脑转移是晚期恶性肿瘤，尤其是肺癌、乳腺癌，肾细胞癌和黑色素瘤，的常见并发症。当具备治疗指证时，常规的外科手术和放射治疗，不管是全脑放疗或立体定向放射外科治疗，都是脑转移瘤的主要治疗方法。直到最近，大部分全身系统性化疗药物对脑转移瘤的作用有限。然而，随着小分子酪氨酸激酶抑制剂和免疫治疗药物的到来，在脑转移瘤治疗中使用这些药物已经出现全新的关注点。

最近的研究发现，免疫检查点抑制剂已经彻底改变了转移性黑色素瘤、肺癌、肾癌、膀胱癌等的转移性肿瘤的治疗方法。它们调节免疫系统，识别肿瘤抗原为“非自身”抗原（non-self antigens），并对它们产生免疫反应。关于使用免疫检查点抑制剂治疗脑转移瘤的初步研究已经显示出充满希望的活力，还有一些

临床试验正在进行中。研究中还对放射治疗结合免疫治疗治疗脑转移瘤进行了评估。这些正在进行的临床试验的结果有可能改变脑转移瘤患者的治疗模式。

《Current Neurology and Neuroscience Reports》杂志2018 年8月刊载[18(10):70].美国克利夫兰诊所的Lauko A , Thapa B , Venur VA , Ahluwalia MS .撰写的综述《在免疫检查点抑制剂的新时代的脑转移瘤治疗Management of Brain Metastases in the New Era of Checkpoint Inhibition.》( doi: 10.1007/s11910-018-0877-8.)

目前的治疗方案

手术和放射治疗是脑转移瘤治疗的两种主要的治疗方法。直到最近,全身系统性化疗方案被认为对颅内病变的作用是有限的。20世纪90年代初的两项里程碑式的研究证明手术联合放射治疗能还提供脑转移瘤患者的生存获益和改善局部控制。此外，立体定向放射外科(SRS)联合全脑放疗(WBRT)也被证明可以提高局部控制率和总体生存率。从那之后，多项研究表明全脑放疗联合放射外科治疗（WBRT+SRS）能改善对颅内病变的控制，但仅放射外科治疗不能提供生存获益。神经系统毒副作用主要是全脑放疗WBRT的副反应，在全脑放疗后神经认知风险下降高达49%。然而,尽管这些副作用，放疗仍然是多发性脑转移瘤的标准治疗方式。

采用全身系统性化疗是治疗脑转移瘤的有效方法，会受到每种药物穿透血脑屏障(BBB)的能力的限制。化疗药物如替莫唑胺（temozolomide），对原发恶性脑肿瘤也有效，在脑转移瘤治疗中取得了一定的疗效。然而，随着对于系统性疾病的靶向治疗的进展，人们重新燃起了对应用全身系统性治疗脑转移瘤的兴趣。在一项II期临床试验中，使用表皮生长因子受体 EGFR抑制剂特罗凯erlotinib，对48例无症状的无颅外疾病的非小细胞肺癌脑转移瘤患者进行了治疗。作者发现有EGFR突变的患者，比没有EGFR突变的患者（4.4个月），无进展生存期更长为15.2个月。对间变性淋巴瘤激酶ALK易位的非小细胞肺癌脑转移瘤患者，许多新的药物，如阿立克替尼（alectinib），色瑞替尼（ceritinib）和布吉他滨（brigatinib）显示在颅内具有活力，颅内有效率高达64%。使用曲妥珠单抗（trastuzumab）和/或拉帕替尼 （lapatinib）治疗HER-2阳性乳腺癌也有类似的颅内效果。此外,来那替尼（neratinib）(一种erbB1, erB4和HER-2抑制剂)联合卡培他滨（capecitabine）治疗HER2阳性乳腺癌伴脑转移瘤患者容积评估的颅内有效率为49%，(根据肿瘤脑转移疗效评估RANO-BM标准有效率达24%)。对BRAF基因突变阳性的黑色素瘤的临床试验表明，BRAF抑制剂达拉菲尼（dabrafenib）和维莫非尼（vemurafenib）在颅内有效力。最后，达拉菲尼（dabrafenib）联合曲美替尼(甲基乙基酮MEK抑制剂)治疗BRAF突变黑色素瘤转移研究队列中的颅内有效率在44-59%。综合来看，这些结果表明，靶向针对性的全身系统治疗可能对颅内转移瘤的治疗有效。

在过去的几十年中，免疫系统和肿瘤细胞之间的相互作用，一直是热门研究的主题。免疫检查点抑制剂调节肿瘤细胞和免疫系统之间的相互作用，正在使黑色素瘤、肺癌和肾细胞癌的治疗发生彻底性的变化。T细胞所具有的细胞表面受体负调控（downregulation）免疫反应，是病原体被清除后的必要步骤。这个负调控（downregulation）促进对自身抗原的耐受性，防止出现自身免疫。避免对良性抗原的过度免疫反应是必需的，但肿瘤已经劫持了这些耐受性机制作为逃避免疫系统的一种方式。通过阻断这些抑制细胞表面受体，免疫系统检查点抑制剂能释放免疫系统去靶区针对肿瘤。长期以来脑部被认为是享有免疫特权的器官（immune privileged organ）；然而，对患有脑转移瘤的患者免疫检查点抑制剂的有效性已经确立。另一个可能的假设解释全身系统性化疗无效，就是脑转移瘤是一种与全身系统性病变不同的无性系细胞群（clonal population of cells）。这些差异会影响全身系统性治疗的效应，但也可作为T细胞反应的抗原。它也显示出与多种癌症较好的预后相关的肿瘤浸润性淋巴细胞增加，在一个使用伊匹单抗ipilimumab接着使用纳武单抗nivolumab治疗的脑转移瘤患者的颅内尸检报告显示CD8+T细胞占优势。综上所述，这些临床前数据大致描述了用免疫治疗治疗脑转移瘤的基本原理。

目前免疫检查点抑制剂的发展状况

伊匹单抗（Ipilimumab），是一种抗细胞毒性的T淋巴细胞相关抗原-4 (CTLA-4)的单克隆抗体，是在2011年首个获得FDA批准的免疫检查点抑制剂。III期临床试验显示，无法切除或转移性的黑色素瘤患者的总体生存获益。CTLA-4受抑制后在T细胞激活阶段的启动过程中阻止B7的抑制信号。目前，ipilimumab获得批准，用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤以及黑色素瘤的辅助治疗。对于不可切除的或转移性黑色素瘤，建议90分钟以上静脉注射3毫克/公斤，每3周一次，共4次一个疗程。针对非小细胞肺癌，小细胞肺癌，转移性激素难治性前列腺癌和膀胱癌的各种临床试验正在进行中。

在ipilimumab被批准后不久，纳武单抗nivolumab和派姆单抗pembrolizumab，作为抗程序细胞死亡蛋白-1 (program cell death protein-1，PD-1)的单克隆抗体也获得批准。在效应阶段通过阻止程序细胞死亡配体-1 (PD-L1)，抗-PD-1抗体阻断细胞毒性T淋巴细胞负调控。Nivolumab是序细胞死亡蛋白-1 (PD-1)阻断抗体，能负调控细胞毒性T淋巴细胞的耐受性，在2014年首次获得FDA批准。目前，适应治疗多发晚期恶性肿瘤，包括不可切除的或转移性黑色素瘤，非小细胞肺癌、肾细胞癌、经典的Hodgkin淋巴瘤，肝细胞癌，具有高不稳定性或错配修复缺陷的转移性结直肠癌,尿路上皮癌和头颈部鳞状细胞癌等。

派姆单抗（Pembrolizumab）是一种高度选择性的抗PD -1人源化单克隆抗体药物，也可以抑制程序细胞死亡蛋白-1 (PD-1)的活性，通过绑定T细胞上的PD-1受体，由绑定阻断PD-1配体(PD-L1和PD-L2)的活性。目前，pembrolizumab作为有高PD-L1表达(肿瘤比例评分tumor proportion score≥50%)的，EGFR和ALK均阴性的，非小细胞肺癌转移瘤患者的一线治疗用药。如果患者的肿瘤比例评分≥1%，对于进展的非小细胞肺癌患者也适合使用含铂药物的化疗。其他适应证包括局部复发的晚期或转移性胃癌，经典Hodgkin淋巴瘤，黑色素瘤，尿路上皮癌，头颈部鳞状细胞癌，具有高度不稳定性或错配修复缺陷的实体癌。

Durvalumab是抗PD-L1的IgG1单克隆抗体，阻碍PD-L1与PD-1和CD80的相互作用。一项对尿路上皮癌患者的多中心的、开放标签的I/II期试验显示出客观的有效率(ORR): PD-L1亚组的为27.4%，PD-L1低/阴性组为4.1%。根据这项研究的结果，durvalumab适用于含铂药物化疗期间或在12个月内使用含铂化疗进行新辅助治疗或辅助治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌出现进展的患者。2018年2月，durvalumab被批准用于根据基于铂剂的同步放化疗（Platinum-based, Concurrent Chemoradiation Therapy，PACIFIC）试验(NCT02125461)的结果，不能手术切除治疗的II期非小细胞肺癌患者。

虽然这些治疗已经证明在全身系统性肿瘤中的生存获益，因为脑转移瘤患者被排除在大多数初步试验之外，这些药物用于治疗脑转移瘤的数据有限。本文的余下部分将描述当前的循证证据，大致描述该领域的主要临床试验，讨论免疫治疗与放射治疗的联合，并讨论这些疗法的安全性。

免疫检查点抑制剂在脑转移瘤中的作用

作为对经常转移到脑部的肿瘤广泛使用免疫检查点抑制剂的结果，针对接受免疫检查点抑制剂的脑转移瘤患者已有大量的回顾性研究和病例分析研究。有限数量的前瞻性试验已经检验了免疫治疗脑转移瘤的有效性。表1大致描述了免疫治疗脑转移瘤研究的临床试验以及发表的颅内治疗结果(表1)。第一个关于免疫治疗和脑转移瘤的前瞻性报告是从早期大型包括无症状的脑转移患者的III期试验开始的，如Checkmate- 012 (NCT01454102)、Checkmate- 017 (NCT01642004)和Keynote-022 (NCT02130466)。然而，这些试验没有报道颅内效应。NIBIT-M1 (NCT01654692)研究的II期使用伊匹单抗（ipilimumab） 联合福莫司汀 （fotemustine）治疗晚期黑色素瘤，其中包括20例无症状脑转移瘤患者，有7例接受放射治疗。这项研究中显示脑转移瘤患者总体中位生存期12.7个月，联合用药后3年生存率为27.8%。

首批试验中有一项是专门研究应用免疫治疗治疗脑转移瘤的II期试验，使用Ipilimumab治疗黑色素瘤脑转移患者的试验(NCT00623766)。

未治疗过的或接受全脑放疗或放射外科治疗后进展的黑色素瘤脑转移患者也包括在这项研究中。研究中无症状脑转移瘤患者，在进入研究组前的10天内不使用类固醇激素，在一个队列(A组)中接受评估；，而那些接受全全身系统性的类固醇激素治疗用于控制与脑转移瘤相关的症状患者分到另一队列(B组)。

每隔3周注射Ipilimumab10毫克/公斤，四次治疗后，每隔12周注射10毫克/公斤。疾病控制率，是指12周时有完全效应、部分效应或稳定的研究参与者的比例，是研究的主要终点。一项总共有72例患者参与的研究中:51例参与者为无症状的脑转移瘤患者，且未接受过皮质类固醇激素治疗。21例参与者有症状性的脑转移瘤需要类固醇激素治疗。无症状组中的15例患者和有症状组的5例患者完成最初的四次ipilimumab治疗。主要终点，无症状组患者疾病控制率为18%(51例中9例)，有症状组患者的疾病控制率5%(1/11)。无症状组有中位数总体生存期7.0个月，而有症状组的中位数总体生存期为3.7个月。最常见的与中枢神经系统相关的副作用事件是头痛(无症状组35%，有症状组29%），而疲劳、腹泻和恶心是最常见的其他全身副作用事件症状。虽然将ipilimumab与历史上的治疗队列进行比较，研究没有显示中枢神经系统的结果有改善，但研究提供了颅内起效和安全性的证据。

一项II期试验，CheckMate-204 (NTC02320058)的结果，在ASCO 2017会上展示。这项在美国的多中心研究纳入90例无症状的黑色素瘤脑转移患者，至少有一个可测量到的未处理的病变(0.5-3.0 cm)。联合应用纳武单抗nivolumab(1毫克/千克)和伊匹单抗ipilimumab(3毫克/千克)，每3周给药，4个周期。再每2周一次注射纳武单抗nivolumab (3 mg/kg)维持用药。参与研究的患者在出现3或4级毒副作用后停止使用nivolumab结合ipilimumab治疗。他们适当治疗后，一旦毒副作用消失，开始使用nivolumab维持治疗。如果患者有可评估的未经治疗的脑转移瘤出现脑转移瘤寡进展（oligoprogression），在研究中允许使用放射外科治疗。作者提出75例患者的研究结果。在这些研究的参与者中35%(26/75)接受4次nivolumab联合ipilimumab治疗，51%(38/75)的患者开始接受nivolumab维持治疗。颅内客观有效率为56%，19%的患者出现完全有效。头痛和晕厥是最常见的与治疗相关的神经系统副反应事件。这项研究的最终报告尚需等待。第一批随机的II期黑色素瘤脑转移的临床试验中的一项研究，澳大利亚抗PD-1脑协同[Australian Anti–PD-1 (programmed cell death protein 1) Brain Collaboration,ABC]试验，(NCT02374242)，也在ASCO 2017上发表。这个试验随机化在治疗初期将无症状黑色素瘤脑转移患者分到两组:A组患者接受类似CheckMate204号研究所归纳的剂量(纳武单抗nivolumab 1 毫克/公斤加上伊匹单抗ipilimumab3毫克/公斤，每3周一次，4个周期；再用nivolumab3毫克/公斤，每2周一次维持），在B组患者，患者使用纳武单抗nivolumab 3毫克/公斤治疗，每2周一次。第三组队列，包括局部治疗后有进展的患者或有活跃的神经症状的患者或有软脑膜病变的患者，这些患者接受单用纳武单抗治疗(3毫克/公斤)。总共有76例患者参与研究;然而，作者提供的结果中，66例患者中位随访期14个月。A、B、C组治疗后6个月的总体生存率分别为76%、59%和44%。意料之中，A组患者中出现3-4级的毒副作用的比B组或C组的多。初步结果显示纳武单抗单药治疗和nivolumab和ipilimumab联合使用存在颅内治疗效果。与nivolumab结合ipilimumab治疗组相关的3级和4级副作用事件比nivolumab单药治疗组发生率高(68%对比40%)。有II期试验评估派姆单抗pembrolizumab治疗非小细胞肺癌NSCLC和黑色素瘤脑转移的疗效(NCT02085070。这项单中心，开放标签的试验纳入的黑色素瘤或非小细胞肺癌患者有可测量的(> 5-20毫米)未经治疗或进展的脑转移瘤。患者脑转移瘤引起的神经系统的症状和正在接受类固醇激素治疗的被排除在外。使用派姆单抗Pembrolizumab每2周一次，10毫克/公斤。主要终点是客观颅内反有效率(完全或部分效应)。中期分析报告36例(18例黑色素瘤和18例非小细胞肺癌NSCLC)患者的结果。13例黑色素瘤和16例非小细胞肺癌NSCLC患者的脑转移瘤未接受过任何治疗。18例黑色素瘤患者中的4例(22%)和18例非小细胞肺癌患者中的6例(33%)记录到有部分效应。4例NSCLC患者对pembrolizumab治疗后出现颅内完全效应。1例黑色素瘤患者治疗期间出现3级认知障碍，最常见的副反应是头痛(19%)，其次是头晕和I级癫痫发作(17%，都为黑色素瘤患者)。该项研究为pembrolizumab在伴有脑转移瘤的黑色素瘤和NSCLC患者中的颅内活力提供了初步证据。

需要更大的研究来证实这些早期的结果。目前一项III期试验(NCT02460068)正在招募，试验是研究黑色素瘤脑转移患者总体生存率的差异。该研究中分三个队列：法莫司汀fotemustine治疗组, 法莫司汀fotemustine联合伊匹单抗ipilimumab治疗组，以及伊匹单抗ipilimumab联合纳武单抗nivolumab，使用纳武单抗nivolumab维持治疗组。多个其他试验正在研究颅内放射治疗的日程表和免疫治疗的关系(下一节中讨论)。表2中概述了正在进行的研究免疫治疗治疗脑转移瘤的有效性的试验(表2)。