《Journal of Clinical Medicine》2021年12月27日在线发表德国University Hospital Marburg的Benjamin Voellger, Zhuo Zhang, Julia Benzel,等撰写的综述《在分子水平上靶向治疗进袭性垂体腺瘤。Targeting Aggressive Pituitary Adenomas at the Molecular Level-A Review》（doi: 10.3390/jcm11010124.）。

垂体腺瘤（PAs）多为良性内分泌肿瘤，可通过切除术或药物治疗。然而，高达10%的PAs表现出侵袭邻近组织、快速增殖或复发的进袭性行为。在此，

PAs中的药物靶点主要是基于肿瘤细胞的一般特征，如免疫检查点，因此靶向程序性细胞死亡1(配体1)(PD-1/PD-L1)可能具有治疗进袭性PAs的潜力。此外，表皮生长因子受体(epidergrowth factor receptor, EGFR)、哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin, mTOR)、血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor, VEGF)、纤维母细胞生长因子(fibroblast growth factor, FGF)及其下游通路在PAs中被触发，从而调节肿瘤细胞增殖、迁移和/或肿瘤血管生成。

替莫唑胺(TMZ)是治疗进袭性PAs的有效方法。TMZ联合5-氟尿嘧啶(5-FU)或放疗均可较单纯TMZ治疗增强疗效。多巴胺激动剂(DAs)是治疗泌乳素瘤的一线药物。多巴胺受体也表达在其他类型的PAs中，这使得多巴胺激动剂(DAs)可能适合治疗其他类型的PAs。此外，针对PAs的侵袭性行为可以改善治疗。在这方面，人基质金属蛋白酶(MMP)家族成员和雌激素受体(ERs)在进袭性PAs中高度表达，大量研究表明这些蛋白对PAs的侵袭性有调节作用。这就为进袭性PA留下了许多治疗选择。

1.引言

垂体腺瘤(PAs)起源于垂体腺前叶，约占所有颅内肿瘤的15%。绝大多数PAs是良性的，尽管其中高达35%的PAs表现出局部侵袭性行为。可根据Hardy或Knosp分级对侵袭海绵窦的垂体腺瘤(PAs)进行分类。

最近新发明的术语“进袭性（aggressive）”PA是指临床上定义的具有高度增殖性或侵袭性，且对所有标准治疗都有耐药性的肿瘤。根据治疗中心的专业化程度和应用的确切定义，这种进袭性肿瘤可能占到患者的10%。极罕见的是，约0.2%的患者会发生垂体癌，即垂体前叶的转移性肿瘤。

PAs可引起激素分泌增加，垂体激素不足，面部疼痛，视觉器官功能受损，如复视、视野缺损、视力减退，甚至失明。内分泌功能障碍或神经系统缺陷是治疗PAs的适应证。

除泌乳素瘤外，手术切除肿瘤是所有PAs的一线治疗方法。对药物治疗无效或药物治疗后出现强烈副作用的泌乳素瘤患者，也应进行手术治疗。在X线透视引导下，在显微外科技术的帮助下，使用经蝶窦入路可安全切除多达90%的PAs。明显的鞍上不对称和鞍后或额下肿瘤生长可能使经颅入路更为可行。由于术中可视化技术的进步，如内镜、术中计算机断层摄影、术中磁共振成像和神经导航等，手术治疗PAs不断得到完善。

对于不能手术部位残留或复发的PAs，通常采用放射治疗。放射治疗的固有风险很少遇到。它们包括诱发肿瘤和对周围健康组织的损害。

然而，如何获得对进袭性PAs的临床控制仍然是一个在很大程度上尚未解决的问题。虽然最近收集的证据表明，47%的进袭性PAs对烷基化剂替莫唑胺(TMZ)治疗反应良好，但大多数危及生命的肿瘤仍未得到最好的医疗实践。这篇综述旨在包括和讨论在分子水平上靶向进袭性PA的其他潜在选择。

2.正在出现的分子水平上的靶向治疗策略

治疗策略可以靶向治疗局部形成的垂体腺瘤，也可以靶向治疗肿瘤侵袭周围组织时的进袭性垂体腺瘤(图1)。接下来的章节将介绍相关的途径。

图1.(a)正常垂体冠状位显示位于蝶鞍的垂体，以及良性垂体腺瘤、侵袭性垂体腺瘤。与垂体相邻的颈内动脉用红色圆圈表示。海绵窦用浅蓝色表示。注意进袭性垂体腺瘤（PAs）性倾向于包绕动脉。(b)细胞侵袭脑组织的方式取决于甲硫氨酸锌蛋白家族（the metzincin family）蛋白酶（proteinases）(即MMPs[基质金属蛋白酶]和ADAMs [去整合金属蛋白酶])对细胞外基质(ECM)分子的降解。使用Biorender制作的所有图片(https://biorender.com，2021年11月6日访问))。

图2.治疗垂体腺瘤相关的靶蛋白和通路概览。作为一般的治疗方法，贝伐珠单抗抑制VEGF，吉非替尼抑制EGFR, ASN007等抑制剂抑制Raf/MEK/ERK通路，依维莫司和XL-765抑制mTOR通路，放疗或替莫唑胺化疗等都得到讨论。作为一种更专一的治疗方法，卡麦角林、抗雌激素等多巴胺激动剂的应用是研究的热点。

2．1． 多巴胺激动剂(DA)治疗和激素分泌超量的治疗

多巴胺调节PAs的激素分泌。基于此，由于泌乳素瘤患者的多巴胺2受体(D2R)表达水平较高，多巴胺激动剂药物(如卡麦角林、溴隐亭)是首选化疗的治疗选项。然而，其他PA亚型也不同程度地表达D2R，因此多巴胺激动剂也可以作为这些肿瘤类型的治疗选择，包括分泌生长激素(GH)的PAs。生长抑素类似物(如奥曲肽)和生长激素受体拮抗剂培维索孟（Pegvisomant）可能有助于其他治疗方案无法治疗的分泌生长激素的PAs患者。在分泌促肾上腺皮质激素(ACTH)的PAs中，抑制肾上腺素的药物(如酮康唑、甲吡酮、米非司酮、Osilodrostat)可以降低过度的、症状性的糖皮质激素水平。由于分泌ACTH的PAs也表达生长抑素受体(SSTRs)，使用生长抑素类似物(如帕瑞肽[Pasireotide])治疗这些肿瘤是一种有效的选择。在分泌ACTH的PAs中，有多巴胺受体(DR)的表达已得到描述。虽然一些病例报道表明，分泌ACTH的PAs可能对卡麦角林治疗有反应，但在更大范围的此类肿瘤患者中，该研究结果仍存在争议。然而，给予多巴胺激动剂作为治疗这些肿瘤的一种选择是值得考虑的，卡麦角林治疗促肾上腺皮质激素PAs的临床试验(孟买，印度(https://clinicaltrials.gov[于2021年11月6日访问])。试验标识符:NCT00889525;表1)已启动。

无功能PAs (NFPA)存在D2R，因此考虑将DA治疗作为残留或难治性NFPA患者的一种选择。该方法已在多项临床研究中得到评估。基于这些结果，巴西的一个研究小组开展了一项随机临床试验，以检验DA卡麦角林治疗经蝶手术后NFPA残留的疗效(São Paulo, Brazil ；试验标识符:NCT03271918)。Batista等得出结论，卡麦角林对残留的NFPA有效。卡麦角林作为难治性NFPA的治疗药物，目前正在斯堪的纳维亚的一项多中心研究中进行研究(Oslo 和Trondheim, 挪威；瑞典哥德堡；试验标识符:NCT02288962；表1)。

表1。与进袭性PA治疗相关的临床试验列表。

2．2. 抑制表皮生长因子受体(EGFR)

表皮生长因子(EGF)通过表皮生长因子受体(EGFR)发挥作用，是多种细胞类型中细胞增殖和分化的有效调节剂。在正常垂体、PAs（垂体腺瘤）以及大鼠PA和小鼠PA细胞系中均有EGF和EGFR表达。在人类泌乳素瘤和动物模型中，PRL分泌和基因表达、肿瘤大小、肿瘤侵袭与EGFR相关。在EGF基因转染的小鼠中，PRL分泌和肿瘤大小被下调。为了减弱EGFR通路在癌症中的作用，EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)被广泛应用于特异性结合EGFR的酪氨酸激酶结构域并抑制其活性。

Erb拉帕替尼是一种ErbB1 -表皮生长因子受体(EGFR)/ErbB2或人EGFR2酪氨酸激酶抑制剂，已被证实对乳腺癌和其他实体瘤有效。在最近的一项研究中(美国波士顿；试验标识符:NCT00939523；表1)对于对多巴胺激动剂治疗耐药的泌乳素瘤，拉帕替尼在4例口服拉帕替尼1250 mg剂量，持续6个月的患者中进行了探索。虽然没有患者达到终点标准(MRI评估肿瘤体积减少40%)，但3例患者表现疾病稳定，1例患者肿瘤直径减少16.8%，2例患者肿瘤直径增加6%，而其余患者病情进展。综上所述，拉帕替尼耐受性良好，2例患者出现转氨酶升高，2例患者出现2级皮疹，2例患者出现1级无症状性心动过缓。研究人员得出结论，拉帕替尼可能对进袭性泌乳素瘤患者有效。

与此同时，泛素特异性肽酶8 (USP8)， EGFR的另一个有希望的下游效应物，是垂体腺瘤的一个潜在的分子靶点。吉非替尼是一种EGFR抑制剂，在人类起源的分泌ACTH的PA细胞中显示有效，大多数患者中存在USP8基因突变。一项研究USP8突变的分泌ACTHPAs患者治疗的临床试验已经启动(上海，中国；试验标识符:NCT02484755；表1)。

2．3. 雌激素调节

在人类中，已知的两种细胞内雌激素受体亚型:ER1和ER2。虽然这两种受体的DNA结合域具有相似的结构，但它们的激素结合域不同。表达ER1的组织包括骨、脑、附睾、下丘脑、乳腺、卵巢、垂体、前列腺、睾丸和子宫。表达ER2的组织包括骨髓、脑、肠、卵巢、前列腺、唾液腺和睾丸。靶基因启动子区域的ERs与激素响应要素(hormone responsive elements, HREs)结合可诱导ERs的基因组效应，而HREs在不同的ER亚型中表现出部分差异。也观察到通过ERs调节其他转录因子以及ERs主要的非基因组效应。ER配体既可以调节受体的活性(选择性雌激素受体调节因子selective estrogen receptor modulators, SERMs)，也可以与受体结合并降解(选择性雌激素受体降解selective estrogen receptor degradation, SERDs)。一些被批准用于治疗人类其他疾病的SERM引起了科学家们的注意，他们正在探索治疗进袭性PAs的潜在补救疗法。

在大鼠实验中使用SERM 巴多昔芬（Bazedoxifene）长达2年，显著增加了生存期，显著减少了乳腺和垂体的肿瘤。虽然体外实验表明，巴多昔芬显著降低了啮齿动物PA细胞的生存、侵袭和与侵袭相关的蛋白酶表达，但尚未见临床应用巴多昔芬治疗进袭性PA的经验报道。

Walker等在1996年报道了一例原发性不孕症患者接受SERM克罗米芬治疗的分泌GH的垂体大腺瘤的出血性转化。当时，作者认克罗米芬可能通过间接增加门静脉血促性腺激素释放激素水平而诱发垂体卒中。考虑到最近对克罗米芬对啮齿动物PA细胞存活影响的体外研究结果，该药对垂体卒中后PA细胞的直接影响也是可以想象的。

2004年，Dimaraki等报道，每日服用2x60 mg的SERM雷洛昔芬，可以少量但有统计学意义的降低肢端肥大症患者血清胰岛素样生长因子(IGF)-1水平。在他们的研究中，疗程较短的雷洛昔芬治疗(长达6周)并没有导致相关的临床表现或血清GH、泌乳素和睾酮水平的改变。作者认为该药物对肝脏代谢的直接影响，而不是对下丘脑-垂体轴。在最近发表的一项回顾性研究中，Choudhary等研究了每日60mg雷洛昔芬加多巴胺激动剂治疗泌乳素瘤患者长达6个月的疗效，这些患者的激素水平在多巴胺激动剂治疗后仍未恢复正常。在14例患者中，10例患者的血清泌乳素水平平均下降了25.9%。10例患者中有2例达到正常泌乳素血症。在体外实验中，雷洛昔芬被发现能降低啮齿动物PA细胞的存活、侵袭性和与侵袭相关蛋白酶的表达。

早在几十年前就已经尝试过SERM三苯氧胺联合多巴胺激动剂治疗对标准疗法难治的PAs，但许多临床医生认为其结果令人沮丧。然而，在最近报道的一例进袭性PA病例中，三苯氧胺加多巴胺激动剂导致了长期的肿瘤控制，在没有ER1表达的情况下，表现出显著的高ER2表达。在啮齿类动物PA细胞系的体外实验结果和在人类身上收集的证据表明，SERMs可能作为进袭性PA的挽救性治疗。虽然膜结合G蛋白偶联ERs明显参与了啮齿类动物PA细胞信号转导，但这些发现的潜在临床意义仍有待阐明。

2．4． 哺乳动物雷帕霉素(mTOR)抑制靶点

磷酸肌醇3-激酶(PI3K)/蛋白激酶B(AKT)/mTOR信号通路参与肿瘤细胞的代谢、凋亡和增殖；它已被证实在垂体肿瘤中过度激活。与正常垂体组织相比，在PAs中也有报道AKT表达和磷酸化升高。在一项研究中，在43%的PA患者样本中发现mTOR通路激活，在71%分泌生长激素的(GH)肿瘤样本中发现了mTOR通路激活。mTOR与其他蛋白伴侣形成两种主要的蛋白复合物，即mTOR复合物-1 (mTORC1)和mTOR复合物-2 (mTORC2)。mTORC1由mTOR和在PAs中表达且与侵袭性和肿瘤生长相关的mTOR调节相关蛋白(Regulatory-associated protein of mTOR, RAPTOR)组成。依维莫司是第一代mTOR抑制剂，与FK506结合蛋白12 (FKBP12)形成复合物，与mTOR变构结合，从而抑制mTORC1活性。依维莫司已被批准用于晚期肾细胞癌的治疗。Gorshtein、Zatelli和同事证实，依维莫司有助于降低两种细胞系的细胞活力和人原代PA细胞，其中PI3K/AKT/mTOR信号通路参与调节GH分泌。Donovan等报道了一例mTOR通路中存在丝氨酸/苏氨酸激酶11 (STK11) (F298L)突变的患者发生广泛转移的分泌ACTH的垂体癌，依维莫司单药治疗使该疾病稳定了6个多月。Zhang等联合使用依维莫司和卡麦角林，5个月后PRL水平降低，肿瘤消退。未来，随着下一代测序(NGS)的广泛应用，难治性垂体瘤患者可诊断为PI3K/AKT/mTOR信号通路，如果阳性，依维莫司可能是一种有效的治疗选择。

2．5．金属蛋白酶抑制

 人类基质金属蛋白酶(MMPs)家族约有30个成员，包括可溶性分泌蛋白和细胞膜相关蛋白。所有成员在催化域中都有一个保守的锌结合基序；它最初以非活性形式产生，并通过蛋白水解去除前结构域而转化为活性形式。众所周知，基质金属蛋白酶的活性形式可以降解细胞外基质的各种成分，包括胶原、纤维连接蛋白和层膜蛋白，并激活其他基质金属蛋白酶。

解聚素（disintegrin）和金属蛋白酶(ADAMs)是跨膜细胞、细胞和细胞基质相互作用的蛋白质。它们的独特特征是在其分子内具有一个解聚素结构域和一个类似金属蛋白酶的结构域。一些ADAMs对细胞外基质(ECM)组分如纤维连接蛋白具有降解活性，一些已知的可以裂解膜蛋白，使其从细胞表面去除。

因此，在癌变过程中，MMPs和ADAMs与肿瘤微环境的相互作用涉及细胞外基质(ECM)、与ECM和周围细胞相关的生长因子和细胞因子。MMPs和ADAMs在细胞增殖、凋亡、血管生成、侵袭、迁移和上皮向间充质转化(EMT)中发挥重要作用。由于这些原因，基质金属蛋白酶被认为是许多类型和阶段癌症潜在的诊断和预后的生物标志物。然而，在所有的MMP和ADAM家族成员中，只有一些具有干扰癌症发展的潜力。2005年，Liu等通过免疫组化证实，在人类样本中，与无侵袭性PAs相比，侵袭海绵状窦的PAs中MMP-2表达更高。Malik等发现有证据表明MMP-2可能操纵垂体肿瘤转化基因(PTTG)的致癌功能。而Beaulieu等通过Western blot检测了12个正常垂体样本和28个人类垂体肿瘤组织样本，得出MMP-1、-2、-3表达水平与肿瘤侵袭性无关的结论。MMP-9是PA细胞系中另一种影响人类PA样本肿瘤侵袭和复发的蛋白。而Knappe等则发现MMP-9表达与肿瘤侵袭无相关性。除MMP-2和MMP-9外；ADAM12、MMP-14和ADAM10也被发现促进迁移，并与PAs的侵袭性有关。

在过去的几十年里，对MMP和ADAM家族成员进行了彻底的调查。有许多金属蛋白酶抑制剂(MPIs)，要么专门针对数量有限的金属蛋白酶，要么作用范围更广。测试MMP在肿瘤模型中抑制效果的临床前研究是如此引人注目，因此合成MPIs迅速发展并进入人体临床试验。然而，到目前为止，这些试验的结果令人失望。一些被批准用于其他临床应用的药物，如SERM克罗米芬（Clomiphene），可能通过影响MMP信号通路来抑制PA细胞的侵袭性。

2.6． 肽受体放射性核素治疗(PRRT)

肽受体放射性核素治疗是指一种系统放射治疗，允许放射性核素靶向传递到表现出生长抑素受体高表达的肿瘤，通常是通过2个成熟的放射性肽作为神经内分泌肿瘤生长抑素受体(SSTRs)的配体。这两个放射性肽分别是⁹⁰Y-DOTATOC和¹⁷⁷Lu-DOTATATE，因此细胞毒剂量的放射性核素可能与SSTR配体相关联，从而治疗SSTR表达的肿瘤。一项III期临床试验证实了PRRT在晚期肠神经内分泌肿瘤中的疗效。具有细胞毒性标记配体的PRRT即使在相对较小的表现有SSTR的标记表达的肿瘤中也可能有帮助。事实上，某些PAs过表达SSTR，使得PRRT在这些肿瘤中成为一种有希望的选择。2014年，Komor等报道的一个病例表明，这两种放射性肽通过稳定病情成功治疗了一名无功能垂体腺瘤(WHO分级II级)患者。Giuffrida等在2019年报告了他们对进袭性PA进行PRRT的单中心经验。在他们的研究中，在常规治疗失败后，每3例患者中就有1例PRRT治疗成功。

2.7。血管内皮生长因子(VEGF)抑制

尽管有各种方法对PAs进行分类，但这些肿瘤基本上是实心的，因此它们的扩张依赖于通过血管生成的新生血管。这使得血管内皮生长因子(VEGF)及其受体VEGFR-1、VEGFR-2在进袭性PAs的治疗中具有潜在的重要性。与正常垂体组织相比，PAs可以表达较高水平的VEGF，因此可以使用贝伐单抗(一种抗VEGF的单克隆抗体)进行抗VEGF治疗。然而，只有少数报道将抗VEGF治疗病例作为目前非靶向治疗的替代方案。例如，贝伐单抗已被应用于少数进袭性PAs与垂体癌的患者，有各种各样的结果。其中一例患者接受了7次手术、放疗和3个疗程的TMZ治疗，经贝伐单抗治疗26个月后病情稳定。VEGFR-2是VEGF诱导信号通路的主要中介。因此，抑制VEGFR-2可能是另一种有希望下调肿瘤血管生成的策略。阿帕替尼（Apatinib） (YN968D1)是一种小分子抗血管生成药物，可选择性抑制VEGFR-2。Wang等报道了1例复发性侵袭性PA患者联合应用阿帕替尼和替莫唑胺治疗成功，获得31.5个月无复发生存期。

2.8.纤维母细胞生长因子

肿瘤相关成纤维细胞(TAFs)已被证明与PAs的侵袭性有关。分泌细胞因子，包括FGF-2，可增加垂体腺瘤细胞的侵袭性并诱导EMT。这种分泌是由于TAFs中生长抑素受体受到刺激的结果，因此SSTR拮抗剂帕瑞肽（Pasireotide）可以减少TAFs中细胞因子的释放，从而降低PA细胞的侵袭性。FGF-2刺激可以通过快速加速纤维肉瘤(Raf)/丝裂原活化蛋白激酶激酶(MEK)/细胞外信号调节激酶(ERK)途径介导，类似于EGFR刺激。到目前为止，还没有针对PAs中这一特殊通路的临床数据。

2.9。Raf/ MEK / ERK通路

除了这个途径诱导表皮生长因子配体和FGF受体刺激,已经表明,富亮氨酸重复和类免疫球蛋白结构域蛋白1 (LRIG1)可以抑制的生物功能不是PI3K的衰减和鼠肉瘤(Ras) / Raf MEK / ERK通路。在裸鼠中过表达LRIG1可导致PA增殖性和侵袭性能力下降，以及PA凋亡增强。

3.非靶向治疗

3.1.替莫唑胺（TMZ）和5-氟尿嘧啶（5-FU）治疗

替莫唑胺（TMZ）是一种烷基化剂，口服给药后生物利用度几乎为100%。欧洲内分泌学会(ESE)推荐将TMZ用于治疗手术、常规药物治疗和放疗失败后的进袭性PAs和垂体癌。然而，仅在47%的患者中观察到TMZ的积极作用。因此，TMZ联合其他有效药物治疗进袭性PAs值得考虑。2011年，Thearle等报道一例进袭性促肾上腺皮质激素PA转为垂体癌的的患者，患者从卡培他滨(5-FU的前体药)和TMZ联合治疗中获益的垂体癌。Zacharia等报道的一系列病例中，有4例分泌ACTH的PAs患者对其他治疗均无疗效，提示TMZ联合5-FU治疗比单独TMZ治疗有更高的成功率。分别启动了一项临床试验(美国，纽约；试验标识符:NCT03930771；表1)。

3.2 替莫唑胺（TMZ）和放疗

TMZ具有作为放射增敏剂的额外潜力。新诊断的多形性胶质母细胞瘤患者,同步TMZ和放射治疗的术后治疗已被最高水平的循证证据证明安全有效,因此十多年以来成为这些肿瘤的标准治疗使用Stupp方案每天75 mg / m²伴同步放-疗6周,随后每28天给药150-200 mg/m²，连续5天。ESE认为同时同步TMZ和放疗对进袭性PAs患者也是有希望的，这将在不久的将来进行进一步的临床试验研究(北京，中国；试验标识符:NCT04244708；表1)。

4. 检查点抑制

在快速生长的肿瘤中，基因组改变可能导致脱氧核糖核酸(DNA)修复蛋白(错配修复缺陷(mismatch repair deficiency, MMRD))功能障碍。MMRD常导致超突变（hypermutation），即短DNA序列(微卫星)的插入、缺失和改变的逐步积累（stepwise accumulation of insertions, deletions and alterations of short DNA sequences [microsatellites]）。比较肿瘤组织和健康组织之间的微卫星长度允许检测微卫星不稳定性(MSI)。MSI被认为是超突变反应MMRD的标志。

一方面，MMRD肿瘤细胞具有较高的肿瘤突变负荷(tumor mutation burden, TMB)，在其表面向免疫系统呈现多种新抗原。侵袭肿瘤组织的淋巴细胞群称为肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)。在乳腺癌中，TILs主要由细胞毒性T淋巴细胞(CD8+)和辅助性T淋巴细胞(CD4+)组成，B-和NK细胞比例较小。它们与其他单核细胞一起形成肿瘤免疫微环境，并在肿瘤进展中发挥关键作用。已有研究表明，TIL存在于PAs中。程序性细胞死亡-1 (Programmed cell death-1, PD-1)是一种免疫检查点，主要由T淋巴细胞表达。

另一方面，由肿瘤细胞合成的免疫抑制检查点配体和细胞因子通过结合检查点配体PD-L1来减弱免疫反应，这在人类PAs中已有描述。检查点抑制剂(例如，伊匹单抗Ipilimumab, 纳武单抗Nivolumab,派姆单抗 Pembrolizumab)是一种单克隆抗体，可防止检查点配体与T淋巴细胞的相应表面蛋白(检查点)相互作用，因此，新抗原可能引起免疫系统针对肿瘤细胞的充分反应(图3)。

与传统化疗相比，抑制PD-1通路已被证明在肺癌和黑色素瘤中非常有效。CTLA4是一种T细胞定位蛋白，可以在肿瘤发展的早期阶段降低免疫反应。因此，使用CTLA4拮抗剂可以在T细胞激活的早期阶段引起抗肿瘤作用(图3)。

图3。临床使用抗PD- L1抗体的免疫检查点抑制，如纳武单抗和派姆单抗。此外，涉及伊匹单抗的抗CTLA4治疗也被考虑在PA治疗中。

结合伊匹单抗和纳武单抗治疗进袭性垂体腺瘤的想法被证实，并已促使临床研究(美国纽约州和新泽西 ；试验标识:NCT04042753和美国Bethesda；试验标识符:NCT02834013;表1）。然而，这种检查点抑制剂的特殊组合可能会产生相当大的副作用。此外，并非所有符合检查点抑制条件的患者都能从这种治疗中获益。在一项II期临床试验中，派姆单抗 (美国休斯敦；试验标识符:NCT02721732;表1)，Majd等包括4例难治性PAs患者，其中2例在使用派姆单抗后出现部分放射影像学和激素反应。

有证据表明，决定免疫检查点抑制效果的是肿瘤微环境，而不是肿瘤的起源。已观察到垂体前叶进袭性肿瘤的超突变。此外，使用TMZ等烷基化剂治疗肿瘤，不仅可能引发细胞死亡，还可能导致重要肿瘤细胞的超突变。

关于侵袭性垂体腺瘤中出现的上述药物靶点和免疫过程，许多临床试验正在进行中，以探讨这些药物对进袭性PA的疗效。这些试验列在表1中。

5.结论

我们综述了进袭性垂体腺瘤分子水平治疗的最新发现。通过回顾观察到PAs进袭性的不同分子线索，我们为进袭性垂体腺瘤的临床干预提供了理论基础。