《JAMA Oncology》杂志 2018年1月11日在线刊发Allison M. Martin, Daniel N. Cagney, Paul J. Catalano,  Brian M. Alexander, Amanda J. Redig,  Jon D. Schoenfeld, Ayal A. Aizer, 撰写的《 立体定向放射治疗脑转移瘤患者的免疫治疗和症状性放射坏死。Immunotherapy and Symptomatic Radiation Necrosis in Patients With Brain Metastases Treated With Stereotactic Radiation》。

免疫治疗检查点抑制剂（Immunotherapeutic checkpoint inhibitors）常被用于治疗黑色素瘤，非小细胞肺癌(NSCLC)和肾细胞癌(RCC)患者，所有的癌症常会转移到大脑。放射治疗常被用于治疗脑转移瘤，因为极少全身性药物（few systemic agents）能有效穿透血脑屏障。脑部立体定向放射治疗最有害的的直接结果是放射坏死——与所治疗肿瘤相邻的脑组织的炎症和/或损伤。已经发表的文献指出接受免疫治疗的患者进行脑部立体定向放射治疗可产生有益的协同效应；然而，针对放射性坏死极少开展研究。

作者调查立体定向放射治疗黑色素瘤的、非小细胞肺癌(NSCLC)的、肾细胞癌(RCC)的和新诊断的脑转移瘤患者，接受免疫治疗与症状性放射性坏死之间的联系。

 Dana-Farber 癌症研究所机构审查委员会 (the institutional review board of Dana-Farber Cancer Institute)批准了该项目并放弃了知情同意权。作者确定从2001到和2015年，在Brigham and Women’s Hospital/Dana-Farber Cancer Institute 的480名新诊断的脑转移瘤患者，其中包括继发于非小细胞肺癌(n = 294)、黑色素瘤 (n = 145)， 肾细胞癌 (n = 41)，接受立体定向放射治疗脑转移瘤。其中的115名患者接受免疫治疗检查点抑制剂(伊匹单抗ipilimumab，派姆单抗pembrolizumab, 纳武单抗ornivolumab)治疗，而另外的365例患者则没有接受免疫治疗。

靶区肿瘤最大直径为0 - 2cm, 2 - 3cm，和大于3cm的通常分别接受18-20Gy一次性治疗；18 Gy一次性治疗；和25-30 Gy，分割成5次治疗。

接受免疫治疗的患者中位数为14.3(IQR四分位差,8.0-31.0)周。症状性放射坏死（Symptomatic radiation necrosis）是指立体定向放射治疗后扩大的病变引起神经症状，显示下列特征:(如果手术切除)病理标本仅显示坏死，或与PET-CT或MRI成像改变一致 所有的时间-事件分析都使用Kaplan-Meier绘制SAS统计软件包中的cox回归研究(SAS版本9.4)。比例风险假定（assumption of proportional hazards ） 已验证。接受免疫治疗的与未接受免疫治疗的存活患者的中位数随访期分别为23.1个月(IQR, 15.4-42.1个月)， 与 25.1个月 (IQR, 15.2-34.3个月)。

接受免疫治疗和未接受免疫治疗的患者在脑转移瘤诊断中患者的特点通常得到良好的平衡(表)。

接受免疫治疗的115例患者中有23例发生症状性放射坏死，未接受免疫治疗的365例患者中有25例发生症状性放射坏死。(图)

经肿瘤组织学调整后，接受免疫疗法与症状的放射坏死有关(HR, 2.56；95%可信区间CI，1.35 -4.86；P = 04);黑色素瘤患者的这种相关性特别明显(HR 4.02；95%CI，1.17-13.82；P = 03)。黑素瘤患者中，接受伊匹单抗的患者，对未接受免疫治疗的患者(HR 4.70；95%CI， 1.36-16.19;；P = .01)；以及程序性细胞死亡受体-1 (programmedcell death protein 1 ，PD-1) 对未接受免疫治疗(HR 3.57；95%CI，0.94-13.53；P = .06)与症状性放射性坏死进展相关。尽管与PD-1抑制的相关性无统计学意义。在出现症状性放射性坏死的23名接受免疫治疗的患者中，18例(78%)接受地塞米松治疗(中位数持续时间，1.8个月)。

放射性坏死明显影响生活质量。局灶性神经功能障碍很常见，头痛、恶心和癫痫也很常见。类固醇激素是经常使用的药物，可能会减弱免疫治疗的疗效。考虑到作者观察到强化免疫疗法与症状性放射坏死之间的关系，利用免疫疗法作为治疗脑转移瘤的单一疗法更有吸引力。然而，免疫检查点单药治疗脑转移瘤的效应率一般较低，虽然同时使用伊匹单抗联合纳武单抗（ipilimumab + nivolumab）治疗黑色素瘤已获批准。

接受立体定向放射治疗脑转移瘤的患者出现症状性放射性坏死与接受免疫治疗相关。需要进行前瞻性研究来更好地研究免疫疗法结合脑部立体定向放射治疗的益处和风险。