34.1 引言

原发性和继发性中枢神经系统(CNS)恶性肿瘤患者的癌症治疗进展最近集中在脑的免疫和肿瘤免疫治疗的新作用。与全身疗法一样，放射治疗(RT)是中枢神经系统恶性肿瘤的治疗支柱之一。辐射以多种方式调节抗肿瘤免疫反应。首先，RT上调主要组织相容性复合体(the major histocompatibility complex，MHC)，增加抗原在肿瘤细胞表面的呈现（increases the presentation of antigens onto the surfaces of tumor cells）。其次，RT诱导DNA损伤和活性氧导致炎症性肿瘤细胞死亡和释放损伤相关分子模式(DAMPs)，这也可以激活抗原提呈细胞[RT induces DNA damage and reactive oxygen species resulting in inflammatory tumor cell death and release of damage-associated molecular patterns (DAMPs), which can also activate antigen-presenting cells]。第三，RT增强肿瘤抗原交叉呈现，增强肿瘤特异性细胞毒性T细胞的活化和增殖，增强细胞因子和趋化因子的表达[RT enhances tumor antigen cross-presentation, activation and proliferation of tumor-specific cytotoxic T-cells, and expression of cytokines and chemokines]。因此，全面了解RT在肿瘤微环境中的作用对于阐明其在联合免疫治疗时调节免疫反应的作用至关重要。

高精度立体定向放射外科(SRS)可以改变辐射剂量分布，以减少正常组织的辐射暴露。相关的公认的SRS放射生物学效应包括直接血管损伤、内皮细胞凋亡和肿瘤细胞破坏。除了对肿瘤和即时微环境的这些影响外，与常规RT相比，每次分割高剂量的SRS治疗也可能对抗肿瘤免疫反应产生不同的影响。本章重点综述了肿瘤免疫治疗的基本原理、RT和免疫治疗结合的临床前研究以及SRS和免疫治疗在中枢神经系统肿瘤中的临床效果。

34.2癌症免疫治疗的基本原则

有效的免疫治疗的发展是癌症医学的一个长期目标。免疫系统在癌症的发展和进展中起着重要作用;然而，从历史上看，在临床环境中测试的免疫疗法遇到了巨大的挑战，并产生了不错的（moderate）结果。然而，对调节免疫检查点在癌症中的关键作用的认识，重新激发了人们对利用免疫系统作为癌症治疗手段的兴趣。这一原则的第一个成功例子是在转移性黑色素瘤中使用伊匹单抗(一种靶向细胞毒性T淋巴细胞抗原4 (CTLA-4)的单克隆抗体)证明疗效。在这一发现之后，多种免疫检查点抑制剂(ICIs)被开发出来，在各种各样的癌症中有不同的结果。鉴于这些异质性的结果，目前的工作重点是发现治疗疗效的预测生物标志物，如肿瘤突变负荷，或由新生基因突变产生的新抗原肽的特异性肿瘤组织表达。

因为在理论上，血脑屏障(BBB)会限制抗原和免疫细胞的运输，中枢神经系统的肿瘤被认为是免疫系统无法触及的。然而，最近的多项研究对这种先入为主的教条提出了挑战。例如，颅内肿瘤相关抗原通过咽后淋巴结和颈部淋巴结与周围免疫系统相互作用[intracranial tumor-associated antigens interact with the peripheral immune system via the retropharyngeal and cervical lymph nodes]。此外，可以在小鼠模型的脉络膜丛和脑膜中发现树突状细胞[dendritic cells can be found in the choroid plexus and meninges in murine models]。一些研究也证明了抗原特异性T细胞反应是如何在有中枢神经系统感染的情况下发生的。最后，在某些癌症中，血脑屏障的完整性可能会受到损害，RT会进一步改变，从而增加血脑屏障的通透性和淋巴细胞进入。

免疫检查点是免疫系统的几种抑制途径，负责自我耐受以及调节生理免疫反应。历史研究集中在活化时上调T细胞的抑制受体，CTLA-4;然而，新的制剂已经被研发用于靶向细胞表面受体程序性细胞死亡蛋白-1 (PD-1)，其在与程序性细胞死亡配体1 (PD-L1)结合时抑制效应T细胞活性。PD-1经常在持续的抗原接触中表现出高表达水平，通常见于慢性感染和癌症的情况。实践中最常用的两种抗PD-1 免疫检查点抑制剂（ICIs）包括nivolumab(纳武单抗)和pembrolizumab（派姆单抗），它们在黑色素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)中均有活性。同样，抗PD -L1 ICIs durvalumab（德瓦鲁单抗）和atezolizumab（阿特珠单抗）也已被批准用于NSCLC。虽然最初在脑转移活跃患者中使用有限，但最近的研究甚至评估了这些药物在NSCLC和黑色素瘤患者中作为主要治疗的作用，结果令人鼓舞但并不理想。

考虑到单独放疗的抗肿瘤免疫调节效应，以及多种癌症免疫疗法显示的有前景的活性，最近的研究已经评估了组合方法的疗效。其原理是产生一种免疫反应，这种免疫反应不仅可以改善局部效应，而且还可以间接地导致辐射也以外的反应，称为远位（abscopal）反应。这种非放射靶反应归因于RT对靶病变本身的多种下游作用的相互作用，包括增加肿瘤抗原提呈，改善树突状细胞功能，以及RT增强T细胞启动[This nonirradiated target response is attributed to the interplay among multiple downstream effects of RT on the target lesion itself, including increased tumor antigen presentation, improved dendritic cell function, and enhanced T-cell priming by RT]。我们对免疫系统及其在电离辐射反应中的作用的理解不断发展，并提出了一个革命性治疗的新机会。在接下来的章节中，我们将描述支持ICIs和RT联合治疗中枢神经系统恶性肿瘤的临床前和临床数据。

34.3放疗联合检查点阻断的临床前研究

临床前研究支持多种癌症免疫疗法和RT联合治疗在多种CNS肿瘤模型中的作用(图34.1)。例如，一项研究评估了立体定向放疗（RT）、4-1BB (CD137)激动剂抗体和CTLA-4阻断抗体在小鼠脑胶质瘤模型中的组合。这种组合方法导致50%的长期无瘤生存率，以及较高密度的肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)，表明抗原特异性记忆。其他临床前胶质瘤模型评估了PD-1轴阻断结合RT，并证明了组合方法的改善结果。在小鼠胶质母细胞瘤模型中，当评估单独SRS治疗、单独抗PD -1抗体或它们的组合时，接受联合治疗的小鼠与接受单独单一治疗的相比，显示出生存结果(中位和长期生存)的改善。类似地，另一项使用小鼠胶质瘤模型的研究研究了抗PD -1、抗TIM 3(另一种ICI)和SRS的联合治疗。与单独使用抗TIM -3相比，抗TIM -3和SRS联合使用与生存率提高相关。由于免疫疗法和RT的不同组合被测试，最佳的排序可能会不同，因为制剂具有不同的作用机制。例如，在一项临床前研究中，抗-CTLA-4和抗-OX40抗体在20 Gy的辐射剂量周围以不同的间隔给予。抗CTLA4制剂在放疗前最有效，而抗OX40抗体在放疗后一天最有效。

图34.1立体定向放射外科治疗与同时免疫检查点抑制剂治疗对大脑的免疫刺激作用示意图。RT可导致多种免疫检查点的上调。T细胞激活的刺激途径包括与T细胞受体(TCR)的主要组织相容性复合体(MHC)和与CD28的B7的激活。另外，抑制通路通过B7与CTLA-4通路相互作用发生。在肿瘤微环境中，肿瘤细胞上的PD-L1与细胞毒性T细胞上的PD-1受体相互作用可抑制活化。靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1通路的活性制剂有助于重建T细胞功能。

   34.4立体定向放射治疗和免疫治疗的顺序、时机和分割

研究表明，RT可以增强先天和适应性免疫反应（RT can augment innate and adaptive immune responses），从而使肿瘤细胞更容易受到T细胞介导的杀伤的影响。因此，相对于ICIs, SRS的排序、时机和分割对于最佳利用组合处理的协同效应至关重要（the sequencing, timing, and fractionation of SRS relative to ICIs are of critical importance to best capitalize on the synergistic effects of combinatorial treatment）。

34.4.1顺序

虽然在临床前模型和临床研究中，SRS与ICIs同时使用已经证明了改善的结果，但这些模式的最佳顺序在很大程度上仍是未知的，到目前为止发表的总体结果是混合的。多项回顾性研究表明，ICIs与SRS结合可改善预后，尤其是当SRS作为活化T细胞的抗原引物时。SRS治疗后死亡的癌细胞释放抗原可能帮助ICIs通过激活T细胞和抗肿瘤抗体来启动免疫反应。一些回顾性临床研究支持这一假设，其中一项研究专门评估了伊匹单抗和SRS治疗黑色素瘤脑转移患者的顺序。总体而言，接受联合治疗的患者生存率最高，但在亚组分析中有趣的是，SRS治疗前伊匹单抗的部分缓解率(40%)显著高于SRS治疗后ICIs的部分缓解率(16.7%)。另一方面，多份报告支持在ICIs治疗前给予SRS治疗。在一项回顾性分析中，接受放疗(SRS或全脑放疗[WBRT])、ICIs或放疗联合ICIs治疗的已切除黑色素瘤脑转移患者，接受ICIs和RT的患者比单纯接受RT的患者生存率更高。进一步的分析将接受联合治疗的患者分为两组:RT后再ICI治疗 (RT ICI;n = 11)或ICI治疗后再RT (ICI RT;n = 6)。虽然患者数量较少，但RT后再ICI治疗组的预后较好。为了进一步了解RT ICI与ICI RT顺序的好处，作者通过RNA测序观察了差异基因表达，发现48个解除调控的基因在RT ICI组中表达均增加。另一项研究报告了32例黑色素瘤患者(中位19.6个月)在接受SRS治疗前或伊匹利姆单抗治疗后的无局部复发时间明显长于14例患者(中位3个月)在完成伊匹利姆单抗治疗后(两种治疗之间的中位6个月)。在一组16例黑色素瘤脑转移患者中也有类似的结果;ICIs前接受SRS治疗的患者与SRS治疗前接受ICIs治疗的患者相比，总体生存期(OS)较好(26 vs. 6个月，p <0.001)。鉴于ICIs在引发大部分脑转移的NSCLC、黑色素瘤、RCC和乳腺癌原发肿瘤患者中使用的适应证越来越多，正在对它们与SRS的顺序积极研究中。在迄今为止规模最大的研究中，Kotecha等回顾性分析了150例患者的1003个脑转移瘤接受SRS治疗并接受ICIs的治疗。该系列的患者包括先前因全身疾病进展而接受过ICIs的患者和仅在诊断脑转移瘤后接受过ICIs的患者。经SRS治疗和立即ICIs治疗(定义为SRS前或后1个生物半衰期)的颅内反应率最高，这与生存率的提高相关。此外，与单纯的辅助ICIs相比，立即新辅助ICIs没有额外的获益。需要前瞻性研究来确定SRS治疗前后脑转移瘤患者ICIs的时间和顺序。

34.4.2 时机

不同的抗肿瘤机制的免疫治疗和RT可能导致改善治疗结果，由于他们的协同作用的组合。然而，对同期联合治疗（concurrent treatment）的定义仍存在争议;一些系列使用2周窗口，其他延长到1个月，还有一些研究根据ICI使用的半衰期个性化时间窗口[individualize the timing window based on the half-life of the ICI used]。虽然SRS相对于ICIs的时间可能取决于所选择的免疫治疗药物和相应的半衰期以及免疫激活和反应的机制，但似乎ICIs在SRS治疗之前或之后4周的时间内显示出了迄今为止最好的反应。为此，ICIs和SRS的同期联合治疗在三个关键领域得到了改善:反应速度、总反应率和RT照射野外免疫反应的激活（individualize the timing window based on the half-life of the ICI used）。

34.4.2.1反应速度

联合治疗的一个潜在获益是诱导脑转移瘤快速缩小，这对有相关神经症状的患者尤其重要。一项对75例黑素瘤脑转移患者的研究表明，与非同期治疗相比，在SRS和ICIs联合治疗后1.5个月(63.1% vs. 43.2%)、3个月(83.0% vs. 52.8%)和6个月(94.9% vs. 66.2%)的病灶体积显著减少。在随后的分析中，与接受抗CTLA -4药物治疗的患者相比，同时接受抗PD -1治疗的患者有较大的病变反应。另一项对21例接受放疗和同时派姆单抗治疗的黑色素瘤脑转移患者的回顾性分析发现，在第一次随访MRI中，70%的患者出现部分或完全缓解，而单独接受SRS治疗的患者只有22%，表明联合治疗的缓解速度加快。

34.4.2.2部分缓解(PR)或完全缓解(CR)的比例增加

SRS和ICIs的最佳时机也可能导致较高的部分或完全应答反应比例。例如，Kotecha等人证明，在SRS治疗前或后立即ICIs(定义为1个生物半衰期)的应答率增加(71% vs. 53%， p = 0.008)，完全应答率在统计上显著增加。有趣的是（Intriguingly,），在接受同期联合ICI治疗的(59% vs. 56%， p = 0.34)患者中并没有观察到这种差异，支持如果治疗是最佳的，且立即同时进行，不仅可以提高总体缓解率，而且可以实现完全缓解这样的观点（supporting the notion that not only timing improves overall response rate but also complete response is achieved if the therapies are optimally and immediately timed together）。同样，Silk等人发现，对于黑色素瘤脑转移瘤患者，与放疗前ICIs(16.7%)和未ICIs(9.1%)的部分缓解率相比，SRS治疗前伊匹单抗的部分缓解率(40%)较高。鉴于联合治疗的非常高的反应率，目前的研究正在评估减少SRS治疗剂量的可能性。例如，一项前瞻性I期试验(NCT04047602)目前正在评估剂量减少(分别为直径0-2 cm、2.1-3 cm和3.1-4 cm的病灶接受18 Gy、14 Gy和12 Gy的治疗)的SRS伴同期联合ICIs治疗。

34.4.2.3减少远处失效

局部RT在照射野外诱导免疫原性效应的能力可能因ICIs和SRS时机的不同而不同。Chen等评估了260例接受立体定向放射治疗的患者的颅内疾病类型，其中181例患者单独接受放射治疗，79例患者接受放射治疗联合ICIs。同期ICIs与放疗后发生新的脑转移瘤(远处颅内失效)的可能性降低相关;放疗组和非同期ICI组新发脑转移瘤的平均数目量为4个，而放疗和同期ICI组新发脑转移瘤的平均数目为2个，这表明同期治疗后整体颅内控制有所改善。Acharya等比较接受SRS、SRS联合ICIs治疗，以及SRS联合靶向治疗的黑色素瘤脑转移患者的远处颅内失效率。在该本研究中，同期联合治疗被定义为在ICI或靶向治疗的3个月内照射SRS，在多因素分析中，与单独SRS治疗相比，同期联合免疫治疗的SRS与远处失效率降低相关。

34.4.3分割原则

除了围绕ICIs的SRS治疗的时机和排序的不断演变的证据发展领域，诸如最佳RT剂量和分割计划等关键原则也是研究的活跃领域。传统上，SRS的放射生物学支持18-24 Gy的高剂量，但在免疫疗法设置中，分割可能会增强RT的免疫原效应（immunogenic effects）。例如，在小鼠黑色素瘤脑转移模型中，分割剂量超过7.5 Gy时，观察到显著的免疫原效应;然而，15 Gy及以上的治疗诱导了调节性T细胞(Treg)活性，从而抵消了RT的阳性免疫原作用。事实上，较低剂量分割治疗(即7.5 Gy ，2次分割和5 Gy， 3次分割)在产生免疫原效应方面优于15 Gy单次剂量。在另一项使用乳腺癌和结直肠癌小鼠模型的临床前研究中，在两种乳腺癌和结直肠癌临床前模型中，抗-CTLA4被添加到不同的剂量分方案中，分别为3次分割24 Gy、5次分割30 Gy和单次分割20 Gy。添加抗CTLA4表明，在接受8Gyx3次剂量的小鼠中存在远位效应（an abscopal effect），但在单次剂量20 Gy的小鼠中没有。在乳腺癌小鼠模型中，Vanpouille-Box等人也表明，当添加检查点阻断时，与单剂量30 Gy相比，大分割RT方案(8 Gyx3)获得了较好的局部和外部反应。在12-18 Gy以上的剂量下，他们发现DNA外切酶Trex1的诱导抵消（abrogate）了联合治疗的有益免疫反应。

34.5放疗联合免疫检查点阻断的临床研究

34.5.1 神经胶质瘤

高级别胶质瘤患者尽管经过最大限度的手术切除、放疗和化疗，预后仍较差。使用剂量强化（ dose intensification）对常规放疗方法的改良未能实现任何生存率的提高。作为从常规化疗和RT策略的过渡，几种创新的免疫疗法正在被研究，包括ICIs (CTLA-4和PD-L1)，细胞因子疗法，树突状细胞疫苗，细胞毒性病毒，肿瘤相关巨噬细胞(TAM)的调节，和嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法针对胶质瘤抗原[As a transition away from traditional chemotherapy and RT strategies, several innovative immunotherapies are being studied, including ICIs (CTLA-4 and PD-L1), cytokine therapies, dendritic cell vaccines, cytotoxic viruses, modulation of tumor-associated macrophages (TAM), and chimeric antigen receptor (CAR) T-cell therapies directed against glioma antigens]。ChekMate研究的初步结果令人失望，但也有启发意义。CheckMate 143研究显示，对于复发性胶质母细胞瘤，与贝伐珠单抗相比，纳武单抗（nivolumab）没有显著的生存优势。一项单臂II期研究评估了新辅助药物nivolumab对胶质母细胞瘤患者的疗效;虽然没有明显的临床获益，但ICI确实诱导了局部免疫调节治疗效果。最近的一项随机研究显示，与术后单独接受辅助治疗相比，新辅助派姆单抗（pembrolizumab）与术后继续辅助治疗相关的生存率和免疫应答显著增加。

目前有几项研究正在评估放疗和免疫疗法联合治疗胶质母细胞瘤(表34.1)。CheckMate-498 (NCT02617589)是一项III期研究，旨在比较nivolumab(而不是替莫唑胺)联合RT治疗新诊断的O6 -甲基鸟嘌呤- DNA甲基转移酶(MGMT) -非甲基化胶质母细胞瘤的OS（总体生存）。尽管结果尚未发表，这项研究没有达到主要终点。类似地，对于MGMT启动子甲基化的胶质母细胞瘤，CheckMate 548 (NCT02667587)评估纳武单抗以及替莫唑胺和RT;由于在总体人群中和在未使用皮质类固醇的患者中未能达到主要终点，该研究被终止。一项正在进行的I期研究(NCT02530502)正在检查派姆单抗与RT和替莫唑胺联合用于新诊断的胶质母细胞瘤的安全性。另一项I期试验(NCT02313272)正在研究派姆单抗（pembrolizumab）和贝伐珠单抗加入大分割立体定向放疗对复发性高级别胶质瘤患者是否安全。在一项多中心II期研究(NCT03743662)中，首次复发的异柠檬酸脱氢酶(IDH)野生型和MGMT甲基化的胶质母细胞瘤患者接受纳武单抗和立体定向再程照射(30 Gy, 5次分割)，伴可选择的贝伐珠单抗，然后再接受纳武单抗，在计划的93例患者中的前13例中取得了有希望的初步结果(图34.2)。

表34.1正在进行的使用免疫治疗和放射治疗的胶质母细胞瘤的临床试验。

图34.2一名35岁男性复发的MGMT-甲基化胶质母细胞瘤的轴位T1 -对比后大脑MRI (a)，患者在完成一个疗程的同步放化疗后，随后接受6个周期的辅助替莫唑胺，肿瘤治疗区周围胼胝体膝部有多灶性疾病复发(NCT03743662)。在这个疗程中，他接受了新辅助纳武单抗，然后接受立体定向放疗(30 Gy, 5次分割)，同时接受纳武单抗和贝伐珠单抗。立体定向放疗计划和相应的等剂量线显示在治疗计划CT的代表性轴位片上(B)。他继续接受方案治疗，在纳武单抗第28周和贝伐珠单抗第7周后最终发生进展，脑T1 -对比增强后MRI轴位显示双额部肿瘤进展(C)。

34.5.2脑转移瘤

虽然脑转移瘤通常与较差的临床结果有关，但随着具有颅内通透性的系统性治疗的增加，治疗结果得到改善。免疫疗法已被FDA批准用于原发性肿瘤肺癌、黑色素瘤、肾细胞癌以及占脑转移瘤大部分的乳腺癌的治疗。

34.5.2.1肺癌

肺癌约占脑转移瘤患者的50%。对于转移性NSCLC患者，最近的指南反映了基于PD-L1受体状态选择免疫治疗方案的重要性。对于PD-L1高表达(>50%)的肿瘤，存在多种方案，包括单药派姆单抗、派姆单抗/卡铂/培美曲塞、阿特珠单抗（atezolizumab）/卡铂/ nabi -紫杉醇。对于PD-L1表达低(1-49%)的肿瘤，可以选择派姆单抗/卡铂/培美曲塞或阿特珠单抗/卡铂/白蛋白结合型-紫杉醇（nab-paclitaxel）联合治疗。此外，也可以考虑对选定的患者联合使用纳武单抗和伊匹利单抗。虽然在大约30%的NSCLC脑转移瘤中发现KRAS (Kirsten大鼠肉瘤病毒)突变，但目前尚无针对该通路的靶向药物。鉴于免疫治疗在该患者群体中的应用，多项研究已经评估了ICIs作为首选治疗脑转移瘤患者的作用。例如，Goldberg等报道了一项单中心II期研究，研究对象是接受单剂派姆单抗治疗的无症状≦2cm NSCLC脑转移瘤患者；18例患者中有6例(33%)观察到缓解。值得注意的是，在PD-L1不表达的肿瘤中没有反应。

与单纯ICIs相比，根据回顾性研究，联合SRS治疗NSCLC脑转移瘤患者是有希望的(图34.3)。在496例NSCLC脑转移瘤患者中，SRS和ICIs合并患者SRS治疗后的生存期明显长于未接受ICIs的患者(p<0.001)。另一项研究比较了77例NSCLC脑转移患者单纯SRS治疗与SRS + ICIs治疗的结果。接受联合治疗的队列有更好的局部控制和OS(总体生存)，以及降低脑衰竭和神经死亡风险。另一个系列观察了SRS治疗前后3个月内接受ICIs的非小细胞肺癌脑转移患者与单独接受SRS治疗的患者。ICIs和SRS治疗的同期联合使用提供了快速的脑转移瘤退缩和降低nap水肿和放射性坏死率。最后，一项对260例NSCLC、黑色素瘤和肾细胞癌脑转移瘤患者进行放疗和ICIs治疗的研究显示，同时使用ICIs与OS[49]有良好的相关性。虽然没有前瞻性试验的结果，一些临床试验正在评估ICIs (纳武单抗nivolumab/派姆单抗pembrolizumab/伊匹单抗ipilimumab)与放疗（RT ）(SRS/WBRT)在NSCLC脑转移瘤中的各种组合(表34.2)。特别值得注意的是，一项II期研究(NCT02978404)正在评估使用SRS和纳武单抗（nivolumab治）疗的NSCLC脑转移瘤患者的无进展生存期。另一项正在进行的II期研究(NCT02696993)正在评估纳武单抗（nivolumab）和RT联合或不联合伊匹单抗（ipilimumab）的剂量限制毒性。最后，一项正在进行的试点研究(NCT02858869)正在评估派姆单抗（pembrolizumab）联合多种SRS剂量分割方案治疗NSCLC脑转移患者的疗效。

图34.3. 61岁，新诊断为IV期低分化腺癌(EGFR, ALK, ROS1, BRAF, MET阴性，PD-L1 100%)，伴有多个脑转移瘤(A, B)。他接受了单次分割立体定向放射外科治疗，快速皮质类固醇减量，并开始使用卡铂、培美曲塞和派姆单抗。治疗5个月后进行的MRI轴位T1增强扫描显示，放射影像学完全缓解，持续了1年以上(C, D)。

34.5.2.2黑色素瘤

转移性黑色素瘤患者发生脑转移的风险很高，约10% - 40%的患者在病程的某个阶段发生颅内进展。虽然传统上黑色素瘤脑转移患者生存期较差，但BRAF抑制剂和ICIs的出现显著改善了预后。白细胞介素-2 (IL-2)治疗是第一个在既往治疗过的疾病和未接受其他局部治疗的患者中显示颅内反应的免疫治疗。基于阻断CTLA-4和PD-1的抗体的可用性，最近的试验集中在这些药物上。一项II期临床试验表明，伊匹单抗用于小而无症状的脑转移瘤患者的安全性和有效性。Di Giacomo等研究伊匹单抗（ipilimumab）联合福莫司汀（fotemusine化疗），发现该联合具有临床活性。一项多中心II期临床试验研究了联合伊匹单抗（ipilimumab）和纳武单抗（nivolumab）的疗效，结果显示颅内完全缓解率和部分缓解率分别为26%和30%。Long等人比较纳武单抗（nivolumab）和伊匹单抗（ipilimumab）联合治疗与单独纳武单抗（nivolumab）；接受联合治疗的患者颅内反应为46%，而单独纳武单抗为20%。然而，由于相当一部分患者在病程的某个阶段往往需要局部治疗，因此单独使用免疫疗法也存在一些问题。

近期有研究探讨了ICIs和RT联合治疗黑色素瘤脑转移的方法，提示两者联合可延长生存期。例如，一项回顾性研究显示，接受ICIs和RT治疗的患者中位生存期为18.3个月，而单独接受RT治疗的患者中位生存期为5.3个月(p =0.009)。Gabani等人回顾性评估了单独放疗或放疗加ICIs的患者；放疗加ICIs组的中位总体生存期（OS）显著高于单纯放疗组(11.1个月vs. 6.2个月)。其他研究则以相反的顺序报道了局部疗法与全身疗法的结合是否与生存率的提高有关。迄今为止规模最大的研究之一报道纳武单抗（nivolumab）和伊匹单抗（ipilimumab）单独或联合局部治疗388例无症状和症状性黑色素瘤脑转移患者的活性。与未接受SRS治疗的患者相比，纳武单抗（nivolumab）和伊匹单抗（ipilimumab）添加SRS治疗可改善OS （总体生存期）(p = 0.009)。此外，一项荟萃分析包括2013年至2018年发表的17项研究中的534例同期或不同期联合接受SRS和ICIs治疗的原发性肿瘤脑转移瘤患者，结果显示，同期联合治疗组的1年OS（总体生存率）为64.6%，非同期联合治疗组的1年OS（总体生存率）为51.6%。此外，同期联合治疗后1年的局部控制性和局部脑控制性显著升高。鉴于这些回顾性研究的积极结果，目前正在进行一些临床试验，以评估和研究SRS与ICIs对黑色素瘤脑转移患者的协同联合(表34.2)。

34.5.2.3肾细胞癌

随着中枢神经系统渗透的更新的全身疗法得到应用，肾细胞癌脑转移患者的生存期有所提高，但总体仍维持在12个月左右。此外，随着对转移性疾病筛查意识的提高，对无症状疾病的检测得到了改善。对于预后良好的患者，如年龄小、表现状态好、颅内病变少、无明显的颅外转移性疾病，积极的多模式治疗可获得长期生存。然而，即使在有有利风险因素的患者中，单独的全身疗法，甚至是免疫疗法，也只能产生有限的结果。例如，Chandar等评估了18例RCC脑转移瘤患者的高剂量IL-2治疗，发现只有1例患者有部分缓解。类似地，一项II期试验评估纳武单抗在73例无症状肾细胞癌脑转移患者中的活性和安全性。在一项由39名既往未接受治疗的患者组成的队列中，颅内反应率仅为12%，而那些病变>1.0 cm的患者则没有反应，最终72%的患者需要局灶治疗。

考虑到RCC的放射抵抗性，多个系列研究表明，脑或脊柱的SRS具有令人印象深刻的局部控制率，促进了向SRS而非传统方法(如WBRT)的模式转变。然而，目前还没有前瞻性研究专门评估SRS和同期联合免疫治疗仅有肾细胞癌脑转移患者的疗效或安全性。此外，不仅现有的临床研究本质上是回顾性的，RCC患者的结果通常与其他接受相同药物的组织学(如黑色素瘤)的结果是一致的。Chen等在260例患者中研究了SRS和ICI的最佳时机，其中只有33例(13%)RCC。他们报道在SRS治疗时同期联合使用ICI治疗产生了几个有趣的结果:(1)与ICI治疗前后使用SRS治疗相比，OS得到了改善;(2)合并ICI和SRS可降低发生新的脑转移的风险，这被认为是远处颅内失效;(3)未增加免疫相关不良事件或急性神经毒性的风险。相反，Martin等在一组汇集的系列研究中报道了任何免疫治疗与SRS治疗脑转移瘤患者症状性放射性坏死之间的关联，这些患者不仅包括RCC，还包括黑色素瘤和NSCLC。特别值得注意的是，放射性坏死的风险在黑色素瘤患者中高于RCC脑转移瘤患者(p = 0.03)。值得注意的是，考虑到RCC的肿瘤生物学特性，颅内病变具有肿瘤内出血的自然倾向，因此，需要仔细评估该事件与放射性坏死之间的区别。最终，还需要完成针对肾细胞癌脑转移瘤患者的安全性和有效性终点的前瞻性试验(表34.2)。

34.5.2.4乳腺癌

传统上认为，与高免疫原性癌症(如恶性黑色素瘤和NSCLC)相比，乳腺癌的免疫原性较差。然而，临床前研究表明，雌激素受体(ER)阴性、人表皮生长因子受体2 (HER2)阳性和三阴性乳腺癌(TNBC)比ER阳性HER2阴性亚型具有更强的免疫原性。评估TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）预测不同乳腺肿瘤亚型免疫治疗反应的研究可能是选择ICIs治疗患者的关键。为此，一项系统综述发现TILs在TNBC和HER2阳性乳腺癌中发生率最高，提示适当调节肿瘤微环境可以增强这些亚型的抗肿瘤活性。关于ICIs对乳腺癌患者疗效的临床数据，在KEYNOTE-012试验中，研究派姆单抗（pembrolizumab）在转移性TNBC（三阴性乳腺癌）患者中的应用，在患者之前接受蒽环类、紫杉类、铂类药物治疗（anthracycline, taxanes, and platinum agents）的患者中取得了持久的缓解。总体而言，客观缓解率为18.5%，中位缓解时间为17.9周，这是临床活动适度的信号。随后的研究测试了额外的免疫治疗药物。在转移性TNBC PD -L1阳性患者中，白蛋白紫杉醇加阿特珠单抗延长无进展生存期，而avelumab(抗PD - L1抗体)在局部进展性和转移性疾病中表现出适度的活性。然而，将这些药物单独作为脑转移瘤患者的主要治疗方法的临床研究还没有报道。

对于乳腺癌脑转移患者，由于SRS治疗的生存期较长，发生颅内疾病时的中位年龄较年轻，因此越来越多的患者使用SRS治疗。虽然在乳腺癌脑转移患者中研究了定时靶向治疗联合SRS的方法，但目前还缺乏一系列结合ICIs和SRS治疗的脑转移患者。在评估ICIs和SRS联合治疗对实体瘤脑转移影响的荟萃分析中，未纳入乳腺癌患者。因此，有必要开展前瞻性研究来检验ICIs和SRS联合应用于乳腺癌患者的有效性和安全性，目前已有多项研究正在进行中(表34.2)。例如，一项II期试验(NCT03483012)正在评估接受阿特珠单抗（atezolizumab）和SRS治疗的TNBC脑转移患者的无进展生存期。另一项I/II期研究(NCT03449238)正在评估至少有两个脑转移的患者的非放疗病灶的肿瘤反应，其中剩余病灶使用派姆单抗（pembrolizumab）和SRS治疗。最后，一项I期研究(NCT03807765)也将测试纳武单抗（nivolumab）在接受高剂量单次分割SRS治疗的乳腺癌患者中的毒性率。这些研究将为组合治疗方法的有效性、安全性和免疫原性效应提供急需的数据。

表34.2正在进行的脑转移瘤患者的免疫治疗和放疗试验。

34.6毒性

在接受SRS和ICIs的患者中，辐射诱导的肿瘤细胞死亡和抗原释放增加了T细胞启动，这不仅可能导致反应率的增加，还可能引起对潜在毒性的担忧。放射副反应(Adverse radiation effects, ARE)是放射性坏死的影像学替代物，一直是SRS治疗毒性的剂量限制，需要仔细研究同期联合使用ICI（Adverse radiation effect (ARE), the imaging surrogate for radiation necrosis, has been the dose-limiting toxicity of SRS, and the use of concurrent ICI requires careful study.）。ARE的发展可增加患者的影像检查频率，导致神经系统后遗症(如头痛、恶心、神经功能障碍或癫痫发作)，损害患者的生活质量，并导致患者和提供者的焦虑增加[The development of ARE can increase the frequency of imaging for the patient, result in neurologic sequelae (i.e., headaches, nausea, neurologic deficits, or seizures), impair the patient s quality of life, and lead to increased patient and provider anxiety]。此外，肾上腺皮质激素是ARE的主要治疗手段，它不仅可以缓解症状和改善影像学表现，还可以损害ICIs的疗效。Martin等人研究了接受ICIs和RT联合治疗的患者放射坏死与黑色素瘤、NSCLC或RCC脑转移的相关性。他们发现尤其是在黑色素瘤患者中，联合治疗与症状性放射性坏死之间存在关联。相比之下，Hubbeing等根据ICI治疗状态、RT类型和相对于ICI的RT时间对AREs进行回顾性评估。他们的结论是，ICIs和RT治疗与ARE事件的增加无关。一项对已发表文献的荟萃分析没有发现相比单独使用SRS治疗，有所预期的风险增加。然而，报道的放射性坏死率在0% - 20.7%之间。据报道，放射性坏死的发生率为5.3%，但鉴于每个单独研究中使用的定义不相同，这一总结性估计难以解释。对于一些研究报告的风险增加的一个关键警告是，接受联合治疗的患者可能会接受更频繁的放射影像学检查。因此，区分无症状影像学患者和有症状事件可能是进一步理解这一点的关键。显然，需要生物标志物和改进的成像方式来区分肿瘤进展与放射性坏死，需要前瞻性证据来更好地表征SRS联合ICIs治疗的风险。

34.7未来的方向和结论

随着免疫治疗进入中枢神经系统恶性肿瘤患者的领域，有必要进行前瞻性研究，以确定哪些患者将受益于SRS和ICIs，选择单独或联合治疗，这些方法的适当时机和次序，以及开发癌症监测和反应评估策略为目标。新的技术，如多参数流式细胞术，可能有助于在基线和治疗期间更好地表征原发性和转移性脑部病变的免疫细胞组成。生物标志物的检测，可能会潜在地减少对浸润性诊断程序的需求，以预测肿瘤对ICIs和RT的反应，正在研究中。尚不清楚PD-L1和TILs（肿瘤浸润淋巴细胞）在测量脑转移瘤的肿瘤反应或放射性坏死中的关系[The relationship between the measurement of PD-L1 and TILs in brain metastases to tumor response or radiation necrosis is still unknown]。影像组学分析，作为一种非侵袭性策略，可能对表征放射性坏死与肿瘤进展特别有用。最后，像CAR-T细胞这样的新一代免疫治疗药物开创了治疗策略的新时代。最终，随机临床试验或注册为基础的试验是必要的，以确定免疫治疗和RT的最佳组合，以对诊断为中枢神经系统恶性肿瘤的患者改善预后和减少副作用。