射红外运动管理系统，以实现治疗门控和头部运动补偿（GK was fitted with an on-board cone-beam CT and a reflective infrared motion management system to allow for treatment gating and compensation of head movement. ）。这使得框架被替换为基于热塑性面罩的头部固定系统，而这个最新更新的Icon伽玛刀(GKI)代表无框架GK治疗。尽管没有框架，但GKI仍保持了显著的精度，根据综合运动分析的结果，我们的方法是设头尾向1mm和径向0.5 mm的小的计划体积(PTV)边缘扩展[apply a small planning target volume (PTV)margin of 1 mm craniocaudally and 0.5 mm radially]。

凭借GKI治疗的常规分割能力，我们将该技术应用于那些被认为最大限度照射过且不适合短疗程大分割SRS (HSRS)补救治疗的原发性肿瘤。根据疾病的程度/体积和接近危及器官(OARs)，以及减少包括放射性坏死在内的急性和迟发副作用的潜在可能性，选择了每天提供1.8-3.0 Gy的完全分割再程照射方法。此外，与使用基于LINAC的系统相比，选择GKI是为了利用剂量分布固有的不均匀性，以及通过使用较低的等剂量线、剂量陡降、较低的剂量率和有限的PTV边缘扩展来提高平均剂量等优势(take advantage of the inherent inhomogeneity of the dose distribution and associated escalation of the mean dose by prescribing to a low isodose line, sharp dose falloff, lower dose rate, and limited PTV margin.)。

我们假设以GKI为基础的再程照射是可行的，并且对于没有进一步确定性治疗肿瘤合理手段的患者来说，可以产生可接受的毒性和肿瘤控制率。本报告的目的旨在提供我们的机构系列的第一个临床结果。

方法:

作者回顾性分析了2016年至2021年在加拿大安大略省多伦多大学Sunnybrook健康科学中心接受GKI分割再程照射的所有患者。其中有脑转移瘤患者，以及那些接受放疗疗程≦5次的患者被排除在外。所有放疗剂量以2-Gy分割(EQD2)换算为等效总剂量，假设晚期正常组织毒性α/β比值为2，肿瘤的α/β比值为10[All radiotherapy doses were converted to the equivalent total dose in 2-Gy fractions (EQD2), with the assumption of an α/β ratio of 2 for late normal tissue toxicity and 10 for the tumor. ]。

作者回顾性地确定了从2016年(首次使用时)到2021年12月在多伦多的医院使用分割再程照射和GKI治疗的所有原发性颅内肿瘤患者。脑转移瘤的患者，或接受≦5次HSRS的患者被排除在当前研究之外。总结基线特征、治疗结果和之前的放疗细节，GKI治疗计划细节和指标来自(Elekta Instrument AB)Leksell GammaPlan治疗计划系统。

主要结果是毒副作用，次要结果是肿瘤控制。靶和OAR的最大剂量按2- Gy分割(EQD2)换算为等效总剂量(EQD2)，公式如下:EQD2 = D([d + α/β]/ [2 + α/β])，其中D表示总剂量，d表示每次分割的剂量，α表示细胞杀伤的线性(一级剂量依赖)成分，β表示二次方程(二阶的剂量依赖)成分。[ The maximal doses to the targets and OARs were converted to the equivalent total dose in 2-Gy fractions (EQD2) with the following formula: EQD2 = D([d + α/β]/ [2 + α/β]), where D represents the total dose, d represents the dose per fraction, α represents the linear (first-order dose-dependent) component of cell killing, and β represents the quadratic (second-order dose-dependent) com ponent of cell killing.]。复发肿瘤的α/β比值假定为10 Gy，正常组织的α/β比值假定为2 Gy。

患者取仰卧位，头部固定在GKI专用的热塑性面罩中。轴位、容积、1.5 mm厚的MR图像，包括T1加权钆剂后和T2加权FLAIR序列，与定位的锥形束CT扫描融合。此外，对比增强CT扫描和(含和不含脂肪饱和)T2加权高分辨率序列得到并融合，以评估颅脑肿瘤。使用所有获得的定位序列的组合勾画肿瘤体积。根据我们内部验证的机构方案，应用0.5 mm的径向边缘扩展和1 mm的头尾向边缘扩展生成PTV。所有治疗计划均采用Leksell Gamma Plan (Elekta AB)进行。所有患者每3 - 4个月接受一次容积磁共振脑扫描并进行临床评估。

图1。GKI计划。GKI再程照射病例1-7患者(分别为A-G)的勾画和等剂量线，如图T1加权钆剂增强MR图像的轴位、冠状位和矢状位所示。红色表示肿瘤的大体体积。黄线和绿线分别代表处方和50%等剂量线。

病例系列

病例1

一位成年患者表现为右侧动眼神经麻痹，在右侧中颅窝有3.6厘米的轴外病变侵袭海绵窦。患者接受开颅及次全切除术，病理分析为WHO II级脑膜瘤。考虑到有病变残瘤，他接受了54Gy /30次分割放疗基于LINAC 的调强放疗(IMRT)照射肿瘤和手术瘤床，对大体肿瘤使用GKI按10Gy/5次分割的推量剂量(总暴露量64Gy /35次分割)照射。1年后患者开始出现面部麻木加重，随访MRI显示病变进展。尽管再次切除，随后的影像显示1.3厘米复发性疾病连续生长。考虑到之前给脑干、视神经交叉和视神经的最大剂量均接近54 Gy的限值，且距离之前的辐射暴露时间较短(16个月)，因此决定GKI再程照射30 Gy/10次分割(Dmean EQD2 46 Gy)(图1A)。脑干、右侧视神经、左侧视神经和视交叉的累积最大EQD2分别为97 Gy、65 Gy、58 Gy和60 Gy。GKI再程照射后，患者还接受4周期贝伐珠单抗辅助治疗，以降低放疗坏死的风险。患者治疗后情况良好，无明显毒性反应。在治疗后的11个月里，MRI监测显示再程照射后最初的疾病反应，此时MRI监测显示有边缘复发。患者未接受补救性治疗，于肿瘤进展再程照射13个月后死亡。

病例2

一位年轻的成年患者有1年的进行性视力模糊和头晕病史。患者有一个复杂的实质性和囊性肿块，2.8厘米，位于松果体区域，引起梗阻性脑积水。活检显示为乳头状肿瘤，分级介于WHOII - III级。患者接受54Gy /30次分割放疗，并采用基于LINAC的调强放疗技术对肿瘤边缘进行放疗。

患者的临床和放射影像学稳定了近3年，直到监测MRI显示一个1.5厘米的局部复发的病变。考虑到以往脑干的最大受照剂量为54 Gy，我们决定用50.4 Gy/28次分割的GKI (Dmean EQD2 56 Gy)(图1B)。脑干EQD2累积最大值为74 Gy。患者对治疗耐受性良好，伴有疲劳和倦怠等急性副作用。在再程照射22个月后，患者没有疾病进展或迟发治疗毒副作用征象。

病例3

1例4.6 cm, WHO II级的青年额中线脑膜瘤患者于2002年接受了次全切除术及基于LINAC的IMRT辅助放疗54Gy /30次分割照射残余肿瘤和手术瘤床。肿瘤连续缓慢生长6年后，开始压迫视交叉，视野缺损严重。再次切除后，4.4厘米的残留病变由嗅沟延伸至鞍结节。既往视交叉和视神经的最大受照剂量约53 Gy，使用GKI再程照射。病人接受50.4 Gy/28次分割(Dmean EQD2 69 Gy)的治疗(图1C)。脑干、右侧视神经、左侧视神经和视交叉的累积最大EQD2分别为47 Gy, 94Gy，85 Gy和127 Gy。治疗后15个月，患者临床表现良好，无视觉障碍，病情稳定。

病例4

一名成年患者出现突然的头痛和呕吐，并有一个2.7厘米的肿块起源于第四脑室。开颅及全切除术发现WHO II级室管膜瘤。在MRI监测18个月后，患者接受对局部复发的治疗，以54 Gy/30次分割基于LINAC的调强放疗。大约7年后，监测MRI显示在第四脑室闩部(the obex)有一个4毫米增强的结节，与复发性疾病一致。既往最大脑干剂量为45 Gy，患者接受GKI的45 Gy /25次分割的再程照射 (Dmean EQD2 66 Gy)(图1D)。累积最大脑干EQD2为93 Gy。在GKI照射期间观察到急性毒性反应，伴有头痛、共济失调和晕厥发作，需要住院治疗和使用地塞米松。然而，这些急性效应是自限性且GKI后解决。GKI再程照射40个月后，观察到局部进展，随后接受姑息治疗。

病例5

一名年轻人发展为进行性头痛，并在右侧颅底有一低级别梭形细胞肿瘤。患者随后接受质子治疗，以36次分割72钴格瑞当量（cobalt gray equivalents in 36 fra）对残余肿瘤进行治疗。

7年后，患者局部进展，接受减瘤次全切除术。病理显示为高级别梭形细胞肿瘤。鉴于以往的脑干最大点剂量71钴格瑞当量，决定使用GKI提供再程照射。她接受50.4Gy/28次分割的治疗，随后采用两阶段锥降法（cone-down approach ），每天两次给予额外的9Gy(6次分割)，然后每天两次4Gy(4次分割)。因此，给予肿瘤的总剂量为63.4 Gy (Dmean EQD2 109 Gy)。行所有放疗疗程对脑干的累积最大EQD2为111 Gy。

再程照射7个月后，患者肿瘤稳定，水肿消退。随后，残留病变区域的进展性结节强化引起了对局部复发或假性进展的关注。患者无症状，决定接受全身化疗并假定肿瘤复发。病人的情况仍在控制之中。推测的炎症效应在随后的成像中消失，在GKI使用替莫唑胺12个月后未观察到不良反应。

病例6 

1例成人患者表现为左侧面部感觉异常，左侧耳廓充盈，耳鸣和共济失调。她在左侧岩斜坡有一个3.7厘米的轴外病变，并有肿块影响脑干，因此接受了次全切除术。病理符合WHO I级脑膜瘤。

一年后，患者接受基于LINAC的调强放疗(50 Gy/25次分割)治疗，以观察疾病进展。在随后的8年里观察到缓慢的进展，脑干的肿块占位效应增加。考虑到之前患者的脑干、视交叉和左侧视神经受照的最大剂量为49 Gy，以GKI按50.4 Gy/28次分割再程照射 （Dmean EQD2 71 Gy）(图1F)。脑干、右侧视神经、左侧视神经和视交叉受照的累积最大EQD2分别为92 Gy、47 Gy、60 Gy和52 Gy。患者对治疗耐受良好，无明显急性或亚急性副反应，治疗10个月后恢复良好，无明显毒性反应。

病例7

一名成年患者被诊断出垂体腺瘤，并接受手术及以LINAC为基础的调强放疗54Gy /30次分割的辅助放射治疗。经过11年的临床稳定后，患者被诊断为进行性疾病，3.2 cm复发性肿瘤侵袭右侧视神经和视交叉。前次脑干、视神经交叉、右视神经最大剂量为54 Gy。决定继续以50.4 Gy/28分(Dmean EQD2 69 Gy)对增强肿瘤的GKI进行再程照射(图1G)。对脑干、右侧视神经、左侧视神经和视神经的累积最大EQD2剂量分别为76 Gy、103 Gy、39 Gy和77 Gy。再程照射残余垂体的平均EQD2剂量为17 Gy。患者在治疗过程中出现极度疲劳，GKI治疗后6个月缓解。随访2年后，在连续MRI上，该病变的尺寸持续减小。患者临床表现稳定，垂体内分泌功能正常。

结果:

本病例系列共纳入7例患者。3例脑膜瘤复发，室管膜瘤、颅内肉瘤、垂体大腺瘤、松果体乳头状瘤各1例。6例患者接受了基于直线加速器的常规分割放疗，1例患者接受了质子治疗。患者接受GKI再程照射，中位(范围)总剂量为50.4 (30-63.4)Gy，中位(范围)分割次数为28(10-38)次。中位(范围)靶体积为6.58 (0.2-46.3)cm³。中位(范围)肿瘤累积平均EQD2剂量[The median (range) cumulative mean EQD2 administered to the tumor]为121.1 (107.9-181.3)Gy，脑干、视神经和视交叉的中位(范围)最大点EQD2受照剂量[the median (range) maximum point EQD2 administered ]分别为91.6 (74.0-111.5)Gy、58.9 (6.3-102.9)Gy和59.9 (36.7-127.3)Gy。中位(范围)随访15(6-42)个月，7例患者中6例存活，4例疾病局部控制。只有3例患者发生与治疗相关的毒性反应，这些毒性反应是自限性的。

共有7例患者符合我们的纳入标准(表1)。3例患者复发脑膜瘤，1例高级别肉瘤，1例垂体大腺瘤，1例室管膜瘤，1例乳头状松果体肿瘤。中位数(四分位差范围[IQR];范围）再程照射年龄为59岁(29;31-66)岁，GKI再程照射后中位随访期为15 (12;10-42）个月。中位放射治疗疗程间隔时间88 (84;16-206)个月。中位（四分位差IQR）既往放疗的总剂量和中位(IQR)分割次数分别为50 (5)Gy和30(2.5)次分割。中位(四分位差;范围)GKI再程照射的总剂量和中位分割次数为50.4 (2.7;30-63.4) Gy和28 (1.5;10-38)，中位(IQR;范围）最大靶区EQD2 (Dmax)和平均EQD2 (Dmean)分别为为96.9 (16.66;71.9-149.4) Gy和68.7 (9.2;45.5-108.6 Gy）。中位数(四分位差;范围)累积EQD2平均肿瘤剂量为121.1 (9.58;107.9 - 181.3) Gy。表2总结了剂量学的细节，表3总结了OAR的数据。

讨论：

颅内原发性肿瘤的再程照射是一个重要的临床挑战，往往是唯一有效的补救治疗手段。再程照射的障碍之一是缺乏关于处方剂量、分割方案，以及最重要的是对OAR应施加何种剂量约束的指导。

由于担心并发症，包括脑干坏死和视神经损伤病变，一般不鼓励再程治疗。然而，随着图像引导和新的无框架技术允许最大限度地保留重要的毗邻OAR，现在是有能力提供放射外科剂量分布分割再程照射的。

左肢报告了7例高危、高补偿的常规分割再程照射GKI治疗，对原发性脑肿瘤给予高累积肿瘤剂量。我们专门研发了该方案，与基于LINAC的PTV边缘扩展相比，减少整体治疗体积，利用最小的PTV边缘扩展优势（to take advantage of the minimal PTV margin, which serves to reduce overall treatment volume, as com-  pared with our LINAC-based PTV margins. ）。与GKI相关的陡降的剂量梯度也允许剂量快速下降，以约束在邻近的OAR的暴露，并具有高度的适形性(表2)。考虑到不断增加的分割规模与迟发毒性风险之间的关系(这是放射肿瘤学的基本原则)，以完全分数(1.8-3.0 Gy/天)治疗可最大限度地提高迟发副反应的安全性。

与钴60相关的剂量率也远低于LINAC技术提供的剂量率，这可能对独立于肿瘤控制保留神经组织有一些影响。就提供的剂量而言，GKI治疗代表了固有的剂量递增，因为其剂量分布不均，而且与标准LINAC技术（通常为70%至95%)相比，使用较低的等剂量线(通常为50% - 60%)是相关的实践。这些剂量学特性在我们的患者治疗特征中是很明显的，如表2。在这个小的病例系列中观察到的局部控制是令人鼓舞的，尽管用高累积EQD2(范围74-127 Gy)照射至少1名危重OAR患者(表2)，我们还没有看到任何严重的副作用。

新出现的实验和临床数据表明，正常的中枢神经系统组织可以从既往的辐射暴露中恢复，从而允许再程照射。Ang等对再程照射的早期研究表明，恒河猴脊髓的隐性辐射损伤可以得到显著的长期恢复。在这些实验中，初始照射剂量为每天2.2-Gy分割的44 Gy，动物在1 - 3年内接受再程照射，受照以2.2-Gy/天分割83.6 - 110Gy的累积剂量。作者的结论是，大约75%的初始放射损伤在2年恢复。

Wong等总结每个疗程接受每次分割<5Gy的再程照射的脊髓损伤病变的患者。结果表明，120 Gy的累积生物效应剂量(BED)是安全的。Nieder等人重新分析了文献并得出结论，基于人类脊髓的常规分割再程照射，如果两个疗程都不超过98 Gy且时间间隔不少于6个月，累积135.5 Gy的BED是安全的。 Mayer和Sminia对21项关于脑再程照射的研究进行了系统综述，并确定当EQD2累积为100Gy时，放射性坏死风险增加。最近，LINAC技术治疗的转移性和原发性颅内肿瘤的大规模再程照射系列得到报道。Stiefel观察到4%的高级别(3+)毒副作用，包括2例3 - 4级癫痫发作的患者和1例死亡的患者。作者的结论是，累积EQD2为120 Gy对正常脑组织是安全的，分别对脑干和视神经结构的100 Gy和75 Gy累积EQD2是安全的。

在本研究中，尽管平均累积靶区EQD2为121 Gy，但急性和亚急性毒性有限，未观察到严重的迟发副反应。对于OAR（危及器官），中位(范围)脑干、视神经和视交叉累积受照最大点EQD2分别为91.56 (74.0 ~ 111.5)Gy、58.94 (6.3 ~ 102.9)Gy和59.9 Gy(36.7 - -127.3)Gy。只有1例患者的重要结构OAR累积暴露超过120 Gy(病例3患者视交叉处的EQD2为127.3 Gy)。中位（范围）辐照疗程之间的时间间隔为88(16 - 206)个月。因此，我们的经验与有限的动物和临床再程照射研究的数据是一致的。Stiefel等人提出的脑干和视神经结构的约束也与我们的经验一致，但在临床需要时，可能会有更大的积极空间（e may be room to be more aggressive when clinically needed, with th），需要提醒注意的是，我们患者接受的是用GKI进行的治疗。有意思的是，1例垂体大腺瘤患者（病例7）GKI再程照射后24个月仍保持正常垂体功能，表明腺组织内有恢复的可能。

关于GK技术的剂量学比较，在适形性和剂量暴露方面的获益已被几个小组报道过。Han等回顾了10例≧2个大的脑转移瘤患者，并对每个患者进行了回顾性的GK和CyberKnife (Accuray)计划。他们发现，与基于LINAC的HSRS相比,GK所生成的方案具有较低的梯度指数，以及受照20Gy (V20)的脑组织体积大约降低20%的（comparison to LINAC-basedHSRS, GK-generated plans had much lower gradient indices and an approximately 20% lower volume of brain tissue receiving 20 Gy (V20)）。Schelin等发现接受GK再程照射复发性胶质母细胞瘤患者的V12和V20值分别比接受LINAC方案治疗患者的低32.4%和25.9%。Cao等人比较了接受包括伽玛刀（GK）、射波刀、体积调强拉弧治疗和质子治疗等不同模式HSRS治疗的大的脑肿瘤患者。对脑转移瘤治疗的GK计划有较小的梯度指数。然而，这种差异随着靶体积的增加而减小。

关于无框架GK技术再程照射的医院经验已有过报道，但仅限于单次分割SRS或HSRS治疗。McTyre等对3例接受过HSRS治疗的患者的5个肿瘤使用(未使用锥形束CT或红外运动门控系统的)Perfxion 型伽玛刀（GK）所配备的Extend无框架固定化系统进行再程照射。他们观察到所有治疗过的肿瘤有放射影像学反应，没有发生放射性坏死事件。Vulpe等人使用GKI治疗了100例患者，并用单次分割SRS或HSRS再程照射了14个病灶。其中包括转移瘤7个，脑膜瘤3个，室管膜瘤、血管外皮细胞瘤、动静脉畸形和胶质母细胞瘤各1个。大多数肿瘤与之前的50%等剂量线完全重叠。总的来说,整个队列中只有4例出现3+级毒性，包括肌无力、脑水肿、颅内出血和脑炎。我们不能将当前系列的累积剂量限制与这些结果联系起来，因为我们的结果是针对常规分割GKI再程照射的。

据我们所知，我们的系列是第一个详细报道使用GKI进行长时间常规分割放疗的患者的结果。我们观察到肿瘤控制方面令人鼓舞的结果，但需要注意的是，长期随访将决定该策略的最终疗效和安全性。我们承认迟发毒性，包括放射性坏死，可能需要数年时间才能形成。然而，到目前为止，没有患者经历过任何晚期严重的副反应，所有患者都接受了详细的随访，并进行了一系列的影像学和临床评估。我们的经验表明，基于GKU的完全分割再程照射在该患者群体中是一种可行的方式。

我们认识到本研究的局限性，包括样本量小，混合原发肿瘤，中位随访时间有限，以及与回顾性研究相关的常见注意事项。特别地，我们要提醒的是，我们对肿瘤和OAR的累积最大剂量EQD2的估计是Dmax值的总和，因此，这些没有考虑到原先照射计划和再程照射计划之间点剂量的位置变化（ In particular, we caution that our estimates of cumulative maximum EQD2 administered to both the tumor and OARs are represented as the sums of the Dmax values and, therefore,these do not account for geographical variations in point dose between the original and re-irradiation plans.）。因此，我们承认，尽管非恶性颅内肿瘤的新的α/β比值被认为低于侵袭性肿瘤，但在复发性肿瘤中，这个值并不能很好地解释更具有进袭性的肿瘤生物学特性和放射敏感性的缺乏（although the de novo α/β ratio of nonmalignant intracranial tumors is thought to be  lower than that of invasive cancers, 22–24 this value is not  well defined in the recurrent setting to account for a more aggressive tumor biology and lack of radiosensitivity.  ）。然而，在既往接受过高剂量照射和接近重要OAR剂量约束限值的背景下，GKI作为一种治疗进展性颅内肿瘤患者的选择，我们的病例系列的结果是令人鼓舞的。

结论:

GKI分割放疗对复杂进展性原发性颅内肿瘤是一种安全有效的再程放疗方法，其目的是将严重的迟发作用降到最低。

目前的研究提供对一组原发性脑肿瘤患者的治疗和结果的详细概述，这些患者之前接受了LINAC技术的照射，他们接受了GKI的常规分割再程照射。需要更大规模的研究和明确的临床试验来确认疗效和安全性，但鉴于令人鼓舞的结果和总体上有利的安全性，在有限的可用治疗方案下，这种方式可能是可行的选择。