26.1 引言

下丘脑错构瘤(Hypothalamic hamartomas，HH)是致痫性发育畸形（epileptogenic developmental malformations），生长于下丘脑内(固着的或下丘脑内)或主要生长于第三脑室内(带蒂或下丘脑旁)[growing inside the hypothalamus (sessile or intrahypothalamic) or mostly within the third ventricle (pedunculated or parahypothalamic]。它们的大小通常小于2厘米，但也可以发现更大甚至巨大的病变。HH神经元的特点是具有内在的致痫活性，产生严重的药物难治性癫痫发作[HH neurons are characterized by intrinsic epileptogenic activity generating severe, medically refractory seizures ]。通过丘脑皮质通路传播的癫痫发作是由乳头体起源的乳头体丘脑束介导的，乳头体丘脑束通常在一侧或两侧被压缩和扭曲。新生儿和幼儿的早期癫痫发作通常与灾难性癫痫相关，导致广泛的认知延迟和行为恶化。当癫痫发作不受控制时，智力发育迟缓并不少见。最常见的癫痫发作类型包括痴笑性癫痫发作（gelastic seizures）、全生性发作（generalized seizures）和跌倒发作。早期起病的癫痫发作对药物治疗的反应较差，需要及时的外科或放射外科干预以防止严重的神经心理后遗症。在后来起病的癫痫发作通常病程较轻。手术入路包括经胼胝体孔内、翼点或额下经终板路径的显微手术切除、显微手术断断、内镜切除或切断、射频消融、激光热消融和间质近距离治疗[Surgical approaches include microsurgical resection through the transcallosal intraforniceal, pterional,or subfrontal trans-lamina terminalis routes, microsurgicaldisconnection, endoscopic resection or disconnection, radiofrequency ablation, laser thermal ablation, and interstitialbrachytherapy]。放射外科是治疗中小型HH的一种新兴的无创选择，具有良好的癫痫发作结果，且无神经系统后遗症。

26.2下丘脑错构瘤和癫痫发作

HH与痴笑性或流泪性癫痫发作（gelastic or dacrystic seizures）、部分性癫痫发作（partial seizures）、全身强直性（generalized tonic）或强直阵挛发作性癫痫发作（tonic-clonic seizures）以及跌倒发作（drop attacks）有关。儿童早期癫痫发作与类似Lennox- Gastaut综合征（译注：与年龄有关的隐源性或症状性全身性癫痫综合征，即年龄依赖性癫痫性脑病的一种类型。）的癫痫性脑病有关（Early seizure onset in children is associated with an epileptic encephalopathy resembling the Lennox-Gastaut syndrome.）。发作期和发作间期（Ictal and interictal）脑电图(EEG)癫痫活动通常局限于颞叶和额叶，导致早期手术尝试无效的额叶和/或颞叶切除术。立体脑电图记录显示发作期发生在HH内，这对确认下丘脑病变作为致痫灶的作用至关重要，并指导对下丘脑病变的治疗工作。以改善癫痫控制为目标的对HH的直接手术方法已被证明是非常有效的:实际上，在对HH切除、断开或消融手术后（after HH resection, disconnection, or ablation procedures），已报道有明显的癫痫改善。关于HH在癫痫发作中作用的进一步证据来自于对外科标本切片的电生理研究，这些切片显示了一种内在的致痫活性，其特征是具有内在“起搏器样”行为的小GABA(氨基丁酸)能抑制神经元的优势[Further evidence regarding the role of HH in the generation of seizures has been provided by the electrophysiological study of slices obtained from surgical specimens showing an intrinsic epileptogenic activity, characterized by the predominance of small GABAergic inhibitory neurons with an intrinsic “pacemaker-like” behavior]。连接乳头体和前丘脑核的乳头丘脑束是一个必要的组成部分，允许HH致痫活性的传播和泛化（The mammillothalamic tracts linking the mammillary bodies with the anterior thalamic nuclei are an essential component allowing the spreading and generalization of the HH epileptogenic activity）。

26.3下丘脑错构瘤的手术解剖

仔细的手术和放射外科计划需要对HH附近精细的解剖结构有深入的了解，包括下丘脑核、乳头体、穹窿、乳头丘脑束、视交叉、视束和脑干（requires a deep knowledge of the delicate anatomic structures adjacent to HH, including hypothalamic nuclei, mammillary bodies, fornices, mamillothalamic tracts, optic chiasm, optic tracts, and brainstem.）。所有这些结构对医源性损伤高度敏感，导致严重甚至毁灭性的神经后遗症。HH的大小、位置和症状是决定手术或放射外科治疗的关键因素（All these structures are highly sensitive to iatrogenic damage leading to severe or even devastating neurological sequalae. Size, location, and symptomatology of HH are crucial factors driving the choice to deliver either surgical or radiosurgical treatments）。带蒂的（Pedunculated）HH生长在第三脑室并延伸至脚间窝（interpeduncular fossa），是典型的较大病变，通常与内分泌功能障碍和/或肿块占位效应症状有关，但与癫痫无关。带蒂的HH比固着的病变（sessile lesions）大，这使得它们更容易接受显微手术或内镜切除。另一方面，立体定向放射外科(SRS)治疗固着的HH由于其相对较小的尺寸和下丘脑内的位置，是一种非常有价值的选择。对这些病变进行开颅或内镜手术有明显损伤下丘脑的风险，而SRS对下丘脑功能的影响最小，在罕见的病例中会引起变温（inducing poikilothermia in rare cases）。由于对乳头体和乳头丘脑束的压迫和扭曲，固着的下丘脑内错构瘤具有高度的致痫性（Sessile intrahypothalamic hamartomas are highly epileptogenic due to the compression and distortion of the mammillary bodies and the mammillothalamic tracts:）:单侧小的固着的HH被广泛描述具有致痫性（Small unilateral sessile HH have been widely described as epileptogenic）。SRS已被证明不仅安全而且有效地控制由固着性HH引起的痴笑性癫痫发作和全身性癫痫发作。

在治疗HH时，避免并发症需要仔细评估病变的大小、位置和与附近的核和纤维束的空间关系，包括乳头体、联合穹窿后、乳头丘脑束、灰结节、视前核和视交叉和垂体柄（while treating HH needs careful evaluation of the size, location, and spatial relationships of the lesion with nearby nuclei and fiber tracts, including the mammillary bodies, postcommissural fornices, mammillothalamic tracts, tuber cinereum, preoptic and supraoptic nuclei, optic chiasm, and pituitary stalk）。这些结构可以在HH中进行各种变形、移位取代或包裹（be variably deformed, displaced, or encased within the HH）。下丘脑内错构瘤位于第三脑室壁内，前侧为后联合穹窿，后方为乳头丘脑束，下方为乳头体（Intrahypotalamic hamartomas are located within the wall of the third ventricle between the postcommissural fornix anteriorly, the mammillothalamic tract posteriorly, and the mammillary body inferiorly.）。长在脚间窝内的带蒂HH与前方的视交叉、旁边的视束和后方的脑干有密切的空间关系（spatial relationship with the optic chiasm anteriorly, the optic tracts sideways, and the brainstem posteriorly）。

26.4手术方式:切除、断开、射频/激光消融

在过去的几十年里，发展了多种途径和入路(额下经终板、翼点经外侧、颞下)[(subfrontal trans-lamina terminalis, pterional trans-sylvian, subtemporal)]，以能部分或全部切除HH。目前，最受欢迎的入路是由墨尔本的Jeffrey Rosenfeld开发的经胼胝体经穹窿入路[the transcallosal transforniceal approach]，它可以很好地暴露脑室内错构瘤。切除手术仍然是大的带蒂HH的最佳选择:下丘脑附着越少，发生代谢并发症的机会越低。然而，开颅手术仍然存在血管或下丘脑损伤引起的灾难性神经系统并发症的风险。外科并发症包括丘脑内囊梗死（thalamocapsular infarcts）导致的轻偏瘫或偏瘫（hemiparesis or hemiplegia）、眼肌麻痹、视野缺损、短期记忆减退、摄食过量（hyperphagia）、甲状腺功能减退和尿崩症（hypothyroidism, and diabetes insipidus）。手术固有的局限性在于不能在不造成严重神经代谢损伤的情况下完全切除下丘脑内病变。因此，完全的无癫痫发作是很难实现的，但有显著长期改善致残性癫痫的报道。随着时间的推移癫痫复发是相对常见的，需要进一步的干预。近年来对微创手术方法进行了描述，包括内镜切除/断开和射频/激光消融。这些方法很有希望，但长期的癫痫控制仍然难以实现。间质近距离治疗（Interstitial brachytherapy）需要在HH内立体定向植入放射性I¹²⁵种子，在几十年前间质近距离治疗曾被认为是一种很有前途的选择，但现在由于放射外科提供的侵袭性更小、适形剂量分布更大，而间质近距离治疗在很大程度上已不受欢迎。

26.5立体定向放射治疗下丘脑错构瘤

SRS是一种新兴的HH治疗方法，可以作为HH残留和复发性癫痫患者的主要选择或第二种治疗方法。多数致痫性HH为小的下丘脑型错构瘤或中等大小的脑室内/脚间内固着的病变。SRS提供了一种极好的治疗这些病变的方法，这些病变很难在不造成重大神经代谢损伤的情况下被切除。

Regis和同事首先描述伽玛刀放射外科治疗10例药物难治性癫痫伴HH的患者。所有患者在放射外科治疗后癫痫控制得到改善，4例无癫痫发作(EngelI级)，2例罕见癫痫发作(Enge lII级)，2例患者癫痫发作频率降低，但持续有偶尔的全身性癫痫发作(Engel III级)。2例患者在第一次伽玛刀放射外科治疗后癫痫发作控制不理想，第二次治疗后无癫痫发作。这项研究表明药效和剂量之间存在联系。成功组所有患者的边缘剂量均大于17 Gy，改善组所有患者的边缘剂量均小于13 Gy。在2例患者中发现了一些独立于癫痫发作控制的行为改善，这并不令人满意。在这组患者中没有MRI改变，也没有发现重大的副作用。

Unger及其同事的一篇报道证实了癫痫控制严格依赖于边缘剂量，他们使用低的边缘剂量(12-14 Gy)导致癫痫发作频率和强度下降，但没有无癫痫发作。类似剂量似乎对HH患儿更为有效:Dunoyer和同事描述了两个患有与HH相关的药物难治性癫痫的儿童(4岁和5岁)，他们接受了伽玛刀放射外科治疗，受照11Gy(85%等剂量)和14Gy(45%等剂量)。这两例患者分别有癫痫发作频率降低了90%和完全无癫痫发作。

在两个最大的HH系列分别测量到，病变的中位大小为15mm，平均大小为19mm。对于尺寸接近上述测量值的HH，可以安全地进行放射外科治疗。这些病变体积允许陡峭的放射外科治疗剂量梯度，为HH提供相对高的剂量，而邻近的关键结构(如视交叉、视束、垂体柄、穹窿、乳头体、乳头丘脑束、下丘脑核、脑干、海马)受照低得多的剂量，且耐受剂量良好。在放射外科治疗HH后，没有发生严重的永久性并发症，如代谢紊乱，偏瘫，颅神经障碍，或短期记忆缺陷的报道。据报道，在照射大于16Gy的处方剂量治疗后9天，出现暂时性癫痫发作加重，并随后逐渐缓解。也有一例严重的放射性脑水肿，尽管剂量相对较低(处方以13Gy, 85%等剂量线)，但仍需要长期服用类固醇。

Regis等最近发表了一项前瞻性研究，研究对象为57例HH伴与严重认知和精神并存疾病相关的药物难治性癫痫患者。48例患者随访超过3年。28例(58.3%)患者在第一次照射后因效果不佳而需要第二次治疗。3年后，Engel I级转归率为39.6%，Engel II级转归率为29.2%，Engel III级转归率为20%。总体而言，完全或接近完全癫痫发作控制(I级及II级)的比率为68.8%。中位放射外科治疗前癫痫发作频率为107.3次/月，3年为16次癫痫发作/月，末次随访为7次癫痫发作/月。在癫痫发作停止的患者中，中位延迟为30个月，最小为4个月，最大为139个月。整体精神合并症被认为治愈的占28%，改善的占56%，稳定的占8%，而进一步恶化的占8%。没有报告永久性的神经病学副作用(特别是没有记忆缺陷)。3例(6.2%)患者出现非致残性短暂变温（Non-disabling transient poikilothermia）。

关于不同于伽玛刀的SRS设备的使用，DeSalles和同事研究了LINAC放射外科对痴笑性癫痫发作的疗效。3例患者接受了15-18Gy的剂量治疗。2例患者在放射外科治疗后7个月和9个月无癫痫发作(I级结果)，第三例患者癫痫发作频率大幅降低(II级结果)。

无框架放射外科是治疗HH的一种新选择，提供无创治疗，而不牺牲所需的亚毫米精度。无需立体定向框架为年轻患者提供了更大的舒适度，并为射线束轨迹开辟了更广阔的空间，扩大了射线束穿透到下方颅骨的范围，从而增强了射线束进入颅底或脑深部病变的能力。

以前有过图像引导的无框架机器人放射外科使用射波刀治疗HH的报道。最近有报道称，早期治疗与灾难性癫痫患儿的良好预后相关:两名患者(8岁和9岁)接受了早期治疗，获得了长期无癫痫发作和重大神经心理改善，且无并发症。

我们完整的经验包括射波刀放射外科治疗12例HH病例。我们收集了7例随访时间超过48个月的患者。所有患者接受单次分割SRS，中位边缘剂量为16±0.8 Gy。处方中位等剂量为79%。中位靶区体积为0.57±0.19 cc。目前，12例患者中有10例实现完全(EngelI类)或接近完全(EngelII级)无癫痫发作，1例患者癫痫负担减轻超过50%(因此属于EngelIII级)，1例患者完全没有获益(EngelIV级)，6例患者在治疗后4 - 18个月内实现癫痫完全控制。该组临床改善需要12至36个月。2例在4个月和9个月治疗后被归为I级的患者在24个月后癫痫复发(然而，与基线相比，癫痫控制更好)。其中1例接受了与第一次治疗相同剂量和体积的再次照射，达到了Engel I级结果。另一个(目前属于III级)正在等待重新治疗。4例患者达到Engel II级预后，结果稳定。1例患者癫痫无改善(Engel IV级结果)，拒绝进一步治疗。这种失败可能是由于手术后下丘脑内的一个小残留不包括在靶体积内。5例患者的神经心理功能得到了显著改善，另外4例患者在生活质量、日常表现和睡眠方面均有改善。未发现神经系统并发症。图26.1显示了典型的射波刀治疗方案，以81%等剂量向固着的HH(病变体积:0.737 cc)照射16Gy。

图26.1 T1W MR显示的治疗计划。左上角可见非等中心射线束轨迹。等剂量曲线可见于轴位、矢状位和冠状位。HH位于视交叉后方，视束侧行，脑干后方走行。处方剂量为16Gy，处方剂量为81%等剂量线。HH、视交叉和脑干的平均剂量分别为1793、295和211 cGy。

26.6 放射外科治疗的局限性

由于光子的物理特性下降，放射外科治疗的安全性/有效性在大体积时趋于恶化。因此，放射外科治疗的最佳选择是小的下丘脑内错构瘤，而较大的带蒂病变最好通过脑室行部分切除，最后对残留的下丘脑内病变进行放射外科治疗。

放射外科的第二个限制是它的延迟疗效。对于非常严重的癫痫患者，随着时间的推移病情积极恶化，SRS的延迟疗效可能是有问题的。在这种情况下，更直接有效的切除或治疗方案可能是更好的选择。

然而，对放射外科治疗失败的患者的管理仍然是一个困难的问题。文献显示，所有的手术技术达到了大约相同的无发作概率的:60%。因此，无论采用何种手术技术，40%的患者所得到的结果都会令人失望。手术失败后应考虑SRS治疗。对于初次放射外科手术失败后癫痫控制不理想的患者，或在有效控制癫痫发作的间隔时间后癫痫复发的患者，也可以考虑重复放射外科治疗。

26.7结论

SRS是治疗由HH引起的药物难治性癫痫的一种极好的无创治疗选择。这种治疗方式没有重大并发症。特别是，认知并发症包括记忆衰退和其他毁灭性的神经后遗症。与下丘脑或血管损伤相关的SRS至今没有报道。伴有严重癫痫发作的下丘脑内小的病灶是SRS治疗的最佳适应证。治疗的时机是至关重要的，以防止由于癫痫失控认知下降。在我们的经验中，早期SRS治疗与特发性癫痫患儿的良好长期预后相关。对放射外科治疗失败的患者的管理仍然是一个困难的问题。对这些患者可以考虑再次治疗:我们的经验表明，再次治疗与主要并发症无关，并能提供良好的癫痫发作结果。