《British Journal of Radiology》杂志 2021年11月22日在线发表荷兰鹿特丹Erasmus MC Cancer Institute的Sophie H A E Derks, Astrid A M van der Veldt, Marion Smits撰写的综述《脑转移瘤:临床影像学的作用。Brain metastases: the role of clinical imaging》（doi: 10.1259/bjr.20210944.）。

 

 

在过去十年中，脑转移瘤(BMs)成像取得了很大进展。在这篇综述中，我们讨论在临床实践中，脑转移瘤所面临的主要挑战，并描述成像的作用。

首先，我们描述了不同原发肿瘤的脑转移发生率的增加以及筛查的基本原理。一个挑战在于选择合适的患者进行筛查:并非所有癌症患者在其病程中都会发生脑转移。

其次，我们讨论了检测脑转移瘤的成像技术。三维(3D) T1加权MRI序列是检测脑转移瘤（BM）的黄金标准，但附加的解剖(敏感性加权成像、弥散加权成像)、功能(灌注MRI)和代谢(MR波谱、正电子发射断层扫描)信息有助于与其他颅内病因鉴别。

我们描述脑转移瘤治疗前、治疗期间和治疗后成像的作用。对于手术切除，成像用于选择手术患者，但也用于协助术中(神经导航，荧光引导手术，超声)。在立体定向放射外科的治疗计划中，MRI与CT相结合。对于局部和全身治疗后的监测，使用常规MRI。然而，越来越多的先进的成像来鉴别真实的肿瘤进展和假性进展。

最后，对包括放射影像组学、新的生物标志物、新的内源性对比剂和诊断治疗（radiomics, new biomarkers, new endogenous contrast agents and theranostics）的未来的展望进行了讨论。

引言

临床肿瘤学领域正在迅速变化。随着治疗方法的改进，晚期癌症得到了更好的控制，从而提高了总体生存期(OS)，甚至治愈。然而，脑转移瘤(BMs)现在更常出现在癌症患者中，而且它们似乎与颅外疾病表现不同。脑转移瘤仍然与OS较差相关，所有类型的肿瘤在诊断后2年的OS估计为8.1%，5年的OS估计为2.5%。

在脑转移瘤中，大多数系统性抗癌治疗的疗效降低，至少部分原因是血脑屏障的特点和独特的大脑微环境。幸运的是，靶向治疗(TTs)和免疫检查点抑制剂(ICIs)已经显示出对某些癌症类型脑转移患者(例如黑色素瘤和非小细胞肺癌亚组)颅内疾病反应和生存的有益影响。局部治疗，如外科切除术和立体定向放射外科(SRS)，也在过去的几年里得到了改进，现在越来越多得到应用。目前，SRS甚至被发现对超过10个脑部病变的患者有效。

这些系统和局部治疗的增加使用带来与治疗相关效应的发生率增加。假性进展（PsPD）是描述这种效应的常用术语，但其定义在文献中存在很大差异。通常假性进展被定义为治疗后几个月放射影像学异常的增加，而不是实际的肿瘤进展。在使用SRS治疗或全身治疗(如ICIs)后可发现有假性进展。放射性坏死(RN)在影像学上表现为假性进展，是一种经组织病理学证实的治疗相关效应，期在SRS治疗数月至数年后被发现，会导致神经系统症状失效甚至死亡（lead to invalidating neurological symptoms or even death）。

由于这些新的发展，目前，治疗医生面临许多问题。随着脑转移瘤发病率的上升，什么时候对癌症患者进行脑转移瘤筛查是正确的，筛查是否有效(图1A)?当出现脑转移瘤时，脑转移瘤有多广泛，以及如何区分脑转移瘤与其他颅内病变(图1B)?最后，如何最好地规划治疗(图1C)和监测(图1D)?在回答这些问题时，影像成像起着越来越重要的角色;事实上，它已经成为当今肿瘤学临床决策的基石。在这篇综述中，我们描述了几种成像技术在临床实践中的应用，以及未来的发展前景。

 

 

图1。临床影像学在脑转移瘤治疗中的作用。在这篇综述中，图A, B, C和D是单独的部分。

脑转移瘤筛查

发病率和时机

在过去十年中，脑转移瘤的发生率有所增加。人口老龄化导致每年诊断的癌症增加，这反过来又增加了脑转移的可能性。现代治疗方法改善了全身疾病控制，加上更频繁地使用敏感成像技术，进一步增加了这种可能性。癌症患者发生脑转移的终生发生率（The lifetime incidence to develop BMs for a  patient with cancer）大约在10%到30%之间，但由于报道的研究中的选择偏倚，可能会更高。

不仅脑转移的发生率随着时间的推移而增加，而且诊断原发性肿瘤和发生脑转移瘤之间的间隔时间也在增加。这种疾病进程的转变可能是改善全身治疗的另一个结果。在诊断的应用、获得卫生保健和卫生保健/经济政策方面的巨大地理差异使得很难知道脑转移瘤的确切发生率。仅通过筛查或死后尸检发现无症状脑转移瘤。存在颅外的转移性疾病，特别是肝转移和肺转移，增加了任何癌症类型患者脑转移的可能性。此外，某些原发性肿瘤和分子特征与脑转移的高风险相关。肺癌、乳腺癌和黑色素瘤最常与脑转移瘤有关，但也越来越多地发现胃肠道癌症、肾细胞癌和妇科癌症转移到大脑。Box 1提供关于每种肿瘤类型脑转移的更深入的信息。

Box 1.与原发肿瘤相关的脑转移瘤（BMs）。

肺癌

●一般人群中发病率第二高

●三分之二的第一次诊断为脑转移瘤的患者患有肺癌

●非小细胞肺癌(NSCLC)占所有肺癌类型的85%;小细胞肺癌(SCLC)的脑转移风险最高

●报道的发生脑转移的终生风险 o所有疾病阶段中为19.9% o局部性疾病的为9.2% o区域性疾病的为14.6% o转移性疾病的为29.9%

●脑转移瘤的危险因素:年轻、女性、腺癌亚型和(有局部的和转移性)较晚期的疾病。

●靶向治疗的驱动突变:30-70%的NSCLC1（非小细胞肺癌）脑转移瘤中死亡内皮生长因子受体(EGFR)突变和60-90%NSCLC1（非小细胞肺癌）脑转移瘤中的间变性淋巴瘤激酶(ALK)突变

乳腺癌

●一般人群中发病率最高

●脑转移可以发生在病程晚期

●报道的脑转移瘤终生风险 o所有疾病阶段中为5.1% o局部性疾病为2.5% o区域性疾病为6.8% o转移性疾病为14.2%

●脑转移瘤的危险因素:年龄超过41岁，三阴性和人表皮生长因子受体2 (HER2)阳性亚型，以及2-3个颅外部位的转移性疾病

●靶向治疗驱动因子突变：HER2-阳性脑转移瘤

黑色素瘤

●在所有实体肿瘤中转移到大脑的风险最高

●大约一半的黑色素素瘤患者在其病程中有脑转移

●脑转移可发生在病程很晚期，甚至在最初诊断后10年以上

●报告的脑转移终生风险 o所有疾病阶段中为6.9% o局部性疾病的为4.1% o区域性疾病的为18.5% o转移性疾病的为36.8%

●脑转移瘤的危险因素:年龄较大(50-59岁为发病高峰)，男性，原发性黑色素瘤的特异性特征(较高的T期，位于头颈部或躯干，存在溃疡亚型，结节亚型，促结缔组织增生性黑色素瘤或梭形细胞黑色素瘤，侵袭深度增加)

●靶向治疗的驱动突变:在大约一半黑色素瘤伴脑转移的患者中发现有V-raf小鼠肉瘤病毒癌基因同源B1 (BRAF)突变(与脑转移的高风险无关)

肾细胞癌（RCC）

●在一般人群中发病率低，转移到大脑相对较为常见

●报告的脑转移终生风险 o所有疾病阶段中为6.5% o局部性疾病的为2.5% o区域性疾病的为7.6% o转移性疾病的为13.4%

●透明细胞肾细胞癌是最常见的与脑转移相关的亚型

●靶向治疗的驱动突变:血管内皮生长因子受体(VEGFR)

结直肠癌（CRC）

●最常见的胃肠道癌类型；在一般人群中癌症发病率最高的前5位中

●报告的脑转移终生风险 o所有疾病阶段中为1.8% o局部性疾病的为0.8% o区域性疾病的为2.0% o转移性疾病的为2.9%

●结直肠癌很少转移到脑部，通常在病程晚期

●靶向治疗的驱动突变:RAS突变

妇科癌症

●脑转移的发生率较低(<1%)

●与脑转移相关的最常见类型是卵巢癌、子宫内膜癌和子宫颈癌

●关于妇科肿瘤脑转移的数据有限

 

 

 

筛查还是不筛查

对于有神经功能障碍或(如头痛、呕吐)颅内压增高症状的肿瘤患者，通常进行脑部成像以评估脑转移瘤的存在。然而，对于无症状脑转移瘤的筛查尚无共识，甚至对于有脑转移高风险的癌症类型也没有共识。例如，欧洲肿瘤医学学会(the European Society for Medical Oncology，ESMO)建议对所有NSCLC（非小细胞肺癌）患者进行脑转移瘤筛查，而美国国家癌症综合网络(the National Comprehensive Cancer Network，NCCN)不建议对没有提示脑转移瘤症状的I期NSCLC患者进行筛查。一项针对世界各地治疗医师的调查显示，85%的调查对象在无症状的晚期肺癌患者有首要表现时进行脑转移瘤筛查。在SCLC（小细胞肺癌）中，在最初诊断时总是建议筛查脑转移瘤。对于黑色素瘤患者，NCCN建议对IIIC - IV期患者进行筛查，而对于乳腺癌，仅建议对有症状的患者进行筛查。

反对筛查的理由在于，在病程中脑转移瘤可能很晚才发生，因此过早筛查可能会错过。此外，目前还不清楚无症状脑转移瘤可能在很短的时间间隔内究竟有多快会成为症状性的；在这种情况下，不管怎样，影像学很快就会紧随症状学。此外，目前尚不清楚无症状脑转移的早期发现是否真的会影响治疗决策和提高生存率。

支持筛查的理由是，有了对无症状脑转移瘤的了解，治疗医生可以在知情的情况下对全身治疗做出更好的决定。潜在地，也有更多的局部治疗选择:无症状脑转移瘤往往较小，因此更好地通过手术或放疗治疗。一般来说，脑转移瘤筛查被认为是在较晚期的疾病阶段。如果发生颅外转移性疾病，如果脑转移会改变治疗方案，应考虑对脑转移瘤进行筛查。对于很少转移到脑部的癌症，如肾细胞癌、结直肠癌和妇科癌症，一般只在有症状和/或神经功能障碍的患者中进行筛查。

脑转移瘤的诊断

由于脑转移的筛查不是标准的医疗，大多数脑转移瘤患者会出现头痛、恶心或呕吐、癫痫或神经功能障碍等症状。在急性情况下，通常用计算机断层扫描(CT)进行快速的脑内评估和发现潜在的神经外科紧急情况。CT也是检测出血，钙化和评估骨结构的有用工具。然而，检测脑转移瘤的黄金标准是磁共振成像(MRI)。该成像技术具有优秀的软组织对比度和高分辨率的组织解剖描述。

常规MRI

为了在脑转移瘤诊断和治疗评估中实现图像间和医疗中心间更可靠的评估，Kaufmann等人提出了一种标准化的MRI协议。他们的建议是基于神经肿瘤学脑转移瘤反应评估工作组(the working group of Response Assessment in Neuro-Oncology-Brain Metastases，RANO-BM)和脑胶质瘤研究脑肿瘤成像协议(the Brain Tumor Imaging Protocol for glioma research，BTIP)。根据该标准协议，总是需要一个对比前和对比后的三维T1 -加权(T1w)序列。此外，应进行高分辨率T2w (T2w)成像，可选择使用流体衰减反转恢复(FLAIR)，以最佳地检测血管源性水肿。

为了检测所有脑转移瘤，特别是小的病变(<5mm)， 需要高度敏感的MRI。较高的场强增加了这种敏感度;在3特斯拉(T)下的扫描比在1.5T下的扫描敏感得多。对比后T1加权脉冲序列的最优选择仍存在争议。磁化制备(IR - prepped)梯度回波(GRE)脉冲序列功能强大，信噪比高，且应用广。泛Kaufmann等建议将该序列纳入脑转移瘤的最小标准化MRI协议。然而，特别是在较低的场强(<3 T)下，磁化梯度回波（IR-GRE）序列的对比度增强略低于自旋回波(SE)或快速自旋回波（turbo SE，TSE)脉冲序列。然而，3D (T)SE序列的应用较少，仅在3T时才得到充分评估，而2D序列由于较低的贯穿平面分辨率，使得该技术对小的病变敏感性较低。虽然“理想的”方案是用3D TSE T1加权成像代替IR-GRE，并且在3T时表现最好，但这并不是普遍能够实现的。在一些位置因此添加(T)SE序列到协议中，但这显然是以额外的扫描时间为代价的。双倍或三倍剂量的钆造影剂(GBCA)优于单次剂量，但可能导致增加假阳性结果。对于硬脑膜或软脑膜疾病的检测，增强3D MRI是最敏感的技术，特别是结合FLAIR(图2)延时成像，如对比剂注射后15 - 20分钟才扫描，可进一步提高敏感性，尤其是在后循环。然而，这是耗时的，因此在临床实践中并不总是可能的。

图2。左侧为软脑膜病变(LMD，箭头)患者的轴位三维(3D)对比增强T1 -加权图像(CE-T1w)，右侧为相应的3D对比增强T2 -加权液体衰减反转恢复图像(CE-T2w FLAIR)。增强T2w FLAIR像显示LMD区域比增强T1w的清晰得多。

在T1w图像上，脑转移瘤通常与灰质呈等-低信号，在T2w图像上呈不同信号。血管源性水肿通常涉及白质，在皮层下形成“手指状”谱系。水肿与脑转移瘤的大小明显不成比例，但也可能完全不存在。脑转移瘤的其他共同特征是对比剂给药后，较大的脑转移瘤呈球形带花纹形或者，由于中心坏死，呈环形强化（spherical, delineated shape and ring enhancement）。脑转移的钙化在T1w上表现为高信号，在T2w上表现为低信号，但其组成不同。脑转移瘤出血在T1w和T2w上显示取决于随时间推移的不同阶段的不同的信号强度。由于脑转移瘤是血源性传播的，它们通常发生在小动脉的管腔直径减小的灰白质交界处或分水岭区（on the grey-white matter junction or watershed zones, where the luminal diameters of arterioles  decrease）。大多数脑转移瘤发生在幕上(80%)，但脑转移瘤也可出现在幕下。表1显示了每种原发性肿瘤类型的更多特征；然而，这些特性没有一个是完全特定于脑转移瘤或不同原发脑转移瘤的。鉴别诊断包括感染(尤其是脓肿)、炎症、自身免疫性疾病和原发性脑瘤。

表1.不同原发肿瘤的特征性(但非特异性)脑转移瘤的影像学特征。

原发肿瘤类似	肺癌	乳腺癌	黑色素瘤	肾细胞癌	结直肠癌	妇科癌症
常见影像特点	多发脑转移瘤的常见表现； 尤其是腺癌，与软脑膜转移相关；	单发或多发脑转移瘤； 与软脑膜转移相关； 三阴性乳腺癌可以显示较多的坏死和囊性脑转移瘤，T2w信号非常亮，T1w信号低	常见多发脑转移瘤表现； 与软脑膜转移相关； 出血性病变常见； 通常由于出血和/或黑色素而在T1w影像学上表现为高信号	超过50%的患者诊断有单发脑转移瘤； 与自发性出血相关	单发或多发脑转移瘤； 可表现为黏液性或富含蛋白的病变，T2w呈低信号	单发或多发脑转移瘤；
	轴位对比增强T1w:多发性脑转移瘤和血管源性水肿(其中一个区域以白色轮廓突出)。	顶部:轴位对比增强T1w。 底部:轴位T2w。同一层面位置:伴有囊性成分的脑转移瘤，中心T1w低信号，T2w高信号，边缘强化	上图:轴位平扫T1w:通过信号强度增加(黑色素)显示脑转移瘤。	轴位平扫T1w:单个脑转移瘤高信号，提示有血液产物。	轴位T2w:左侧小脑半球脑转移瘤，低(中心)低信号强度。	轴位对比增强T1w:卵巢癌多发脑转移瘤。

 

附加的成像

除了标准的MRI协议，先进的MRI序列和其他成像技术可以提供特定病变特征的信息。尽管这些技术在临床成像方面很有前景，但它们中的大多数仍在实验环境中进行评估，缺乏在各个医疗中心的标准化。

磁敏感加权成像(SWI)对黑色素瘤脑转移的诊断可能有额外的价值。可以在这些病变中发现黑色素和血液产物，并且是顺磁性的，显示SWI上的磁敏感伪影。由于大约66%的黑色素瘤脑转移具有这种磁敏感相关的信号丢失，SWI可用于鉴别黑色素瘤脑转移与其他癌症类型。然而，一般而言，SWI对检测脑转移瘤不够敏感。一项小型研究调查了使用定量磁敏感映像(QSM)来检测黑色素瘤脑转移中的黑色素含量，但不能证明黑色素的孤立信号（A small 167 study investigated the use of quantitative susceptibility mapping (QSM) to detect melanin content in melanoma BMs, but could not demonstrate an isolated signal for melanin）。

弥散加权成像(DWI)可以显示由于细胞密度增加而导致脑转移瘤的信号减少(受限)。该序列最常用于鉴别脑转移瘤与如脓肿等其他颅内病变。脑转移和脓肿在T1w对比增强后均表现为环形强化病灶。在脓肿中，扩散通常比脑转移瘤更受限制，特别是在中心的非强化部分。然而，脑脓肿也可很罕见(4%)的没有弥散受限。

由于组织灌注增加是癌症的标志，灌注MRI可以用来鉴别脑转移瘤和正常脑组织。动态磁敏感对比(DSC)灌注MRI最常用于测量脑相对血容量(rCBV)。动脉自旋标记(ASL)，脑血流测量(CBF)，则较少使用。它具有相对较低的信噪比和空间分辨率，但也有优于动态磁敏感对比(DSC)的优点:不需要外源性对比给药，对磁敏感伪影不敏感或信号降低(使用自旋回波[SE]读出[with an SE read-out])，并存在泄漏效应(suffer from leakage effects)。灌注MRI可以帮助鉴别脑转移瘤和原发性脑肿瘤:胶质母细胞瘤瘤周区域的rCBV值大多高于脑转移瘤的。然而，不幸的是，由于中心内部和中心之间缺乏标准化，rCBV和CBF诊断不同病因的分界点仍然不明确。

利用磁共振波谱(MRS)可以获得代谢信息。使用胆碱(Cho)/肌酸(Cr)比值，MRS可能有助于区别非小细胞肺癌(NSCLC)与黑色素瘤和乳腺癌的脑转移。在Huang等人的一项研究中，在黑色素瘤脑转移中，38%的肺癌脑转移瘤患者和24%的乳腺癌脑转移瘤患者中，从未发现过比值<2.0。通过MRS测量高脂质含量与结直肠癌脑转移瘤相关。在临床实践中，由于商业MR扫描仪在采集、时间限制和分析工具可用性有限等方面的挑战，MRS没有得到广泛的应用。

将正电子发射断层扫描(PET)与CT或MRI结合使用，可以结合代谢和解剖信息。许多示踪剂已在小的、选定的患者群体中进行了测试。在一般肿瘤学实践中[¹⁸F氟]-2-氟代-2-脱氧-D-葡萄糖(¹⁸F- FDG)应用最为广泛，在肿瘤细胞中具有较高的摄取量，但由于大脑本身也具有较高的¹⁸F- FDG摄取量，因此检测脑转移瘤的诊断准确性受到限制。 [⁸⁶Ga镓]Ga-十二烷四乙酸成纤维细胞活化蛋白抑制剂(DOTA-FAPI)-04是一种相对较新的示踪剂，在PET/CT成像中检测脑肿瘤的疗效高于¹⁸F- FDG。放射性标记的氨基酸也比¹⁸F- FDG更适合用于脑病理成像，因为这些示踪剂在正常脑组织中摄取低。[¹¹C碳]-甲基- l-蛋氨酸(MET)、3,4-二羟基-6-[¹⁸F]-氟- l-苯丙氨酸(18F-FDOPA)和O-(2-[¹⁸F]-氟乙基)- l-酪氨酸(18F-FET)被推荐用于检测脑转移瘤，其高摄取值表明l型氨基酸转运体(LAT)的过表达，这是脑转移瘤的一个特征。PET与MRI的特异性结合正在临床应用中，但仍有一些相关的技术挑战需要克服。MRI与PET联合应用有助于提高两者的诊断价值。

治疗脑转移瘤

局部治疗

手术切除通常适用于表现状态相对良好、系统疾病稳定或无全身性疾病的患者，以及两种颅内情况中的一种:最多3个脑转移瘤，或单个脑转移瘤，包括有几个较小的、可能无症状的病变。切除的脑转移瘤通常有症状或预期很快就会出现症状。在极少数情况下，大脑是转移性疾病的唯一部位，在这种情况下，切除甚至可能有治愈目的。手术切除有时主要是为了诊断而不是治疗，例如当原发肿瘤未知或有鉴别诊断时(如胶质瘤或脓肿)。

切除的目的总是完整地切除脑转移瘤。为了实现完全切除，术中成像和外科技术不断改进，需要准确的横断面成像用于神经导航。5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)荧光引导下的神经胶质瘤切除术（Fluorescence-guided surgery with 5-aminolevulinicacid (5-ALA)）是最有名的，在脑转移瘤切除术中，主要是在非学术中心，较少使用。术中超声(US)经常用于手术，提供了一种实时和廉价的方法来区分脑转移瘤的致密组织和正常脑组织。由于缺乏成本效益，术中MRI系统的使用仍然受到限制；由于软组织对比的缺陷，CT是无用的。

激光间质热疗(LITT)使用激光消融，并越来越多地探索局部脑转移瘤治疗。该技术使用治疗前和治疗内的MRI指导来规划激光探针路径，并在过程中调整治疗。在消融过程中，MRI信号的改变，特别是T1w的高信号，提供了关于激光诱导的组织损伤的信息。应在术后48 - 72小时内进行术后早期成像(最好是MRI)，以确定手术切除的完整性，避免与手术相关的强化。如果切除瘤腔内有残留肿瘤，越来越常规地辅助SRS治疗。

全脑放疗(WBRT)历来是多发性脑转移瘤患者的治疗选择。立体定向放射外科(SRS)正在逐渐取代这一位置，最近的进展已经提高了疗效和降低了毒性，甚至在多发性脑转移瘤患者中。对于SRS治疗的规划，需要MRI包括至少一个对比后3D T1w序列，以准确地显示脑转移瘤。该扫描最好在SRS治疗开始前1周内，最终在2周内完成。此外，将CT扫描与MR图像融合，优选为增强后扫描，扫描层厚为1mm。这种CT扫描需要定位和纠正MR图像中的地理畸变。在较延长的分割SRS治疗方案中，应考虑重复MRI扫描，因为靶体积在治疗过程中可能发生变化。

超过半数接受SRS治疗的患者在随访期间出现脑转移瘤。因此，对于仍有其余治疗选择的患者，建议定期进行MRI随访。每隔2 - 3个月进行一次MRI随访;在没有神经症状的情况下，更频繁的扫描不会影响临床结果。

系统性治疗

所有转移性疾病的患者都考虑进行全身系统性治疗。系统性治疗用于无症状脑转移瘤患者或局部治疗控制的脑转移瘤患者，以治疗活动性颅外疾病。然而，当可以预期全身治疗有快速反应时，全身系统性治疗也可用于治疗进展迅速的脑转移瘤患者。后者的一个例子是使用BRAF/MEK抑制剂治疗黑色素瘤脑转移患者。

全身系统性治疗开始后，需要对颅内反应进行评估。例如，在NSCLC（非小细胞肺癌）中，建议在治疗2 - 3个月后评估抗PD -1治疗的反应。对于连续反应评估（sequential response evaluation），MRI方案应包括与基线相同的序列和序列设置，最好在同一台扫描仪上进行。

对于脑转移瘤，RANO小组提出了评估(RANO- BM标准)和ICI治疗后随访(iRANO标准)的建议。根据RANO-BM标准，最多5个脑转移瘤的直径是单径线测量和其总和（unidimensionally measured and summed）。进展的定义是与基线MRI或显示最佳反应的MRI相比，这个总和有超过20%的增长。对治疗有反应被定义为与基线相比减少30%以上。

对于免疫治疗，如果在最后一次治疗的6个月内出现显著的临床恶化(不是由并存疾病/药物毒性引起的)，必须在最初MRI怀疑进展的3个月后对大脑进行重复MRI检查，以确定真正的进展。如果在最后一次免疫治疗后6个月以上出现临床恶化，则适用RANO-BM标准。

与治疗相关的影响

在随访期间，肿瘤区域放射影像学异常的增加或增强强化可以表示脑转移瘤（BM）进展或假性进展(PsPD)。然而，常规MRI不能区分假性进展和真正的进展。此外，病变体积的增加可能包括肿瘤进展和RN（放射性坏死）的混合，使对影像学结果的解释更加复杂。在临床相关时期(如3-6个月)，影像学异常的初始增大，随后影像学上缩小，应被视为假性进展，而进一步增大则表明是真正的进展。

单独TTs（靶向治疗）和ICIs（免疫检查抑制剂）或与SRS治疗联合使用，均与假性进展相关。在治疗后的最初几周至6个月，在MRI上既有病变和新发现病变的对比增强均可出现炎症反应。据报道，在使用免疫检查点抑制剂治疗的患者中，有高达5-10%的患者出现假性进展。

放射性坏死可在SRS治疗后数月至数年出现。由于对RN（放射性坏死）的应用不同的定义和诊断的不确定性，报告的发病率也不同。在一项大型的回顾性研究中， Kohutek等人报道，在接受SRS治疗的脑转移瘤中，有25%发生放射性坏死（RN）。在所有先进的成像技术中，在临床实践中最常用灌注MRI来区分脑转移瘤的进展与假性进展 /放射性坏死。由于脑转移瘤的血管密度高，通过DSC（动态磁敏感对比增强）灌注MRI获得的相对CBV（脑血容量），肿瘤的通常比放射性坏死的高。然而，很难确定rCBV的最佳截断水平，在不同的研究中报道的rCBV截断点有所不同，而关于脑转移瘤-与原发性脑肿瘤相比的文献很少。Knitter等人评估了几个成像参数的间隔变化，并发现这在预测最终诊断方面可能更可靠。Taunk等人发现，DCE灌注MRI获得的体积转移常数(K^trans)也可能是预测SRS治疗后反应的有效生物标志物。在ASL（动脉自旋标记）中也有类似的发现(图3)；然而，由于来自这些不同灌注方式的信号是使用不同的技术获得的，有时它们可能显示矛盾(或互补)的结果。(图4)。

 

 

图3。来自接受立体定向放射外科治疗的左顶叶脑转移瘤患者轴位对比增强T1加权(ce-T1w)和治疗前T1w图像，以及来自动脉自旋标记(ASL)的脑血流(CBF)图。SRS治疗后1个月，病灶增大，组织病理学证实为亚急性出血和肿瘤进展的结合。由于亚急性出血，大多数病变在注射对比剂前呈高信号。这部分在ASL上没有灌注。一个小部分强化，显示ASL灌注增加(箭头)，符合肿瘤进展。

图4。来自一位55岁有肺癌伴脑转移，曾接受过高剂量放射治疗病史的男性患者的轴位对比强化T1 -加权(ce-T1w)图像，来自于预注药物（pre-load bolus）经渗漏校正（leakage correction）和动脉旋转标记(ASL)后的动态磁敏感对比增强(DSC)的相对脑血容量(rCBV)和脑血流量(CBF)图。ce-T1w图像显示邻近左侧脑室的环形强化病灶，随时间推移呈起伏变化，怀疑为放射性坏死。然而，由于用DSC测量的rCBV较高，病变仍怀疑转移瘤复发。但CBF较低，这更符合临床诊断和放射性坏死的时间进程。DSC和ASL结果之间的差异可能是由于DSC图像中的渗漏效应导致对rCBV的错误估计。

在DWI（弥散加权成像）上，ADC通常在肿瘤组织中较低，而在RN放射性坏死中较高，尽管这种区别并不普遍。应用MRS发现肿瘤细胞的Cho/Cr-比和Cho/ NAA(N -乙酰-天冬氨酸)-比高于放射性坏死细胞的。在MET（蛋氨酸）-PET中，进行性脑转移瘤的摄取通常高于放射性坏死（RN）的；在较小的研究中，FDOPA-和FET-PET也显示出了潜在的鉴别能力。所有这些技术都需要更大的、多中心的随机队列研究，以确定其真正的临床价值。

未来前景

尽管对脑转移瘤诊断的研究正在增加，但这些研究的探索性限制了其的临床应用。尽管如此，其中一些技术显示出出希望，并为未来的转化研究铺平了道路。

影像组学和生物标志物

定量成像是放射影像学研究的一个新兴领域。检测和确定信号变化幅度的能力可能有助于在感兴趣的组织中区分病因。放射影像组学使用来自分割图像的定量特征，这些特征很难或甚至不可能通过视觉检查来检测，以便发现与临床相关结果的关联。通过自动从原始图像中提取高维特征并学习识别病理特征模式，机器和深度学习技术促进了放射影像学。在脑转移留中，放射影像组学已被用于确定原发肿瘤类型和突变状态，但也用于评估治疗后的肿瘤反应。

Kniep等人使用放射影像组学来确定脑转移留的原发肿瘤类型；通过他们的模型可以辨识黑色素瘤和SCLC(小细胞肺癌）(曲线下的面积(AUC)分别为0.80和0.74),但乳腺癌和非小细胞肺癌很少分化良好（less well differentiated）(AUC分别为0.61和0.63),这可以解释在这些类型的脑转移瘤的异质性特征。Park等人使用放射影像组学来确定非小细胞肺癌的亚型:DTI（弥撒张量成像）和常规对比后T1w成像可能检测非小细胞肺癌脑转移瘤中的EGFR突变状态。

在治疗监测中，放射影像组学也被广泛研究。Peng等人回顾性研究了66例脑转移瘤患者的常规和灌注MRI，这些患者在SRS治疗后体积增大。他们将机器学习获得的放射影像组学与组织病理学诊断进行了比较。他们的模型显示了鉴别真实进展和RN（放射性坏死）的良好准确性，其AUC为0.81。另外两项研究也评估了放射影像学模型在预测SRS治疗后反应方面的作用，并发现了类似的AUC。Lee等人使用放射影像组学来评估SRS治疗后4种肿瘤内异质性。他们确定了几个潜在的成像参数，如实质性（solid）、低强化区域和无法存活的组织区域(如T2高信号无强化)，对肿瘤进展具有预测能力。然而，由于一些假设和缺乏标准的组织病理学证实，对他们的工作需要谨慎解释。

Galldiks等人回顾性研究了40例脑转移瘤患者接受TT(靶向治疗)或ICI(免疫检查抑制剂）治疗后随访的¹⁸F-FET-PET成像定量值。在脑转移瘤中使用¹⁸F-FET在TT或ICI治疗后鉴别进展和参与蛋白方面很有前景。此外，¹⁸F-FET PET在预测治疗反应方面也有前景。

由于放射影像组学可以提供特定肿瘤和治疗相关特征的信息，它是一个有前途的工具，最终避免行组织病理学诊断或验证。然而，直接的、临床上易于解释的生物标志物有其局限性，因为研究通常使用间接的测量方法(如生存期)来估计生物标志物的影响，同时，准确性还需要进一步提高。

虽然生存期可能不是验证生物标志物的理想参考标准，但能够估计个体患者的预后是很重要的。分级预后评估(GPA)是由Sperduto等人创建的一种临床使用和验证的预后指标。它结合临床和分子预后因素来预测脑转移瘤患者的预后。Zakaria等将DWI（弥散加权成像）-MRI的ADC值与现有的生存预测模型(如GPA)相结合。在早期诊断为脑转移瘤时，较高的肿瘤ADC值与较长的生存期相关，在现有模型中实现ADC值，会提高这些模型预测预后的准确性。

内源性磁共振对比（Endogenous MRI contrasts）

新的成像技术正在不断发展。化学交换饱和转移(Chemical Exchange Saturation Transfer，CEST)是一种评估蛋白质(酰胺质子转移amide proton transfer，或APT-CEST)和葡萄糖(gluco-CEST)等大分子浓度的技术。由于脑转移瘤具有比正常大脑更高的蛋白质浓度和更高的葡萄糖代谢率，这些技术在检测和表征脑转移瘤方面很有前途。

像CEST一样，利用内源性分子提供对比的新成像技术可能会取代外源性对比影剂(如GCBAs)。一个例子是用无创灌注成像技术（non-invasive perfusion imaging）替代DSC（动态磁敏感对比增强）-MRI，通常使用增加剂量的GBCA（钆剂）。Vu等人证实使用血氧水平依赖(blood-oxygen-level-dependent，BOLD)-MRI的，其中短暂缺氧（transient hypoxia）用于产生对比。

优化治疗照射

诊断治疗（Theranostics）结合了放射标记化合物（ radiolabelled compounds）的诊断和治疗特性。在中枢神经系统中，胶质瘤的临床表现最多。在脑转移瘤中，抗前列腺特异性膜抗体(PSMA)在治疗方面很有前景。PSMA可以通过PET(镓Gallium68 [⁶⁸Ga]-PSMA)诊断以及使用镥Lutetium-117 [¹¹⁷Lu]Lu-PSMA-617和锕Actinium-225 [²²⁵Ac]Ac-PSMA- 616进行放射性核素治疗。因此，临床治疗似乎是优化脑转移瘤治疗的下一步。

术语“theranostics（诊断治疗）”是专门用来描述一种既有诊断能力又有治疗能力的单一化合物（formally reserved for a single compound with both diagnostic and  therapeutic abilities）。然而，PET示踪剂结合某些化合物也可以用来预测治疗的反应。例如[⁸⁹Zr锆]-帕妥珠单抗，用于乳腺癌患者中检测人表皮生长因子受体2 (HER2)阳性脑转移瘤，并确定最佳剂量学。由于TT（靶向治疗）可以有效治疗HER2阳性的脑转移瘤，因此可以选择最佳的患者进行这种治疗。此外，可以预先选择无应答者，防止不必要的TT（靶向药物）治疗和副作用。由于血-脑屏障和血-肿瘤屏障的特点，

全身性药物对脑转移瘤的渗透较差，一直是限制治疗效果的主要关注点。已提出用聚焦超声通过打开血-脑屏障和/或血-肿瘤屏障来改善对脑转移瘤的给药；这已经在胶质瘤中进行了研究，目前正在进行一项针对乳腺癌脑转移瘤患者的小型试验。

结论

治疗脑转移瘤患者，很大程度上依赖于影像学检查。在脑转移风险较高的肿瘤亚组中筛查脑转移瘤是有指证的。然而，早期发现脑转移瘤是否会改善结果仍是一个争论的问题。MRI是脑转移瘤诊断和评估的基础。在鉴别脑转移瘤与其他颅内病变或与治疗相关效应时，更先进的成像技术，如灌注MRI和PET，可以增加价值。成像还可以指导局部和先进的系统治疗，以提高精度。目前的研究显示了新的成像生物标记物和对比的前景，并找到了优化脑转移瘤治疗的方法。最终，所有这些研究努力的目的是改善脑转移瘤患者的生存和生活质量。