《Journal of Neurooncology》 杂志2020年2月12日在线发表美国纽约Icahn School of Medicine At Mount Sinai的Lehrer EJ , McGee HM , 和University of Virginia的Sheehan JP等撰写的综述《免疫肿瘤学与立体定向放射外科联合治疗脑转移瘤。Integration of immuno-oncology with stereotactic radiosurgery in the management of brain metastases.》（doi: 10.1007/s11060-020-03427-6.）。

【目的】

传统上，脑转移瘤预后不良，治疗方法包括手术、全脑放射治疗和糖皮质激素治疗；然而，这种治疗模式回带来大量的并发症发生率。近年来，立体定向放射外科(SRS)，涉及在一个疗程内提供高度适形性的剂量的照射，已被证明是一种有效的替代全脑放疗（WBRT）的方法，具有良好的局部控制率并能改善生存质量；然而，生存上的获益还没有得到证明。最近的发展已经挑战了传统的观点，即中枢神经系统具有“免疫特权（immunologically privileged"）”，而在这方面带来对用系统全身性疗法治疗这些病人更多的关注。免疫检查点抑制剂(ICI)已被证明可以提高多种恶性肿瘤的生存。因此，在这种情况下，联合使用这些疗法的使用有所增加。

【方法】

我们对医学数据库(如PubMed)中涉及使用免疫检查点抑制剂和立体定向放射外科治疗脑转移瘤的文章进行了文献检索。发表的证据在很大程度上局限于单一机构和回顾性的性质，最常见的组织学是黑色素瘤。

【结果】

使用立体定向放射外科（SRS）联合免疫检查点抑制剂所发表的循证证据在很大程度上局限于单个医疗机构和回顾性的性质，最常见的组织学是黑色素瘤。

【结论】

联合立体定向放射外科（SRS）和免疫检查点抑制剂（ICI）的疗法可以提高脑转移瘤患者的生存。现有数据主要是回顾性的;因此，需要进行和计划前瞻性研究来进一步验证这些发现。

引言

最近的评估表明，美国每年有20多万患者被诊断为脑转移瘤(BrM)；此外，10%-30%的癌症患者在其疾病过程中被诊断有脑转移瘤。这些数据是保守的，且认为实际发病率更高,这是由于多种因素造成的,如在尸检报告中被发现而增加发病率，以及大型国家登记中心往往专注于早期诊断,而不是在疾病过程中以后的事件发生从而产生局限性。此外，组织学上，过去更常见未见大脑的转移留，部分与改善全身性和颅外治疗有关。从历史上看，脑转移瘤患者的预后较差，未接受手术的患者中位总体生存期(OS)为3 - 4个月。然而，近年来随着立体定向放射外科和全身性治疗(如免疫检查点抑制剂[ICI])的应用增加，这一情况发生了巨大变化，后者已被证明可增强多发性恶性肿瘤患者的总体生存期(OS)。几十年来流行的观点是脑转移瘤呈一种离散的状态（a discrete conditio），很少会关注每个患者疾病的潜在生物学。然而，这一观点在1997年对进行递归分区分析（recursive partitioning analysis）受到了挑战，当时对接受三组放射治疗协作组(RTOG)的1200例患者的研究发表了。目前，被广泛采用的诊断特异性分级预后评估(DS-GPA)主要考虑原发性肿瘤的类型和其他患者的个体特征。虽然诊断特异性分级预后评估(DS-GPA)经常被认为是一项重大进展，但它的主要局限性在于，它是基于1985年至2007年期间接受治疗的患者的回顾性数据以及缺乏分子标记和突变。因此，在使用诊断特异性分级预后评估(DS-GPA)时，考虑个别患者因素是至关重要的。

全脑放射治疗

全脑放射治疗(WBRT)是自20世纪50年代以来应用于脑转移瘤治疗的一种治疗方式。通常，在10次治疗中，照射的总剂量为30Gy。全脑放射治疗(WBRT)因其在缓解症状和加强颅内疾病控制方面的疗效而深受临床医生的青睐。然而，一些研究未能证明WBRT可以改善总体生存期（OS）。

1990年，Patchell等发表一项对48例患有单处脑转移瘤患者的随机对照试验(RCT)，对手术切除+ WBRT组同活检+ WBRT组进行比较。局部复发率分别为前者20%，后者的复发率为52%，从而支持手术切除+ WBRT (p < 0.02)。中位总体生存期（OS）为分别为40周与15周，更倾向于手术切除+ WBRT (p < 0.01)。最后，切除+ WBRT组与活检+ WBRT组相比，接受手术治疗的患者具有独立功能的时间更长(38周相比 8周;p < 0.005)。这提示手术对改善OS、生存质量(QOL)和独立功能很重要。

Patchell等在1998年发表的一项随访研究，将95例经MRI证实的单处脑转移瘤全切除的患者随机分入WBRT组和观察组。1年的局部复发率为66%对20%，支持手术+ WBRT。1年的远处新发率(大脑其他部位出现进展)为50%对18%，支持手术+ WBRT。此外，神经系统死亡的风险率也降低了(单纯手术后为44%，手术+ WBRT后为15% )。然而，两组间的OS没有显著差异(图1、2、3)。

可以这么说（arguably），WBRT最显著的缺点是与认知功能退化相关的。因此，广泛使用WBRT已经失宠（fall  out of favor），特别是在患者有良好的一般功能状态时；然而，在颅内疾病高负荷的患者中，可继续使用全脑放疗。已开展几项研究调查旨在减少认知功能退化。2013年Brown等发表了RTOG 0614的结果，将554例脑转移瘤患者随机分入WBRT +安慰剂组和WBRT + 美金刚（memantine） (WBRT + M)组。WBRT + M组出现认知功能障碍的时间较长(HR 0.78, 95% CI 0.62-0.99, p = 0.01)，说明美金刚的加入可能延缓神经认知功能退化的发生。目前，国家综合癌症网络(NCCN)推荐应用WBRT + M治疗部分患者。

由于海马在学习和记忆中的已知作用，对在WBRT中保护海马引起了极大的兴趣。2014年，Gondi等发表了RTOG 0933的结果，该结果将100名接受海马回避保护（hippocampal avoidance）性WBRT (HA-WBRT)的BrM患者与仅接受WBRT的历史对照的患者进行比较。他们的研究结果表明，接受HA-WBRT治疗的患者在4个月后的延迟回忆的平均相对下降明显更低（a significantly lower mean relative decline）(p < 0.001)。2018年，Gondi等发表了NRG CC001的初步结果，将518例患者随机分入WBRT + M组和HA-WBRT + M组。他们发现，治疗后4个月WBRT + M组和HA-WBRT + M组的生存率分别为53.7%和63% (p = 0.016)。

虽然WBRT几十年来一直在脑转移瘤的姑息性治疗中发挥作用，但其在这种情况下的有效性最近受到了挑战。2016年，发表的QUARTZ试验，将538例非小细胞肺癌(NSCLC) 脑转移瘤患者随机分入WBRT +地塞米松组或地塞米松组联合仅给予支持性治疗组。虽然该试验主要纳入基线预后不良的患者，但该试验的结论是，与支持性治疗相比，WBRT在生存或生存质量方面没有提供任何获益。

图1一名接受伽玛刀放射外科治疗的患有转移性黑色素瘤的患者的对比增强后轴位T1 MR图像，显示左侧颞叶有单发的实质性脑转移瘤，沿Meckel 氏腔周围神经伸展至脑干。治疗后3个月随访MRI显示明显改善。

图2接受伽玛刀放射外科治疗的患者的计划MRI图像，处方剂量为20Gy,50%的等剂量线。

图3两处脑转移瘤患者的对比增强后T1轴位MR图像，一处累及右侧枕叶，另一处累及左侧额叶。该患者接受伽玛刀放射外科疗，每个病灶受照20Gy，随后在左额叶转移瘤处出现有症状的放射坏死，随着使用地塞米松和贝伐珠单抗后反应良好。a放射外科治疗时的MRI检查;b放射外科治疗后5个月MRI;c放射外科治疗后15个月行MRI检查。

立体定向放射外科

立体定向放射外科(SRS)是放射治疗和神经外科技术的结合，最早由瑞典斯德哥尔摩的卡罗林斯卡学院的Lars Leksell于1951年提出。SRS涉及到在一个单次的治疗过程中，将高度适形的大剂量的辐射传递到预先指定的靶区，同时保留周围的正常组织。由于SRS具有良好的治疗效果，其能够提供极佳的局部控制率(LC)，已经成为脑转移瘤的一种非常有效的治疗方法，同时能将认知功能的后遗症最小化。

在最终的设定下，SRS治疗已被证明在治疗脑转移瘤方面既安全又有效。2009年，Chang等人发表了一项随机对照试验性研究（RCT）的结果，该RCT将58例患有1-3处脑转移瘤的患者随机分入单独SRS治疗组和SRS + WBRT治疗组。四个月后，64%（SRS + WBRT治疗组）相比20%（单独SRS治疗组）的患者出现认知功能退化，显示SRS治疗组有利，导致试验提前终止。1年的总体生存率（OS）是63%对21%，支持SRS 组 (p = 0.003)。一年的局部控制率（LC）是67%对100%，支持SRS + WBRT治疗组(p = 0.012)，一年的远处控制率是45%对73%，支持SRS + WBRT治疗组(p = 0.02)。

2016年，Brown等发表的N0574的结果，其中将1-3处脑转移瘤的213例患者随机分入单独SRS治疗组和SRS + WBRT治疗]组。在3个月的随访中，SRS治疗组表现出有较好的认知功能保留和较好的生存质量(p < 0.001和p = 0.001)。然而，没有观察到有明显的生存差异。此外，6个月和1年的局部控制率支持SRS + WBRT治疗。这进一步表明，在这些患者中，SRS治疗可能是优于WBRT的治疗选择。

SRS治疗在术后环境中的作用已得到研究，并在2017年发表了两个RCT报道。Mahajan等发表的一项研究的结果，该研究随机选取132例接受完整切除的1-3处脑转移瘤的患者进行观察或采取SRS治疗。1年的局部控制率为43%相比72%，SRS治疗组的结果更为有利(p < 0.01)。Brown等发表的NCCTG (N107C/CEC3)的结果，这是一项3期RCT，切除手术后的患者随机接受SRS或WBRT治疗。无认知功能恶化的中位生存期为3.7个月相比3个月，支持使用SRS治疗(HR: 0.47;p < 0.0001)；没有观察到生存的获益。这些发现表明，在术后情况下，SRS治疗可能优于WBRT，因为尽管缺乏生存获益，但增强了认知功能保留。虽然大多数研究关注的是数量有限的脑转移留患者，但JLGK0901研究显示，与2-4 处脑转移瘤相比，5-10处 脑转移瘤患者的SRS治疗的生存率并不低。其他研究已经证明SRS治疗在多达15处脑转移瘤的患者中的价值。2013年，Baschnagel等发表了一项研究，该研究得出结论，即使考虑到存在的脑转移瘤的数量，颅内转移瘤的总体积也更能预测总体生存率（OS）。此外，在应用SRS治疗的真实世界中，在绝大多数接受SRS治疗的患者中，使用EQD5前瞻性评估的生存质量显示出稳定性或改善，在早期SRS患者中更有可能显示出生存质量的改善。

最近，人们对应用分割立体定向放射治疗(FSRT)用越来越感兴趣，FSRT应用类似SRS的原理，但在多个疗程中提供剂量。尤其是在治疗大直径脑转移瘤(> 2 cm)时，使用FSRT治疗可降低(如放射性坏死[RN]的)毒性风险的发生率，同时将局部控制率（LC）最大化。Lehrer等在2018年发表了一项荟萃分析，汇总24项研究，其中包括1672例接受决定性地（definitively）或术后的SRS治疗的大型BrM患者。他们的结果表明，当采用FSRT治疗的情况下，部分患者的放射性坏死（RN）风险可以降低60%以上。

国家综合癌症网络（The National Comprehensive Cancer Network）推荐将SRS治疗作为脑转移瘤患者的首选治疗方案，尤其是那些颅内转移性疾病负荷较低的患者。然而，“低负荷（low burden）”的定义可以有不同的解释，并且使用SRS治疗而不是WBRT治疗，仍然是多变的（variable）。

放射性坏死

因脑转移瘤接受放射治疗患者有发生迟发性反应的风险，其中之一是症状性放射性坏死。这种情况很难诊断，因为在随访成像上的放射治疗后的变化，往往与放射性坏死（RN）难以区分。尚不清楚RN的真实发生率，而这是由于如不同医疗机构的诊断标准不同等多种因素所造成的；然而，估计的范围在5%-25%。尚不清楚放射性坏死（RN）的确切病理生理机制，但根据两种盛行的学说（prevailing theories）可认为是多因素引起的。

血管性损伤学说（The Vascular Injury Theory）认为由于辐射引起的瘤周血脑屏障(BBB)破坏，引起坏死的发展。胶质细胞学说（The Vascular Injury Theory）认为，由于辐射引起的少突胶质细胞损伤和随后的脱髓鞘导致坏死发展，从而造成缺氧和周围水肿。为了缓和放射性坏死发展的风险，必须仔细考虑剂量-体积关系，同时进行系统全身性治疗，以及在出现放射性坏死的症状之前，应用地塞米松是治疗的基础；然而，抗VEGF药物(如贝伐珠单抗)、激光间质热疗(laser interstitial thermal therapy以及切除手术可用于治疗类固醇难治性坏死的患者。与神经放射学医生的合作，对于区分放射性坏死和（RN）与疾病进展是至关重要的，因为这两种情况的处理方式会明显不同。

免疫系统对放射治疗的反应

在过去的20年里，一些临床前的研究证明了放射治疗(RT)可作为原位疫苗（in-situ vaccine）使用的潜力，因为放射治疗可导致肿瘤相关抗原的释放，从而激活抗原呈递细胞(APC)迁移至引流的淋巴结(LNs)，从而启动细胞毒性CD8 + T细胞以产生适应性免疫应答（adaptive immune response）。通过主要组织相容性复合体(MHC) I类途径（the major histocompatibility complex (MHC) class I pathway ），放射治疗的消融性剂量能够增加T细胞的启动（priming），继发于内源性获得的肿瘤源肽(tumor-derived peptides的交叉表达。在小鼠模型中，单次分割14-25 Gy的治疗与引流淋巴结内的T细胞启动增加有关，且伴有CD8+ T细胞介导的原发肿瘤和远处转移病灶的大小缩小；有意思的是，使用较低剂量的每次分割放射治疗（RT）进行常规治疗后，并没有观察到这些。此外，其他研究表明，在细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)被阻断的情况下，大分割（hypofraction）的消融性放射性治疗（RT）可能导致更强有力(rpbust的CD8⁺ T细胞介导反应，并提高生存率。这可被解释为，由于在大分割放射治疗的反应中，因为细胞质DNA刺激cGAS/STING通路，释放到细胞质中的双链DNA增加，从而增强CD8+ T细胞的活化。然而，由于DNA外切酶Trex被激活，这种效应已被证明随放射治疗（RT）的剂量> 12 Gy而减弱。

发生于RT后的免疫原性细胞死亡(Immunogenic cell death, ICD)，其特征是死亡细胞中钙网蛋白的暴露和ATP的释放，从而可增加抗原递呈和CD8+ T细胞活化。最近的研究也表明,在如TGF-β释放的肿瘤微环境下，放射治疗（RT）可以激活免疫抑制机制,即将CD4 + T细胞转换为调节性T细胞，并将肿瘤相关巨噬细胞的极化转化为免疫抑制M2表型。新出现的数据表明，治疗部位可能在决定免疫刺激和免疫抑制机制之间的平衡中发挥着作用。

免疫检查点抑制剂

增强免疫系统抗肿瘤反应的能力已显示出巨大的潜力，这带来了免疫检查点抑制剂（ICI）的发展。第一个ICI是伊匹单抗（ipilimumab），这是一种针对CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞相关抗原4）的单克隆抗体，CTLA-4是一种T细胞上的细胞表面受体，负责免疫系统的下调。2011年，两项随机对照试验证明，该疗法对转移性黑色素瘤有效后，该疗法获得了美国食品和药物管理局(FDA)的批准。2014年，FDA批准派姆单抗（pembrolizumab）和纳武单抗（nivolumab），它们是针对程序性死亡细胞蛋白1 (PD-1)的单克隆抗体。程序性死亡细胞蛋白1是T细胞表面的受体，可与免疫抑制配体(如PD-L1)结合。

2015年发表的两项试验表明，与晚期NSCLC中的化疗相比，nivolumab具有生存优势。2016年，Reck等发表的一项研究，比较了pembrolizumab与铂类化疗治疗PD-L1阳性晚期NSCLC的疗效。研究发现，在PD-L1表达至少为50%的患者中，pembrolizumab与OS的优势相关。2018年发表的一项后续试验表明，在治疗鳞状非小细胞肺癌的标准化疗中加入pembrolizumab，与单纯化疗相比，具有生存优势。2018年发表的另一项研究比较了pembrolizumab与培美曲塞（pemetrexed）联合铂类化疗与单独化疗治疗未发生ALK或EGFR突变的转移性NSCLC的疗效。本研究还发现了联合治疗组的生存优势。

Tawbi等在2018年发表了一项研究，调查了nivolumab和ipilimumab联合治疗黑素瘤脑转移瘤]患者的效果。他们发现，有57%的颅内获益率和56%的颅外获受益率，在55%的患者中出现3 - 4级毒性反应，1例死亡与免疫相关性心肌炎有关。联合抗CTLA -4和抗PD -1药物是一种治疗方法，目前正在多个计划和正在进行的试验中进行研究。

支持立体定向放射外科联合免疫检查点抑制剂的证据

长期以来，中枢神经系统(CNS)一直被视为具有“免疫特权”(即与外周免疫系统隔绝)。这一观点起源于20世纪中早期的实验，移植到脑实质的肿瘤和胎儿组织逃避了排斥反应，而移植到周围的相应组织被免疫系统破坏。这一先前持有的观点被认为是由于以下原因:(1)存在血脑屏障(BBB)，这是由星形胶质细胞和内皮细胞形成的一种极具选择性的通透性屏障，调节血源性物质进入大脑；(2)缺乏易于引流的淋巴系统，从而使颈部淋巴系统中的T细胞无法接触到CNS的抗原；(3)由于MHC（主要组织相容性复合体）或在CNS内的共刺激分子（costimulatory molecule），驻留的CNS巨噬细胞表达受限，对APC（抗原递呈细胞）无作用。因此，许多科学学会并没有把重点放在开发针对脑转移瘤的系统性治疗上。

然而，最近的研究表明，如果在周围产生足够强有力的免疫反应，免疫系统可以克服这些障碍。神经炎症（Neuroinflammation）可改变血脑屏障（BBB）的通透性，使外周免疫细胞进入，而外周激活的T细胞可检测CNS内的抗原。最近的证据表明，有一种T细胞是经独立于血脑屏障的途径进入中枢神经系统的，它是通过脉络膜丛进入中枢神经系统。然而,需要更多的研究来探讨单独定向辐射到大脑的免疫反应,因为McGee等的最近的工作表明,与SBRT定向针对如肝脏和肺脏等“实质性”位置相比，SRS治疗大脑会导致非常不同的T细胞和NK细胞的变化。

SRS与ICI联合作用的原理是ICD诱导剂(如放射治疗RT)增强APC（抗原递呈细胞）活化和T细胞启动，ICI可接着逆转慢性T细胞活化后出现的免疫耗竭。综上所述，这些疗法可以协同作用，增强抗肿瘤免疫。

支持立体定向放射外科联合免疫检查点抑制剂治疗的临床资料

表1展示了在脑转移瘤情况下涉及ICI与SRS联合的部分研究。2015年，Kiess等发表的一项回顾性研究，46例黑色素瘤脑转移瘤患者接受SRS和ipilimumab治疗。患者按下列标准分层:(1)ipilimumab使用前接受SRS治疗；(2) SRS治疗与ipilimumab同步使用；(3)SRS治疗后使用 ipilimumab。1年总体生存率（OS）分别为：ipilimumab使用前接受SRS治疗组有65%、SRS治疗与ipilimumab同步使用组有56%，以及SRS治疗后使用 ipilimumab组有40% (p = 0.008)。1年的脑局部控制率：SRS治疗与ipilimumab同步使用组为31%，SRS治疗后使用 ipilimumab组为36%，ipilimumab使用前接受SRS治疗组为8% (p = 0.003)。这些发现表明，联合治疗可能在脑内诱发抗肿瘤免疫反应，当SRS治疗先于ICI或与ICI同时使用时，这种反应可能被放大。

表1部分立体定向放射外科联合免疫检查点抑制剂的研究

2017年，Cohen-Inbar等发表了一项回顾性研究，其中46例患者接受了ipilimumab和SRS。病人按以下情况分层(1) SRS与ipilimumab同步使用/ ipilimumab在SRS治疗后使用；(2) 使用ipilimumab后进行SRS治疗。1年期的总体生存率（OS）分别为59.2%相比33.3%，更倾向于上述前者。1年的局部控制率为54.4%，相比16.5%，上述前者更为有利(p = 0.005)。然而，前者的放射性坏死（RN）发生率高于后者，这可能表明同步进行治疗会增加发生放射性坏死的风险。2018年，Martin等发表了一项研究，评估接受SRS和ICI联合治疗的患者的症状性放射性坏死（RN）的发生率。他们发现，接受ICI与症状性放射性坏死（RN）的发生相关(HR 2.56;95% CI 1.35-4.86;p = 0.004)，在黑色素瘤脑转移瘤患者中尤为明显(HR 4.02;95% CI 1.17-13.82;p = 0.03)。

2017年，Williams等发表了第一项ipilimumab联合放射治疗（RT）的前瞻性I期试验。16例患者同时接受治疗，随机分入:WBRT + ipilimumab组；(2) SRS + ipilimumab组。主要终点是确定ipilimumab联合放射治疗（RT）的最大耐受剂量(MTD)。大多数毒副作用是自限性的，毒性作用最小为3级，无4级毒副作用，未见放射性坏死（RN）的发生。然而，14/16的患者在随访期间出现疾病进展和/或死亡，包括11例接受SRS治疗的患者中的9例。由于累积缓慢（slow accrual），WBRT组最终提前关闭。本研究确实证明ipilimumab和SRS治疗的结合可能具有良好的耐受性；然而，还需要进一步的前瞻性数据。此外，这些发现与回顾性数据相冲突，后者显示出明显的更好的结果，这可能是由于发表的系列中的选择偏差。

Lehrer等于2018年发表的一项荟萃分析显示，17项研究中的534例患者的放射性坏死发生率为5.3%，其中接受过SRS 伴ipilimumab治疗的患者的放射性坏死的发生比例高于接受过SRS治疗联合抗PD -1药物治疗的患者。此外，1年的总体生存率（OS）分别为同步治疗的64.6%相比非同步治疗的51.6% (p < 0.001)。

临床试验评估立体定向放射外科和免疫检查点抑制剂的安全性和有效性

表2列出了正在进行和计划进行的探索联合治疗的前瞻性试验。NCT02696993是一项评估NSCLC脑转移瘤患者的II期研究。第一阶段将采用剂量递增方案，通过比较nivolumab + SRS组和nivolumab + WBRT组来确定最大耐受剂量。第二阶段将通过在每组中增加ipilimumab来评估剂量扩大（dose expansion)。ABC-X研究(NCT03340129)将对黑色素瘤脑转移瘤患者同时使用nivolumab和ipilimumab。如果双重ICI治疗后出现进展，将增加立体定向放射外科治疗。

表2部分正在进行和计划中调查立体定向放射外科和免疫检查点抑制剂联合治疗的前瞻性试验。

结论

临床前和大部分回顾性临床研究表明，消融剂量的辐射能够增强抗肿瘤免疫，这可以在检查点抑制剂的给药下更加明显。最近的证据表明，中枢神经系统并不具有“免疫特权”导从而带来将这种治疗组合在脑转移瘤的背景下进行探索。此外，最近的数据表明，联合治疗，特别是同步进行时，与选定的患者群体的整体生存改善有关。计划和正在进行的临床试验将更好地阐明这种联合治疗模式在脑转移瘤中的安全性和有效性。