发布时间:2022-09-23 11:42:33浏览:
《Endocrinology and Metabolism Clinic North America》 2020 年9月刊载[49(3):357-373. ]英国James MacFarlane, Waiel A Bashari, Russell Senanayake,等撰写的综述《垂体瘤的影像进展。Advances in the Imaging of Pituitary Tumors 》(doi: 10.1016/j.ecl.2020.06.002.)。
在大多数垂体腺瘤患者中,磁共振成像(MRI)对指导有效决策至关重要。T1和T2加权序列使大多数腺瘤易于识别。补充MR序列(如FLAIR;磁共振血管造影也可以帮助指导手术。然而,有些患者的MRI表现为“阴性”或可疑( equivocal)(例如,不能可靠地识别微腺瘤,或不能区分术后改变和残留/复发疾病)。分子成像(如,11c -蛋氨酸PET/CT与容积MRI配准 [Met-PET/MRCR])可以精确定位新发或持续的疾病的部位,以指导确定性的治疗(如手术或放射外科)。
要点
•MRI仍然是垂体肿瘤(垂体腺瘤[PA])的主要成像方式。
•常规磁共振(MR)序列提供足够的信息来指导大多数患者的管理,但缺乏敏感性和特异性(i)检测微腺瘤;或(ii)确定主要治疗后芳残留/复发疾病的部位或位置。
•不同的MR序列可能有助于特定肿瘤特征的表征(如肿瘤一致性;卒中的存在;周围结构的侵袭)。
•已研究了几种不同的用于垂体肿瘤的分子显像的放射性示踪剂,有不同的成功。
•11C -蛋氨酸PET与容积(1毫米薄层)MRI (Met-PET/MRCR)融合可以有助于准确定位所有垂体腺瘤亚型的微腺瘤/微小腺瘤(picoadenomas),识别复发部位或未完全切除的疾病,以及与(如肢端肥大症、库欣病)术后的改变相区别,并对选定的部分患者,扩大放疗计划。
引言
垂体腺瘤(PA)通常是良性的,腺垂体的生长缓慢肿瘤,来关注,因为相关的内分泌功能障碍(如高泌乳素血症,皮质醇增多症,肢端肥大症/巨人症,垂体功能减低下)或肿块占位效应(如压迫视交叉或在海绵窦壁的颅神经),或当他们对一个分开的指证而在脑部成像的截面上偶然发现,引起注意。
垂体偶发瘤(Pituitary incidentalomas)在一般人群中比较常见,大量尸检的荟萃分析表明其平均患病率(prevalence)为10.7%(范围为1.5%-31%)。这些发现与鞍区和鞍旁区域的MRI研究大体一致(broadly consistent),在未被选择的队列中,MRI发现异常的受试者高达10% - 38%。大多数为微腺瘤,大多数不会导致内分泌功能障碍。相比之下,与临床相关的垂体腺瘤估计影响的一般人群的比例为1:1064 - 1:1200。
垂体腺瘤的现代管理最好由神经内分泌学、神经外科、耳鼻喉科、神经放射影像学、神经病理学、神经眼科和神经肿瘤学组成的专科多学科团队监督。蝶鞍和鞍旁区雨的横断面成像(MRI和/或CT )是有效决策的核心,也可以是患者是否接受手术、放疗、药物治疗或监测的主要决定因素。对于大多数患者,MRI仍是主要的影像方式,并将腺瘤与正常垂体组织及邻近结构区分开来。然而,在一个小而且重要的亚组患者中,常规垂体成像并不能提供有用的信息。例如,尽管偶发瘤在一般人群中很常见,矛盾的是,一些功能性微腺瘤(包括30% - 40%的促肾上腺皮质激素腺瘤)在标准的垂体磁共振(MR)序列上并不能很好地显示出来。同样,经蝶窦手术(TSS)后,残留或复发的部位可能不明显,也不容易与治疗后的改变区分开来。在这一背景下,然后决定“盲目(blind)手术”(重新)探查、长期(在某些情况下终身)药物治疗、放疗、甚至接受结合的方法,就实现疾病控制的可能性和时间、导致垂体功能低下的风险,和其他因果关系的不利影响方面,每种方法都有自己的局限性。
因此,几种新的垂体成像方法已经被提出,主要基于可供选择的MR序列的部署或用于图像分析的新技术,目的是(i)提高诊断分辨率,(ii)告知治疗前计划,和(iii)预测对不同治疗策略的可能反应。此外,分子成像在确认/定位功能性活动性肿瘤部位方面的作用日益突出,在截面成像尚不明确的情况下尤其有价值。在这里,作者考虑如何将这些进展整合到现代成像算法中,以更好地指导对垂体腺瘤患者的管理。
磁共振成像(MRI)
对于怀疑有垂体腺瘤的患者,应行蝶鞍和鞍旁区域的专用MRI检查,以确定肿瘤的位置和大小及其与周围重要结构的关系。在某些情况下,CT可以提供重要的补充信息(例如,确定较大肿瘤的骨质侵蚀程度;确认/排除钙化的存在)。对于那些不能或不愿意接受MRI检查的人来说,现代的薄层CT是一种合理的选择。
标准临床垂体MRI
自旋回波(SE)脉冲序列是最早发展和仍广泛使用的所有MRI脉冲序列之一,仍然是现代垂体成像的基石。尽管各中心的做法各不相同,常规临床垂体MRI协议(使用1.5 T或3 T扫描仪)通常包括以下内容:
•冠状位和矢状位薄层(一般为2-3毫米)T1加权SE平扫和T2加权快速SE (FSE)
•对比增强后T1加权SE冠状位和矢状位薄层
轴位影像的补充在某些情况下也有帮助,可以更完整地评估垂体腺后叶。在平扫的T1和T2加权SE/FSE序列中,正常垂体前叶与灰质等信号;后叶显示T1高信号,但T2低信号。注射对比剂后,漏斗和腺体逐渐(均匀)强化。垂体腺瘤的对比剂摄取通常较慢,导致延迟强化和洗脱(washout)。
MRI上没有明显异常的患者,但根据临床强烈怀疑存在病变(例如,ACTH-依赖的库欣综合征伴生化和/或岩下窦插管采血有源自中枢的证据),动态对比强化 MRI(使用平扫T1加权序列和对比增强剂给药后即刻采集)可能有助于识别微腺瘤的位置。然而,梯度回波(例如,扰相梯度回波,[快速]扰相梯度回波[FSPGR/SPGR]),允许1 mm薄层间隔成像,被认为对库欣病的微腺瘤定位具有更高的敏感性。
垂体成像最常用的对比剂是钆(gadolinium),是一种(由于有7个未配对电子)具有强顺磁特性(strong paramagnetic properties)的天然镧系元素(lanthanide)。在其自由形式下,钆剂是有毒的,因此必须螯合到一个载体配体上,以允许安全的临床使用。然而,最近人们开始关注甚至在肾功能正常的患者中钆在中枢神经系统的潜在沉积,这对垂体内分泌科医生和他们的患者来说是一个特别的挑战,因为通常需要长期的定期监测成像。因此,无论何时要求对蝶鞍和鞍旁区域成像,都必须仔细考虑增强对比剂的需要。例如,对于一名因无功能垂体腺瘤而在初次手术后出现清晰可见的鞍内肿瘤残余的患者,在平扫MRI上可以很好地看到,注射钆剂后的序列对临床决策过程的影响不大;如果在平扫的T1和T2加权像上有肿瘤增大的担忧,患者可以被召回以进一步评估。
类似地,T2加权MRI提供的信息可与T1加权对比增强提供的信息相媲美,甚至更好,因此可以避免初始和/或重复使用钆剂(图1,表1)。
图1.基于T2加权MRI表现的垂体肿瘤表型预测。(A-C)肢端肥大症患者的T1 SE(平扫和对比增强后)和T2 FSE MRI,显示右侧大腺瘤;与邻近的颞叶相比,该肿瘤T2序列低信号,组织学上与生长抑素类似物反应和致密颗粒性表现有关。(D-I) (平扫和对比增强后)T1 SE和T2加权FSE MRI显示一个大腺瘤,并向鞍上伸展,患者表现出视力丧失,但没有皮质醇增多症的临床或生化特征;肿瘤在T2图像上表现出多个微囊肿(高信号的局部小区域)。Gad,钆剂;T1, T1加权;T2, T2加权。
表1.T2加权磁共振序列在垂体成像中的应用
T2加权MRI表现 |
鉴别诊断 |
低信号 |
Rathke 裂囊肿 在三分之一的患者中可以观察到低信号,虽然在高达70%的患者中存在囊内低信号结节,实际上这是一种病理性的表现。 |
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分泌GH垂体腺瘤(>50%) 低信号通常与: •较小的肿瘤 •较低的海绵窦侵袭性(CSI)倾向 •较大的对生长抑素类似物(SSA)的反应性 |
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泌乳素瘤 在部分患者中可见低信号(高达20%,尤其是男性);不清楚这是否预示着对多巴胺激动剂(DA)治疗具有耐药性;可能预示着在妊娠期间生长的较大可能性 |
高信号(一般很强) |
垂体炎 例如,淋巴细胞/自身免疫性疾病,免疫治疗相关性或IgG4疾病 |
高信号 |
Rathke裂囊肿 在70%的患者中观察到有高信号 |
高信号(轻-中度) |
泌乳素瘤(特别是微腺瘤) 一般来说,高信号的程度不能可靠地预测对多巴胺激动剂(DA)治疗的反应;DA治疗后可能出现高信号的增强 |
高信号/等信号 |
分泌GH的垂体腺瘤 高信号/等信号与 •较大的肿瘤 •有较大的海绵窦侵袭的倾向 •对生长抑素类似物的反应性较低 |
微囊模式 |
静默性促肾上腺皮质激素细胞(大)腺瘤 50% - 75%的患者可见多发微囊(至少覆盖25%肿瘤的小的高强度信号区域) |
选择性垂体磁共振序列/技术
越来越多的MR序列已被用于垂体疾病。此外,随着(如7T)高场强MRI系统的可用性的增加,在垂体腺瘤患者中的潜在应用正日益得到探索。目前,大多数这些方法仍然在标准的的蝶鞍和鞍旁区域成像临床协议之外,但在常规序列未解决重要问题时可能需要。这些序列可以在以下3种适应证中广泛考虑(表2):
A .帮助诊断
B. 帮助术前评估
C. 预测可能的治疗结果
表2 可供选择的垂体成像磁共振序列/技术
指证 |
MR序列/技术 |
A:帮助诊断 |
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鉴别正常垂体与垂体腺瘤或囊肿 |
磁共振波谱(MRS) Golden-angle radial sparse parallel MRI (GRASP) |
鉴别垂体腺瘤与血管性病变(如,动脉瘤、脑膜瘤) |
磁共振血管造影(MRA) 灌注加权成像(PWI) |
卒中和囊性病变的检测 |
弥散加权成像(DWI) |
促肾上腺皮质激素细胞肿瘤的定位 |
7T(超高场强)MRI 流动衰减反转恢复(FLAIR) 稳态构成干扰序列(CISS*) |
B:术前评估 |
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肿瘤一致性评估 |
利用稳态采集的对比增强快速成像(FIESTA) 磁共振弹性成像(MRE) 表观弥散系数(ADC, DWI的亚型) |
肿瘤血管供应评估 |
灌注加权成像(PWI) |
描述海绵窦结构/肿瘤侵袭 |
磁共振血管造影(MRA) |
视觉通路的描绘(包括视神经示踪成像) |
对比增强FIESTA 3维稳态构成干扰序列(CISS) 弥散张量成像(DTI,DWI的延展) |
C:预测治疗结果 |
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对生长抑素类似物的反应 |
磁共振波谱(MRS) |
垂体手术后的视觉效果 |
弥散加权成像(DWI) |
经蝶切除术时肿瘤成功切除 |
表观弥散系数(ADC,DWI亚型) |
*CISS为T2梯度回波序列。
影像分析进展
新的图像分析方法也正在从其他疾病领域转化,能从现有的垂体MR协议获得额外的信息。例如,在一项对89例接受经蝶切除术(TSS)且获得肿瘤Ki-67增殖指数的患者的研究中,通过对术前T2加权的纹理衍生参数(texture-derived parameters)的机器学习分析,可以预测哪些肿瘤会发生较高的Ki-67标记指数。采用机器学习的方法来分析T2加权MRI也被提出作为对大腺瘤的一致性的术前评估(因此有潜在的易切除性)的一种手段。如果在更大范围的研究中得到证实,使用大多数中心已经建立的图像采集协议自动化图像分析技术的更广泛推广将使最初的管理和后续随访更加个性化。
分子(功能)成像
分子(功能)成像是几种内分泌疾病的重要诊断途径:例如,对甲状腺功能亢进症的锝99m (99mTc)-高锝酸盐闪烁显像(pertechnetate scintigraphy);99mTc-司他比锝闪烁显像(sestamibiscintigraphy )/单光子发射计算机断层扫描(SPECT)治疗甲状旁腺功能亢进;神经内分泌肿瘤(NETs)中铟-111 (111In)-喷曲肽或(99mTc)-HYNIC-Ty3-奥曲肽闪烁显像/SPECT,或镓-68 (68Ga)-正电子发射断层显像(PET)/CT 。在某些情况下,除了确定异常功能组织的病因/局部位置外,它还可以为治疗决策提供信息(例如,对转移性神经内分泌肿瘤患者使用镥-177- DOTATE治疗)。
相比之下,分子成像在传统上并不被认为是新生或复发性垂体腺瘤的诊断手段的一部分。虽然一些研究小组已经探索了针对不同细胞通路和受体表达的示踪剂,但使用闪烁成像或CT对蝶鞍和鞍旁区域成像的局限性,已证明对垂体腺瘤的准确定位和从残正常垂体组织中鉴别肿瘤是一个重大挑战。然而,最近的一些进展,其中包括高分辨率PET/CT与容积(1毫米层厚)磁共振成像(MRI)配准(coregistration)(PET / MRCR),且PET /MR扫描仪的出现,能更精确的定位的示踪剂摄取的部位和位置并分化从残留的正常垂体腺中生理性摄取。
生长抑素受体显像
早期尝试在垂体腺瘤成像中使用示踪剂靶向生长抑素受体,在几个方面失败,包括(即便当与CT结合时)闪烁显像相对较差的空间分辨率,个体肿瘤生长抑素受体表达的差异,以及正常垂体组织的背景摄取的竞争。最近,利用68Ga-DOTATATE和68Ga-DOTATOC进行的研究显示有较大的前景,这得益于PET提供的显著提高的空间分辨率。有意思的是,在一项研究中,与正常垂体相比,临床无功能垂体腺瘤(7个SF-1和2个T-Pit染色的肿瘤)的示踪剂摄取较低。此外,比较和对比68Ga-DOTATATE PET和18F-氟脱氧葡萄糖(fluorodeoxyglucose) (18F-FDG)-PET的表现已经被认为是区分复发/残留垂体腺瘤和正常垂体组织的一种手段,也可以为对进袭性垂体肿瘤的决策制定提供依据。
多巴胺受体显像
从正常泌乳素细胞分泌泌乳素受制于主要的多巴胺能抑制(is subject to tonic dopaminergic inhibition),这主要由多巴胺受体亚型2调节。虽然几个高亲和性D2受体的配体,在其他临床环境中(如精神疾病)已被用于PET成像,也已经在垂体腺瘤成像中开展。迄今为止,他们未能找到在垂体常规实践中的作用。在某种程度上,这可能反映了功能成像在主要由药物控制的肿瘤中的作用相对有限,而对多巴胺激动剂(DA)的敏感性期望很高。相反,在肢端肥大症,只有大约四 分之一的生长激素细胞腺瘤对DA治疗有反应,能够预测(如局灶PET示踪剂摄取所反映的)功能显像模式对治疗的反应,可能是一个有用的补充诊断算法。当在考虑哪些患者可能受益于多巴胺激动剂治疗持续残留的疾病的实验。
氟-18-氟脱氧葡萄糖(Fluorine-18-Fluorodeoxyglucose)PET
18F-FDG是一种成熟的PET示踪剂,广泛应用于临床肿瘤学。重要的是,在一项大型回顾性研究中,评估了40967丽因其他原因接受18F-FDG PET/CT检查的患者的垂体摄取情况,仅0.073%的患者在垂体窝中观察到局灶性示踪剂摄取增加,其中一些患者他们后来被证明患有垂体腺瘤;在另一项较小样本量的研究中(13145例研究对象),0.8%的研究对象被发现偶然有垂体摄取,虽然在后续评估中,这些研究中有很大一部分没有被证实为病理性摄取。总之,这些研究指出了假阳性扫描的低风险(<1%),并强调了对任何偶然检测到垂体18F-FDG摄取的患者进行内分泌评估的重要性。在与此同时,文献中包含了大量在18F-FDG PET/CT中偶然发现的不同垂体腺瘤亚型的例子(无功能垂体腺瘤、泌乳素瘤、促性腺激素腺瘤、生长激素腺瘤、和促肾上腺皮质激素腺瘤)。
有几个小组研究了18F-FDG PET在检测新生和残留/复发垂体腺瘤中的作用。在一项对24例不同亚型垂体腺瘤患者的前瞻性研究中,所有大腺瘤(n=14)和一半微腺瘤(n=5)显示示踪剂摄取增加。如前所述,当与68 Ga-DOTATE PET联合,18F-FDG PET也可以帮助鉴别TSS术后残留或复发的腺瘤与残留的正常垂体腺瘤组织。
然而,在垂体疾病的管理中,应用18 FDG PET,也许最大的兴趣在对库欣病治疗中,而30%到40%的微腺瘤在标准临床磁共振成像上未能识别。在一项对12例垂体库欣患者的研究中,发现18F-FDG PET在促肾上腺皮质激素腺瘤定位的MRI上具有可比性,检出率约为60%,尽管两种成像方式之间没有完全重叠。在一项对10例库欣病患者的前瞻性研究中,Chittiboina和同事们能证明18F-FDG PET与常规SE MRI相比略有优势,但在同一队列中,SPGR(扰相梯度回波) MRI优于18FDG PET。然而,最近同一组研究表明,促肾上腺皮质激素释放激素的之前的兴奋刺激可增强18F-FDG PET检测促肾上腺皮质激素腺瘤的能力。
氮-13-氨(Nitrogen-13-Ammonia)PET
13N(氮) -氨曾被认为是垂体腺灌注和代谢的标志物,可定位正常功能组织,垂体损伤后摄取会减少/缺失。也许该镜像,在一项对48例不同亚型垂体腺瘤患者(22例无机能性垂体腺瘤 (NFPA), 12例肢端肥大症,10例库欣病,4例泌乳素瘤)研究的13N(氮)-氨 PET / CT,观察到残留的正常垂体组织相比腺瘤有较高的示踪剂摄取,(与18F-FDG PET / CT的发现比较)。然而,当肿瘤最大直径超过2厘米时,13N(氮) -氨PET/CT识别正常垂体组织位置的能力减弱。
氟-18-胆碱(Fluorine-18-Choline )PET
18F(氟)-胆碱,一种用于前列腺癌的分期和再分期的PET示踪剂,被正常垂体腺摄取,增加了在垂体腺瘤成像中发挥作用的可能性。然而,到目前为止,对这种作用的支持仅限于少数偶然发现的垂体大腺瘤的病例报告。目前还不清楚垂体腺瘤的摄取是否依赖于细胞增殖(与细胞膜结合),或反映了胆碱运输/代谢的其他方面,就像其他分化良好的内分泌肿瘤一样。
碳-11-蛋氨酸(Carbon-11-Methionine) PET
垂体腺瘤的特征是不恰当的肽合成,甚至在临床上的促性腺激素(SF-1)谱系的无功能肿瘤中也是如此。因此,分子成像使用标记氨基酸PET示踪剂具有潜在的应用于所有垂体腺瘤亚型的即刻吸引力。到目前为止,在垂体腺瘤中研究最多的氨基酸示踪剂是11C-methionine(碳-11-蛋氨酸),与18F-FDG相比,碳-11-蛋氨酸可降低脑部摄取(产生更有利的靶向-背景比),并提高检测垂体腺瘤的敏感性。
也许最近使用碳-11-蛋氨酸的垂体成像最重要的单项进展是常规的PET/CT和MRI图像配准(Met-PET/MRICR),可以(i)更准确的(解剖)定位蛋氨酸摄取的位置和部位,和(ii)更为可靠的区别肿瘤和正常垂体组织示踪剂的摄取;PET/MR杂交扫描仪器的出现可能会进一步利用这些进步。
与其他功能成像方式一样,应在11C -蛋氨酸扫描当天对疾病状态进行生化评估。此外,接受抑制肿瘤功能的药物治疗的患者在成像前需要一段时间的药物洗脱(如生长抑素类似物治疗[SSA] 3个月;多巴胺激动剂(DA)治疗4周)。目前,有两种主要的临床情况需要考虑蛋氨酸-PET、Met-PET/MRICR:
A. 在新发垂体疾病中,当正在考虑靶向干预(如经蝶手术切除[TSS]或立体定向放射外科)时,MRI要么是“阴性的”,要么是不确定的。
B. B.既往接受过干预(手术+放疗/放射外科+药物治疗)后出现持续/复发疾病的患者,考虑进一步的针对性干预,但MRI无法可靠地识别残留/复发疾病的部位和/位置以及/或治疗后的改变相区别。
A组患者包括高达30%的库欣病患者(图2),偶有隐匿性微腺瘤导致的肢端肥大症患者(图3),部分甲状腺瘤患者,以及一小组对多巴安激动剂(DA)耐药和/或不耐受的泌乳素瘤。
尽管所有的垂体腺瘤亚型都可能出现在B组中,但皮质醇增多症或肢端肥大症的持续或复发是推荐到作者中心进行Met-PET/MRICR检查的最常见原因(图4和图5)。重要的是,相当一部分先前被认为不适合进一步手术干预的肢端肥大症患者,可以在经过Met-PET /MRICR检查后再次经蝶入路治疗,以期达到完全缓解或显著改善疾病控制。最近,作者还证明,疑似鞍侧/鞍旁疾病的患者可能从这种方法中获得特别的好处。
图2。库欣病隐匿性微腺瘤的识别。(A, B) T1 SE MRI不能识别离散性腺瘤。(C, D) FSPGR磁共振成像(容积性, FSPGR)也不明确,但提示在腺体左侧的一个微小区域低衰减的可能性(黄色箭头)。(E, F) Met-PET/MRCR示踪剂摄取局灶性增加(黄色箭头),与容积MRI所见区域相对应(随后经TSS手术证实);右侧腺体可见正示踪剂常生理性摄取(白色箭头)。
图3所示。肢端肥大症隐匿性微腺瘤的识别。(A, B) T1 SE MRI表现模糊,未见离散性腺瘤。(C, D)容积(FSPGR) MRI发现腺体右下侧5毫米局灶性低信号(箭头),提示微腺瘤。(E, F) Met-PET /MRCR显示疑似微腺瘤部位的局灶示踪剂高摄取区(箭头)。
图4。1例肢端肥大症(稀疏颗粒性肿瘤,MIB-1增殖指数= 15%)患者主要手术后早期(8个月)复发的定位。(A, B) T1 SE MRI显示大的空蝶鞍,但在漏斗插入部位后方可能有异常组织区域(箭头)。(C, D)容积积(FSPGR) MRI显示相似的表现。(E, F) Met-PET /MRCR显示疑似复发部位的局灶性示踪剂高摄取(经重复TSS术确认)。
图5。库欣病患者主要手术后复发(48个月)的定位。(A, B) T1 SE MRI示左侧海绵窦附近(黄色箭头)有一个低信号区域,可能侵及左侧海绵窦(黄色虚线箭头)。(C, D)容积快速扰相梯度回波序列(FSPGR) MRI提示异常信号区域位于海绵窦内侧。(E, F) Met-PET/MRCR显示病灶高示踪剂摄取,与FSPGR MRI表现相符(经重复TSS证实,术后生化完全缓解);右侧腺体可见正常生理性示踪剂摄取(白色箭头)。
总结
对于大多数诊断为垂体腺瘤的患者,优质T1 -(+对比增强)和T2-加权MRI序列将提供所需的所有信息促进有效和及时制定决策。然而,垂体肿瘤的成像是一个不断发展的领域,在外科、放射治疗和药物管理策略的发展中,它既是有反应的,也是驱动者。增加选择性MR序列的使用可能有助于小的功能性肿瘤的定位。MRI特征分析的进展有可能预测肿瘤类型和对药物治疗的反应。分子(功能)成像,最清楚地显示了11C (碳)-蛋氨酸PET (Met-PET/MRCR),在越来越多的情况下,在新生和残留/复发垂体疾病中,可以促进治愈性手术/放射治疗(在最小程度上破坏正常垂体功能)。分子成像也可能有助于预测对特定药物治疗的反应。在个体化、精准化医疗的时代,影像学在垂体疾病的决策制定中有着重要的和不断增加的作用。
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