再程放疗在肿瘤放射治疗领域中占有重要的一席之位。放疗说自今年7月份推出“再程放疗”的专题内容之后，得到很多老师的肯定。继上篇《再程放疗 | 头颈部肿瘤的患者选择及相关考虑因素》后，今天与大家分享一篇复旦大学附属肿瘤医院放疗中心陆雪官、胡超苏教授发布的一篇关于复发头颈部癌再程放疗研究。

 

头颈部癌的发病率居所有肿瘤类型发病的第六位，死亡率居第八位。90%以上的病理类型为鳞状细胞癌，手术和/或放疗联合化疗或者靶向药物治疗是其主要治疗方法，但总体疗效仍不令人满意，有近50%患者在首程放疗野内出现局部复发或者第二原发肿瘤。

 

对这些仅有放疗野内复发而无远处转移患者，挽救性手术是最有可能达到根治意图的治疗手段。但临床研究发现，仅一小部分患者能接受手术治疗。化疗和/或最佳支持治疗作为姑息性治疗手段，治疗后患者的中位生存期<1年。 

 

而再程放疗可能是能达到复发病灶根治的另一种局部治疗手段，近年来随着多学科协作的广泛开展，放疗技术的提高以及综合治疗的应用，再程放疗在复发头颈部癌中的作用取得了一些新的进展。

 

 

1

再程放疗病例评估和选择需考虑的因素

 

 

头颈部癌患者局部复发一旦确诊，需综合评估来选择可能需要接受再程放疗的患者。

 

【1】肿瘤相关因素

 

首先需要明确是否有远处转移，对同时存在远处转移和局部复发的患者，不适宜接受挽救性手术或者再程放疗。对于仅有局部复发的患者，需要评估复发肿瘤的部位和大小，这将决定患者是否接受手术治疗±术后放疗或者放( 化) 疗。

 

与单纯再程放疗相比，挽救性手术能给患者提供最大的肿瘤局部区域控制的可能性。

 

• Goodwin等发现能接受挽救性手术的I和IV期患者的2年生存率分别为73%和 22%。 

• 而De Crevoisier 等研究发现对于不能手术切除的局部复发头颈癌，给予再程足量放疗后，2年和5年的OS率分别为21%和9%，中位生存期10个月。

对于局部复发肿瘤接受挽救性手术后，需根据患者的具体病情决定是否要给予术后再程放疗。

 

GETTEC/GORTEC 9901 III期随机临床研究显示，接受术后放疗患者的无病生存率和局部区域控制率要优于未接受术后放疗者，但 OS 率无差异，且接受放疗者的 3⁃4 级治疗相关不良反应的 发生率显著上升。

 

因此，建议仅对高危患者给予术后小野放疗，包括有肿瘤包膜外侵犯和/或手术切 缘阳性患者。

 

另外，建议检测复发头颈部癌HPV感染的状态，特别是复发口咽癌的HPV感染状态。尽管至今HPV阳性与否并不影响治疗决策，但其状态能预测复发肿瘤患者的预后。

 

Davis等研究发现30例复发口咽癌患者，接受再程放疗后HPV阳性患者平均OS期显著优于阴性患者(13.6个月 ∶ 6.88个月)。

 

【2】首次放疗相关因素

 

需要详细回顾首次放疗计划，包括放疗范围、布野方法、分割方式和分割剂量、总剂量以及 OAR 的受量。

 

脊髓和脑干再次受量应予以严格限制。对于再程放疗距首程放疗间歇1年以上患者，其推荐的再次脊髓和脑干受照中位剂量(D50)分别需<45Gy (1/2 Dp)和<50Gy (1/2 Dp)，其中Dp为首程放疗时它们各自接受的最大剂量；脊髓和脑干受量分别为50Gy (1/2 Dp)和60 Gy (1/2 Dp)的容积均需<5%。

 

其次，要明确再程放疗距首程放疗的间歇时间。两次放疗间歇时间的长短不仅能影响复发肿瘤再程放疗的疗效，RTOG 9610 的结果显示再程放疗距首程放疗间歇时间> 1年的复发头颈癌患者的中位生存期要显著优于≤1年患者(9.8个月 ∶ 6.8个月)，且对OAR再次受照的耐受剂量也有显著影响。 

 

最后，需评估首程放疗引起的正常组织器官晚期不良反应的程度，因为再程放疗可能出现比例较高的严重的，甚至致死性不良反应。

 

• McDonald 等分析了27篇已发表文献，共 1554 例复发头颈部癌接受再程放疗患者的临床资料，发现 41 例(26%)出现颈动脉破裂，其中76%是致死性的。

 

【3】患者自身相关因素

 

患者的一般状况、营养状况以及是否存在并发症和器官功能障碍均能影响复发头颈部癌的治疗决策和治疗疗效。

 

对于复发头颈部癌患者，若需要接受挽救性手术和术后放疗，足够的营养获取尤为重要。因为营养状况差的患者将延缓手术切口愈合，可能伴发感染和出现瘘口，影响术后放疗的实施。

同时需评估甲状腺功能，特别是促甲状腺素水平。因为接受头颈部癌放疗的一部分患者会出现甲状腺功能下降，而其功能下降会对挽救性手术切口的预后产生不利影响。

 

另外, Tanvetyanon 等对接受再程放疗的103例复发头颈部癌患者研究后发现，分别有24%和37%在接受再次治疗前就存在严重并发症( ACE⁃27分级标准) 和器官功能障碍(依赖喂食管进食、功能性器官切开和软组织缺损)；没有存在和同时存在严重并发症和器官功能障碍患者的中位OS期分别为44.2个月和4.9个月。

 

因此，对同时存在严重并发症和器官功能障碍患者，更应慎重评估接受再程放疗必要性。

 

2

再程放疗技术的选择

 

现有的研究表明，仅需照射可见的复发大体肿瘤靶区，外放周边有限的边缘就够了(0.5cm)，不推荐行选择性淋巴引流区域的预防性照射，推荐常规或者加速超分割照射总剂量≥60Gy。

 

• Popovtzer等对66例不能切除的复发头颈部癌或第二原发鳞癌给予有根治意图的再程放疗，照射靶区包括 rGTV+0.5cm外放 PTV，结果显示在47例局部区域治疗失败患者中，45例(96%)在放疗野内，仅2例在放射野外。

 

目前，临床可采用或正在研究的再程放疗技术包括近距离后装放疗、常规外照射(CRT)、IMRT、 SBRT 和质子放疗。

 

Lee 等分析了105例复发头颈部癌接受再程放疗的治疗结果，发现接受IMRT治疗患者的2年肿瘤局部区域PFS率要优于未接受IMRT治疗者(52%:20%)。

 

较之于CRT技术，IMRT能更好地保证重要危及器官受照射剂量在耐受范围之内，且能更好地保证肿瘤靶区的剂量覆盖。

 

• Duprez等随访了60例接受了高剂量调强再程放疗的复发头颈部癌患者的预后，5年肿瘤控制和生存患者分别有1/3和1/4，但发生严重后期不良反应的患者有2/3。

 

SBRT的应用也得到了一些有益的探讨。Rwigema 等对96例复发头颈部癌采用 SBRT不同剂量分割方式的再程放疗，1年和2年的OS率分别达到了58.9%和28 .4%，没有出现4/5级的治疗相关不良反应。

 

进一步分析发现无论复发肿瘤的大小(≤25cm3∶>25cm3)，随着放疗总剂量上升，肿瘤的LC率就增加。研究者认为，单次照射剂量10Gy，5次分割，总剂量达50Gy是合适和可行的。

同样，Voynov 等采用5次分割总剂量20⁃30Gy的SBRT技术治疗22例患者，2 年的肿瘤LC率和OS率分别为26%和22%，且没有出现4级和4级以上晚期不良反应。

而 Unger 等对65例复发头颈部癌患者给予中位总剂量30Gy (21~35 Gy)，2~5 次分割的SBRT再程放疗，随访结果1年OS率达70%，但有9%(6例)的患者出现4级晚期不良反应，1例出现原因不明死亡。

 

值得注意的是，由于SBRT每次分割剂量较大，可能会增加治疗相关晚期不良反应,因此需有足够长的随访时间来观察可能出现的晚期不良反应。

 

另外，有研究探讨了复发头颈部癌再程放疗时采用了质子治疗。

 

Romesser等分析了96(85%为口咽原发)接受质子治疗的复发头颈部癌患者的资料，中位照射总剂量 60  6 Gy ( RBE) ，1年无远处转移率和OS率分别为84.0%和65.2%，3级或3级以 上的晚期皮肤反应和吞咽困难发生率分别为 8.7% 和7.1%，2例患者出现5级反应(治疗相关性出血)。

 

同样，Pan等用质子治疗了 60 例复发头颈 部癌患者，1年LRFS、OS、PFS 和 DMFS 率分别为68  4%，83.8%，60.1%和74.9%，≥3 级晚期不良反应发生率为 16.7%，3 例患者死于治疗相关不良反应。

 

 

3

再程放疗与化疗和/或靶向药物的联合应用

 

 

对于全身一般情况较好，无严重并发症和器官功能障碍的复发头颈部癌患者在接受再程放疗时，可以考虑联合同步化疗以提高疗效，但有增加潜在治疗相关严重不良反应的风险。

 

Salama 等回顾性分析了115例复发头颈部癌患者再程同步放化疗的资料，其中14例、23例、43例和10例分别应用了氟尿嘧啶和羟基脲、顺铂、紫杉醇和伊利替康,而26例放疗同期应用了吉西他滨、紫杉醇和氟尿嘧啶。

 

随访结果显示，3年OS、PFS、LC和DMF率分别为22%、33%、51%和61%。多因素分析发现接受挽救性手术、足量再程放疗和三联化疗药物联合应用是患者疗效好的独立预后因素。但有19例(16.5%)因治疗相关不良反应死亡，其中5例死于颈动脉出血。

 

目前，复发头颈部癌再程放疗时同步化疗方案仍未统一，需进一步优化。

 

RTOG 9911II期临床研究对复发头颈部癌或第二原发恶性肿瘤再程放疗时，采用分段照射(15Gy/次，2次/d，连续5d，休1周，共4个循环，总剂量 60Gy) ，同步应用低剂量紫杉醇(20mg/m2)和顺铂化疗(15mg/m2)；结果发现105例患者中 74%完成了预定化疗方案，中位生存期为12.1个月，1、2年OS率分别为50.2%、25.9%，≥4级急性不良反应发生率为28%，8例患者出现治疗相关死亡。

 

而RTOG 9610多中心临床研究采用加速超分割放疗(15Gy/次，2次/d，总剂量 60Gy)，同步每周应用氟尿嘧啶(300mg/ m2)和羟基脲(1.5g)1次，共4次；2、5年OS率分别为15.2%、3.8%，4、5级急性不良反应发生率分别为17.7%、7.6%，3、4 级晚期不良反应发生率分别为 19.4%、 3.0%。

 

另外，有研究探讨了靶向药物(主要是 EGFR单抗)同步联合放疗在治疗复发头颈部癌中的作用。

 

Comet等对40例复发头颈部癌患者采用再程SBRT，其中有15例接受同步的西妥昔单抗治疗，结果显示中位生存期13 6月，1、2年OS率分别为 58%、24%，10.3%出现3级不良反应，无4级发生。

 

而另一个II期临床研究，同样应用SBRT同步联合西妥昔单抗治疗50例既往接受过放疗的复发头颈部癌的患者，其中位生存期为 10 月，1 年OS率为40%，6%出现 3 级急性和晚期不良反应。

 

近年来，靶向免疫检测点药物，包括针对PD⁃1和CTLA⁃4 的单抗药物在一些实体肿瘤中显示了较好抗肿瘤活性。

 

Seiwert在一开放的多中心临床Ib期研究中，采用抗 PD⁃1 单抗 Pembrolizumab治疗了 60 例复发或有远处转移的头颈部鳞癌的患者，其中在可评价疗效的 45 例患者中 8 例有效(18%)，10/60(17%)的患者出现3—4 级的药物相关不良反应，无药物治疗相关死亡。

 

而有基础研究显示放疗能在控制局部肿瘤的同时，促进患者全身的抗肿瘤免疫功能。

 

一项临床I期研究结果显示，22 例IV期恶性黑色素瘤患者至少有一个转移病灶接受 SBRT治疗，随后给予4个疗程的抗CTLA⁃4单抗 ipilimumab 的治疗，对未接受 SBRT 照射病灶进行疗效评估发现分别有18%患者达到了PR 和 SD。

 

 

4

再程放疗开展存在的问题与展望

 

 

尽管复发头颈部癌接受挽救性手术+术后再程放疗或者再程放疗±化疗或靶向药物治疗后，能使一小部分患者获益，但总体疗效不尽如人意，且伴发严重不良反应。

 

目前，临床应用再程放疗面临的以下问题：

 

• (1) 缺乏临床或分子生物学指标来预测接受再程放疗可能获益的患者;

• (2) 复发头颈部癌接受再程放疗后，大部分患者还是出现肿瘤局部复发或者未控。这可能与首程放疗导致选择性放射抗拒肿瘤细胞克隆存在有关，另外首程放疗引起的正常组织纤维化，促进肿瘤复发和远处转移；

• (3)再程放疗可导致严重，甚至致死性的治疗相关不良反应, 这是限制临床应用再程放疗的最重要因素;

• (4) 由于已经发表的临床研究大多属回顾性研究，且病例数较少，首次放疗情况和已存在的不良反应之间差异，复发肿瘤部位和大小的不同，再程治疗方案的多 样化等原因，造成不同研究之间治疗结果的可比性较差,很难得出可靠的循证医学证据。

 

综上所述，复发头颈部癌的再程治疗是头颈部肿瘤诊疗医生面临的艰难挑战之一。在治疗前需要多学科团队对患者的临床病情作出客观评价,制定出个体化的治疗方案。

随着( 功能性) 影像学和精准放疗技术的发展以及质子重离子治疗的临床应用，为提高复发头颈部癌放疗疗效，降低治疗相关不良反应提供了可能性。

 

同时，再程放疗联合靶向免疫检测点药物治疗复发头颈部癌值得临床进行深入研究,结果令人期待。