《Journal of Neurooncology》杂志 2022年8月17.日在线发表台北荣民总医院的Hung-Ruei Liao , Chi-Lu Chiang , Chia-I Shen, 等撰写的《EGFR突变状态和酪氨酸激酶抑制剂影响GKRS治疗NSCLC脑转移瘤的结果。EGFR mutant status and tyrosine-kinase inhibitors affect the GKRS outcomes for NSCLC brain metastases》（doi: 10.1007/s11060-022-04110-8.）。

目的:

酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)是EGFR（表皮生长因子受体）阳性非小细胞肺癌(NSCLC)的一线治疗方法。然而，其是否适用于野生型NSCLC仍是一个有争议的问题。本研究比较了单独伽玛刀放射外科治疗(GKRS)与联合GKRS和TKIs治疗两种遗传形式的NSCLC的疗效。

NSCLC可分为三种亚型:腺癌、鳞状细胞癌和大细胞癌。腺癌具有较高的脑转移(BMs)风险，占非小细胞肺癌患者死亡率的三分之一。在治疗非小细胞肺癌引起的脑转移瘤时，通常采用全身药物治疗和局部推量治疗相结合的方法来控制原发性肺部疾病。脑转移瘤的局部治疗包括立体定向放射外科(SRS)、全脑放疗(WBRT)、开颅手术和/或激光间质热疗。脑转移瘤的全身治疗包括常规化疗、TKIs和/或免疫治疗。局部治疗和全身用药的顺序仍然是一个有争议的问题；然而，最近的研究表明，先期SRS治疗的疗效优于先期EGFR-TKI治疗，联合治疗似乎是最佳的选择。一些研究报道，对无症状的NSCLC 患者的寡脑转移瘤（oligo-BMs）, SRS治疗是首选的一线治疗方法，因为与WBRT等其他局部脑转移瘤治疗相比，SRS具有较好的肿瘤控制和较少的并发症。TKIs可能是EGFR突变NSCLC脑转移瘤的一线治疗方法；多项研究报道SRS治疗与TKIs联合比单纯TKIs治疗疗效更好。对于野生型EGFR(EGFR-wt) NSCLC, 2018年ESMO指南推荐化疗或免疫治疗作为一线治疗，TKIs(如厄洛替尼)作为二线或三线治疗。2016年的一篇综述和2019年的一篇原创论文质疑使用TKIs治疗EGFR-wt患者。此外，缺乏使用SRS联合TKIs治疗EGFR-wt合并NSCLC -脑转移瘤患者的研究。

在本研究中，我们测量SRS治疗 其他因素与EGFR突变患者和EGFR野生型（EGFR- wt）的患者。具体而言，我们确定EGFR 突变和EGFR- wt(野生型) NSCLC脑转移瘤患者，影响总体生存、肿瘤局部控制和颅内肿瘤远处控制的关键因素。

方法:

本回顾性研究GKRS治疗479例NSCLC患者的1982个脑转移瘤，并有影像学随访资料或死亡记录。我们所有的患者都是连续的。所有基因突变均经肺活检证实。本研究的三个主要终点是总体生存期(OS)、局部颅内肿瘤控制(LC)和颅内肿瘤远处控制(DC)。

回顾性研究是基于对2012 - 2021年期间GKRS数据库，其中包括479例1978个脑转移瘤。我们所有的病人都是连续的。根据既往研究，纳入标准如下:(1)已确认EGFR突变状态，并经肺活检或开放手术确诊为NSCLC;(2)脑转移瘤的MRI确认;(3)涉及GKRS的治疗;和(4)至少一次临床或神经影像学随访。排除标准如下:(1)同一肿瘤接受第二或第三次伽玛刀治疗;(2)无MRI随访及死亡资料。

对于所有患者，我们在表1和人口统计学中记录了患者轮廓、肿瘤相关数据、随访和生存时间、EGFR基因突变类型、不同的治疗方案和GKRS方案。

我们在接受GKRS的患者中使用TKIs的方案如下:(1)在EGFR阳性患者中，在诊断疾病后立即使用TKIs，或在GKRS治疗后3个月内使用TKIs。(2)在EGFR-wt患者中，TKIs给药时间主要受患者免疫治疗的可接受性、化疗的耐受性和医生的临床建议的影响。

主要和次要结果评估生存率和颅内肿瘤控制(局部和远处)。肿瘤局部控制定义如下:(1)退缩，肿瘤体积减小≥10%;(2)肿瘤体积稳定，增加或减少>10%;(3)进展，肿瘤体积增加≥10%。颅内肿瘤远处控制失效被定义为GKRS治疗后颅内照射野外出现肿瘤。每隔3个月进行神经影像学检查和临床随访。

结果:

对于296例EGFR阳性的NSCLC患者组:TKI治疗(262例)和未TKI治疗(34例)。在OS （总体生存期）(HR 0.53, p = 0.085)和DC（颅内肿瘤远处控制） (HR 0.51, p <0.001)方面，GKRS +TKIs治疗比单独GKRS治疗有效。对于150例EGFR野生型NSCLC患者组:TKI治疗(n = 50)，未TKI治疗(n = 100)。在OS (HR 1.82, p = 0.049)和DC (HR 1.40, p = 0.011)方面，GKRS + TKIs的有效性低于单独GKRS治疗。我们观察到在两个遗传组的LC（颅内肿瘤局部控制）方面没有差异。

讨论：

如同既往的研究，本研究中，EGFR-突变和EGFR-wt（野生型）NSCLC的患者分布均匀。在EGFR突变患者中，我们确定TKIs和SRS联合治疗在总体生存期和颅内肿瘤控制方面优于单独SRS或单独TKIs。然而，在EGFR-wt患者中，将TKIs作为二线/三线治疗与必须与SRS相结合的有效性在我们的研究中受到了挑战，我们倾向于对EGFR-wt患者单独使用SRS治疗。

SRS联合TKIs治疗EGFR突变患者

TKIs是egfr突变患者的标准一线治疗方法，尽管其有效性取决于TKIs穿透血脑屏障(BBB)的能力往往是低的。尽管如此，新一代TKIs(如奥希替尼osimertinib)在很大程度上克服了这个问题。这可能解释了为什么NSCLC脑转移瘤往往对单独1线和2线TKIs无反应，而SRS治疗在肿瘤控制和总体生存方面证明有效。

有必要进行单独涉及TKIs的单独SRS和联合治疗随机试验。在本研究中，联合治疗的生存结果和颅内远处控制优于单独SRS治疗；然而，我们没有观察到在局部肿瘤控制方面的显著差异。在一项包含30项研究的荟萃分析中，Singh等没有观察到联合治疗、单独放疗或单独TKIs在OS方面的明显差异。在该研究中，联合治疗和放射外科治疗在颅内无进展生存期方面结果相似，而单纯TKI治疗过犹不及（combined therapy and radiotherapy presented similar results in terms of   intracranial progression free survival with TKI treatment   alone falling short）。

Chiou等报道，联合治疗在肿瘤控制方面优于单纯TKIs，但在总体生存方面并无优势。他们还讨论了联合治疗EGFR阳性NSCLC的协同作用。在2016年，Zhang等报道在单独TKIs治疗和联合治疗两者之间，中位OS无显著差异。综上所述，似乎对EGFR突变患者，SRS治疗对局部肿瘤控制有效，而TKIs对总体生存有效，这与全身性疾病和新的脑转移瘤高度相关。因此，放射外科治疗联合TKIs应是EGFR突变患者首选的治疗方法。

早期SRS治疗干预表皮生长因子受体野生型的患者

TKIs在EGFR-wt患者中的作用仍然是一个有争议的问题。我们的结果不支持在EGFR-wt NSCLC患者中联合TKIs和SRS治疗。根据欧洲医学肿瘤学会认为，厄洛替尼（ erlotinib）可能作为EGFR状态未知或EGFR野生型肿瘤的二线或三线治疗选择。然而，Ciuleanu等人(TITAN)报道厄洛替尼组与二线治疗多烯紫杉醇或培美曲塞组（ docetaxel or pemetrexed group）的OS没有显著差异。尽管如此，厄洛替尼比化疗更容易耐受，没有血液学毒性的征象。Franchino等报道EGFR-TKIs治疗脑肿瘤有效，有效率约为10%。相反，Zhao等对6项随机对照试验的荟萃分析显示，在二线治疗EGFR野生型晚期NSCLC中，化疗组在肿瘤局部和远处控制方面远优于EGFR- TKIS (p<0.00001)。Garassino等人也报道，在EGFR野生型病例中，化疗作为非小细胞肺癌二线治疗比厄洛替尼更为有效。在目前的研究中，联合治疗被证明在总体生存期和新的颅内转移方面不如单独SRS治疗有效，在局部肿瘤控制方面没有显著差异。直觉上，服用TKIs的患者的病情应该比不服用TKIs的患者更糟糕，因为大多数服用TKIs的患者可能处于进一步阶段。这可以解释为什么总体存活率很低；然而，这并不能解释新发颅内肿瘤转移瘤的高发生率，我们需要另一种机制来解释较差的颅内肿瘤远处控制率。

Yuan等人在2019年提出的配体依赖机制（The ligand-dependent mechanism）可以很好地解释我们的结果。作为一个致癌基因,在EGFR野生型NSCLC中，TAZ通过促进AREG (双调蛋白amphiregulin)转录控制EGFR通路。作为EGFR配体，AREG激活EGFR通路，24个AREG分子形成AREG外泌体，增加转移的风险。因此，服用TKIs后可能会积累AREG，从而通过阻断表皮生长因子受体控制局部肿瘤。AREG水平与转移可能性呈正相关，表达TAZ的肿瘤在放射外科治疗中存活的可能性更高。总的来说，TAZ在不同野生型NSCLC细胞系中的表达水平。可以认为SRS应该增加TAZ的表达水平，因为TAZ阴性细胞容易受到辐射的影响。与单纯TKIs相比，后续TKI治疗增加AREG聚集，也就增加了转移的可能性。

不同EGFR状态的非小细胞肺癌的其他预后因素

为了了解NSCLC患者中不同的混杂因素，如WBRT、既往开颅手术、化疗、肿瘤体积或病变数目，我们使用多变量分析来评估每个因素的影响。既往的开颅手术和肺肿瘤控制对EGFR阳性组(p=0.08;HR0.41)和EGFR野生型组(p=0.01;HR0.27)患者的总体生存率有积极的影响，但对局部颅内肿瘤的控制有负面影响。我们的结果与Tohme等发表的结果一致。因此，确定神经体征与肿瘤位置之间的关系，并与患者分享减瘤与增加转移风险的利弊，以便作出进一步决定是非常重要的（share the pros and cons of reducing mass versus increasing the risk for metastasis with patients to make further decision）。EGFR阳性患者对WBRT的敏感性已得到证实；然而，在目前的研究中，WBRT与野生型EGFR患者局部肿瘤控制不良有关。在之前的研究中，EGFR野生型突变对放疗有抵抗性，因此对于BM和EGFR野生型或状态未知的患者，WBRT并没有给化疗带来额外的好处。我们的结果表明，就EGFR阳性NSCLC的颅内进展而言，化疗可以提供显著的好处；但是，它对OS没有影响。这与Blackhall等的结果是一致的。但请注意，确认我们的结果需要随机、双盲的试验。

结论:

GKRS联合TKIs治疗EGFR阳性NSCLC有效；然而，我们对野生型NSCLC患者进行GKRS联合TKIs治疗时并没有观察到类似的结果。

本研究检测了GKRS联合TKIs治疗NSCLC 脑转移瘤（BM）的有效性。我们证实，在EGFR阳性和野生型组中，既往开颅手术提高了总体生存率。对于EGFR阳性的NSCLC，我们推荐使用GKRS和TKIs联合治疗BMs。在EGFR-wt病例中TKIs联合GKRS治疗非小细胞肺癌伴脑转移在肿瘤控制和总体生存方面有效性较差，需要进一步分析EGFR-wt （野生型）NSCLC患者TKIs治疗的机理。