《Journal of Neuroendocrinology》杂志 2022 年5月 27日在线发表法国Cancer Research Center of Lyon的Hélène Lasolle , Alexandre Vasiljevic, Emmanuel Jouanneau, 等撰写的综述《进袭性促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤和垂体癌Aggressive corticotroph tumors and carcinomas》（doi: 10.1111/jne.13169.）。

垂体瘤通常是良性的，但在少数患者中，进袭性垂体瘤(APTs)和垂体癌是诊断和治疗的重要挑战，并与高的死亡率相关。这些进袭性垂体瘤(APTs)和垂体癌中几乎有一半是促肾上腺皮质激素细胞肿瘤（corticotroph tumors），提示有特定的预后。临床、病理和分子预后标志是有限的，不能得以早期管理这些肿瘤。一旦诊断为进袭性垂体瘤或垂体癌，替莫唑胺仍然是一线治疗。现有新的替代治疗方法，包括免疫检查点抑制剂，可用于替莫唑胺治疗失效的情况下。这篇综述的目的是介绍进袭性促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤和垂体癌的临床、病理和分子特征，并描述目前可用的治疗方法所获得的结果。

1.引言

促肾上腺皮质激素细胞瘤占所有临床分泌型垂体瘤的4% - 8%。其中大多数这类会导致皮质醇超量的垂体瘤是微腺瘤，经蝶窦手术后可治愈;然而，约10%的分泌型促肾上腺皮质激素细胞瘤为大腺瘤，其手术预后较差。包括(定义为无库欣病临床证据的垂体瘤的)静默性促肾上腺皮质激素细胞腺瘤，促肾上腺皮质激素细胞腺瘤总体占所有垂体神经内分泌肿瘤(Pit-NETs)的15%。

进袭性垂体瘤(Aggressive pituitary tumor, APT)被定义为有多次复发且(标准的如多巴胺受体激动剂和生长抑素类似物的药物治疗、手术和放疗)常规治疗无效的侵袭性肿瘤。这些肿瘤导致致致残率的增加，并被怀疑即便接受包括手术等恰当的治疗，有在异常快速或有症状的肿瘤生长的情况。当发现有远处转移时就定义为垂体癌(PC)，并与较差的(诊断有远处转移后的中位生存期<4年)生存期相关。这种罕见的疾病的流行病学没有得到很好地描述;进袭性垂体瘤似乎占大腺瘤的2%，而垂体癌占垂体瘤的0.1%。虽然这种临床情况很少见，但所有已发表的研究都证实，促肾上腺皮质激素细胞腺瘤在进袭性垂体瘤（APT）和垂体癌（PC）中占比过多，占进袭性垂体瘤或垂体癌的30% - 50%。本综述是《库欣综合征的最新进展:Minnie G后100年Update of Cushing's Syndrome: 100 years after Minnie G》特刊的一部分，将重点讨论进袭性促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤和垂体癌的临床、病理和分子特征，以及系数应用目前的治疗手段所获得的结果。

2.临床特点

最近的一篇文献综述显示，促肾上腺皮质激素细胞垂体癌占所有发表的垂体癌的34.7%。这些患者大多为病例报告；然而，最近对替莫唑胺治疗这些肿瘤的疗效的评价得到许多病例的描述。在起初诊断时，随访期间没有任何临床指标可以预测转移的发生；然而，微腺瘤进展为垂体癌是极其罕见的。从诊断到呈现进袭性行为，或发生转移的时间，是高度多变的，从几个月到几年。诊断垂体癌通常发生在40岁左右，与男性和女性均不占优势的良性促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤不同的是，提示男性大的促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤可能与预后不良相关（macrocorticotroph tumors in male may be associated with poor prognosis.）。静默性促肾上腺皮质激素细胞垂体腺瘤的比例似乎也高于预期，但更重要的是，从最初静默性促肾上腺皮质激素细胞垂体腺瘤转变为功能性促肾上腺皮质激素细胞垂体腺瘤似乎是预测恶性肿瘤的主要预后标志。在这种情况下，或有进袭性垂体瘤的患者，或有部位特异性症状(如背痛、神经系统疾病等)提示第二位置的病灶或有与生化和放射影像学检查结果不一致的[ either site-specific symptoms suggestive of secondary localizations (i.e., back pain, neurological complaints etc.) or discordant biochemical and radio- logical findings, ]，欧洲内分泌学会(ESE)指南建议进行扩展评估以寻找转移性疾病。除了肝脏、颈部淋巴结和骨，大多数继发性肿瘤定位于颅内或脊髓，在极少数情况下，肺、内淋巴囊或眼眶也会受到影响[performing an extension assessment to look for metastatic disease. Most secondary tumor localizations are intracranial or spinal, but liver, cervical lymph nodes and bone, and in rare cases, lung, endolymphatic sac, or orbit can be affected]。双侧肾上腺切除术(bilateral adrenalectomy，BADX)对促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤进展的影响最近得到综述，尚不确定BADX对促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤行为的影响。事实上，对进袭性促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤的患者更倾向于行（more prone to undergo BADX）BADX，目前还没有研究证实反馈抑制的丧失会加速肿瘤生长或诱发转移（no study has thus far confirmed that loss of feedback inhibition accelerates tumor growth or induces metastasis.）。这些肿瘤可能对BADX术后反馈抑制的丧失特别敏感，或者可能表现出明显的内在进袭性（These tumors might be either particularly sensitive to loss of feedback inhibition after BADX or may exhibit a distinct intrinsic aggressiveness.）。综上所述，这些肿瘤的临床标志物有限，应结合组织病理学或分子标志物。

3.进袭性促肾上腺皮质激素细胞瘤和垂体癌的组织病理学

2017年世界卫生组织(WHO)的分类将促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤定义为来源于T- PIT驱动的细胞系的肿瘤。T-PIT(由TBX19或T-Box转录因子19基因编码)是参与促肾上腺皮质激素细胞分化的关键转录因子。它与如NeuroD1的其他辅助因子的相互作用，是激活阿黑皮素原 (pro-opiomelanocortin，POMC)基因所必需的。通过免疫组化检测T-PIT是可行的，可以用于有挑战性的病例，特别是激素免疫阴性的肿瘤。促皮质激素细胞垂体瘤的典型例子是引起库欣病的微腺瘤。组织学上，T- PIT阳性肿瘤由颗粒性嗜碱性细胞组成，弥漫性表达低分子量细胞角蛋白(LMWCKs)和ACTH[T-PIT-positive tumor is composed of granular basophilic cells showing diffuse cytoplasmic expression of low-molecular-weight cytokeratins (LMWCKs) and ACTH. ]。这些肿瘤通常表达作为生长抑素类似物帕瑞肽（pasireotide）靶点的生长抑素受体(SSTR5)。促肾上腺皮质激素细胞进袭性垂体瘤（APTs）和垂体癌也可能表现出相同的组织病理学特征(图1A C和3A,B)。

至于其他的垂体神经内分泌肿瘤（Pit-NETs），需要发生转移才能确定为促肾上腺皮质激素垂体瘤为垂体癌。单纯使用组织病理学方法鉴别可能遵循进袭性过程的促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤是具有挑战性和争议性的。没有一个单一的组织病理学特征可以准确地预测恶性或进袭性的过程。目前，使用多种临床和病理学参数是一种手段来识别那些有高风险的不良病程的肿瘤。

对于垂体癌，总的来说，每10个高能镜视野中有丝分裂计数通常大于2，中位Ki67增殖指数为10%(图1D)。P53免疫阳性在垂体癌中更为常见，与进袭性垂体瘤（APTs）中所见没有显著差异(图1E)。在促肾上腺皮质激素细胞垂体癌中，在转移性病灶中，有丝分裂活性和Ki67增殖指数通常高于原发肿瘤。对P53的免疫反应也遵循这一趋势。这些观察结果提示，有丝分裂活性增加、Ki67增殖指数升高(>3%)和有弥漫性P53免疫反应性的垂体肿瘤应在WHO早期分类中被称为不典型腺瘤。然而，这一定义还不够精确，不能被简单和可重复应用，并且这一概念没有明确的临床病理相关性（this definition was not precise enough to allow for easy and reproducible use, and no clear clinicopathological correlation emerged from this concept. ）。因此，在最近的2017年WHO分类中，“不典型腺瘤（atypical adenoma）”这一属于被放弃。

图1.促肾上腺皮质激素细胞垂体癌的组织病理学。(A)促肾上腺皮质激素细胞垂体癌由嗜碱性细胞组成。可能发现核异型，但并非是恶性肿瘤的可靠标志。有丝分裂活性升高是一个常见的发现，但并非在所有患者中都被观察到(圆圈:有丝分裂)(苏木精，荧光桃红，藏红花染色，原始放大率[OM] 400)。(B) ACTH在促肾上腺皮质激素细胞垂体癌中的表达是多变的，可能是不均匀的(ACTH免疫组化，OM 200)。(C)与所有其他的促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤一样，促肾上腺皮质激素细胞垂体癌表达T-PIT转录因子(T-PIT免疫组化，OM 200)。(D)在促肾上腺皮质激素细胞垂体癌中，Ki67增殖指数通常较高，超过3%(本例中约15%)(Ki67免疫组化，OM 100)。(E) P53的强核免疫阳性提示其进袭性行为，在某些情况下与TP53基因突变有关(P53免疫组化，OM 200)。(F)本病例中，MGMT的核表达在大多数肿瘤细胞中缺失(内部阳性对照:内皮细胞)。对于一些作者来说，这可对替莫唑胺治疗的敏感性作预测(MGMT 免疫组化, OM 200)。

一些作者提出了一种“混合性”临床病理分类来克服这些困难。在法国的五层分类中，考虑了两个标准:MRI和手术观察评估的侵袭性(1:无侵袭性/2:有侵袭性)和显微镜评估的增殖性(a:无增殖性/b:有增殖性)。增殖性标志物包括有丝分裂计数、Ki67增殖指数和P53免疫染色。一些研究表明，这种分类似乎是识别复发/进展风险较高的垂体瘤的一种有意思的工具。

因此，ESE指南建议对所有垂体瘤进行Ki67增殖指数分析，对Ki67指数≥3%的垂体瘤进行有丝分裂计数和P53免疫染色的评估。

2017年世界卫生组织分类承认，某些类型的垂体瘤可能表现出更强的进袭性过程。在促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤中，静默性促肾上腺皮质激素细胞垂体腺瘤和Crooke细胞垂体腺瘤被认为是“高风险（high-risk）”腺瘤。

3.1静默性促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤

静默性促肾上腺皮质激素细胞垂体腺瘤(SCAs)是致密颗粒性(静默亚型1)或稀疏颗粒性(静默亚型2)的促肾上腺皮质激素细胞瘤，没有库欣病的临床或生化学特征。组织学上，SCA的典型外观包括假乳头状结构、稀疏颗粒性肿瘤细胞(图2A)、细胞质中LMWCKs的表达和多变的ACTH的表达[Histologically, the typical appearance of SCA includes a pseudopapillary architecture, sparsely granulated neoplastic cells (Figure 2A), cytoplasmic expression of LMWCKs, and variable expression of ACTH]。一些作者将SCA与预后较差联系起来，2017年WHO分类将这些肿瘤归类为“高风险”腺瘤的一种亚型。然而，在一项对297例患者的荟萃分析中，SCA的复发风险并不明显高于其他无功能垂体腺瘤。有意思的是，这些肿瘤的特征具有混合促肾上腺皮质激素细胞和促性腺激素细胞转录组学特征。这些肿瘤的促性腺激素细胞性质通过GATA3和促肾上腺皮质激素细胞谱系特异性转录因子TPIT的表达得到证实(图2B,C)。

3.2Crooke细胞腺瘤

Crooke细胞腺瘤是一种非常罕见的促肾上腺皮质激素细胞瘤亚型。在该类肿瘤中，超过60%的肿瘤细胞含有环状透明物质的细胞质堆积（more than 60% of neoplastic cells harbor a ring-like cytoplasmic accumulation of hyaline material）(图2D)。这种物质与LMWCKs相对应，通常见于皮质醇增多症患者的正常促肾上腺皮质激素细胞(所谓的”Crooke细胞”)(图2E)。Crooke细胞腺瘤通常是与库欣病相关的大腺瘤。与库欣病的典型大腺瘤相比，它们表现出较高的海绵窦侵袭发生率，但在复发率方面无显著差异。因此，他们的进侵性是有争议的。与经典的促肾上腺皮质激素细胞腺瘤相比，在Crooke细胞腺瘤中MGMT的免疫表达通常较弱。

图2 促肾上腺皮质激素细胞进袭性垂体瘤的组织类型。(A)静默性促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤通常由具有嫌色性或轻度嗜碱性细胞质的规则细胞组成(苏木精、荧光桃红、藏红花[HPS]染色，原始放大倍率[OM] 200)。(B)静默性促肾上腺皮质激素细胞瘤表达T-PIT转录因子，与所有其他的促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤一样(T-PIT免疫组化，OM 100)。(C)一些静默性促肾上腺皮质激素细胞瘤对促性腺激素肿瘤中也表达的转录因子GATA3表现出免疫反应性(GATA3免疫组化，OM 100)。(D)Crooke细胞垂体腺瘤是由肿瘤细胞所组成，呈皮质醇增多症患者正常促肾上腺皮质激素细胞典型的环状透明改变(HPS染色，OM200)。(E)环状透明物质对应于低分子量细胞角蛋白的积累(细胞角蛋白免疫组化，OM 200)。(F)Crooke细胞腺瘤中ACTH的表达通常局限于细胞胞浆的核旁和核周区域(ACTH免疫组化，OM 200)。

双侧肾上腺切除术后促肾上腺皮质细胞垂体瘤进展，即“Nelson综合征”，其平均患病率为43%，常被认为是库欣病患者肾上腺手术的严重并发症。在一项已发表的研究中，没有发现包括有丝分裂计数和Ki67免疫标志物的病理学特征，可以预测肿瘤进展。

图3. SSTR5在进袭性促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤和垂体癌中的表达(SSTR5免疫组化，原始放大倍率 200)。(A)SSTR5免疫强阳性的伴库欣病的促肾上腺皮质激素细胞垂体癌。(B)在T-PIT+/GATA3+的静默性促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤中，SSTR5免疫表达缺失。

4 细胞学预后因素

更好地理解影响肿瘤行为的遗传和分子因素，将有助于临床医生调整治疗和随访发现具有进袭性风险的Pit-NETs。到目前为止，还没有强有力的因素可以解释或预测促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤的行为。

最近的研究表明，Pit-NETs的分子改变与肿瘤类型密切相关（molecular alterations in Pit-NETs are closely associated with the tumor type）。由于促肾上腺皮质激素细胞瘤代表着首要的进袭性的Pit-NETs，并且比其他类型的肿瘤具有更高的体细胞突变率（present a higher rate of somatic mutations than other types），因此它们是一个特别让人感兴趣的领域。进袭性促肾上腺皮质激素细胞Pit-NETs是罕见的，通常在被诊断为PitNET多年后才发生，因此使用高功倍研究（ high power studies ）确定强预测因子是不可行的。然而，一些基因改变引起了人们的关注，因为这些改变在侵袭性、较大或复发性肿瘤中被发现有倾向性，因此应该作进一步研究。

在促肾上腺皮质激素细胞Pit- NETs中发现的最常见体细胞突变是激活USP8的突变，该突变于2014年首次得到描述。USP8编码作为一种去泛素化酶，破坏EGFR降解并诱导EGFR通路的激活，进而激活POMC转录。USP8突变在约40%的库欣病患者中被发现31，主要与小的且有高分泌的肿瘤相关。一些研究报道这些肿瘤术后缓解率较高，但复发风险增加。USP8突变在垂体癌中也有例外的报道，但似乎与进袭性行为无关。

在10% - 20%的促肾上腺皮质激素细胞Pit-NETs中发现有USP48激活突变，这些突变可通过Gli1去泛素化激活Hedgehog信号通路。它们似乎与较小的肿瘤大小有关，但最近一项针对46个肿瘤的研究报告称，携带USP48突变的肿瘤侵袭性发生率为50%，而野生型肿瘤侵袭性发生率为4%。

在约6%的分泌性促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤中，报道一些体细胞有编码糖皮质激素受体的NR3C1的突变。这些突变可能降低糖皮质激素受体的表达，抑制POMC和ACTH分泌的能力，并诱导增殖增加。由于曾有一例Nelson综合征患者在接受了两次经蝶手术和一次放射治疗后仍需要紧急开颅手术，因此怀疑与进袭性有关联，但这种关联从未得到证实。

最近也报道在促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤发生中，CABLES1表达受损的作用。在促肾上腺皮质激素细胞中由糖皮质激素激活的这种细胞周期调节因子，其表达受损已在促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤中得到描述。在最近的一项队列研究中，在筛查的2/146名儿童中发现了种系错义突变，在2/35名年轻人中发现了体细胞错义突变。所有患者均为USP8野生型，有较大的增生性肿瘤，3例需要二次手术，1例需要放疗，因此这种罕见的突变可能与更具有进袭性的模式相关。

在少数情况下，在促肾上腺皮质激素细胞 Pit-NETs中，BRAF突变被描述为诱导ERK信号通路的激活。一项研究报告称，16%的库欣病患者存在BRAF突变。然而，这一高比例后来没有得到证实，尚不清楚其对预后的影响。

最近，肿瘤抑制基因PTEN的突变，可诱导AKT/PI3K通路上调，在分泌ACTH垂体癌的肝脏转移中被发现，以前曾在ACTH垂体癌的单个病例中得到描述。

在Pit-NETs中，尤其是在促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤中，染色体改变和拷贝数变异(CNV)非常常见。促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤的基因拷贝数变异范围很广，从没有改变到几乎整个基因组得到改变。在另一项最近对22例患者的研究中，27例儿科库欣病和大腺瘤(静默性或Crooke细胞垂体瘤)的队列研究中，据报道染色体改变的数量与侵袭相关。在我们对33例促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤的研究中，较高水平的CNVs似乎与大腺瘤相关，但没有达到统计学意义，但与侵袭性、与静默性肿瘤和与USP8突变无关。总的来说，我们也没有发现5年肿瘤复发与CNVs数量之间的关联。

在罕见的情况下，促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤可以作为一种家族形式发生。MEN1和AIP的种系突变主要导致与PIT- 1相关的PitNETs对药物治疗具有耐药性。到目前为止，没有报道在携带这些种系突变的患者中，进袭性肿瘤，尤其是进袭性促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤的发病率增加。然而，其他种系突变可能导致更具有进袭性的形式。

最近的一项研究报告910例患者中有3例垂体瘤因Lynch综合征（遗传性非息肉性结直肠癌）而出现微卫星不稳定。1例患者为大的侵袭性无功能大腺瘤(组织病理分析未获得)，1例患者发展为促肾上腺皮质激素细胞垂体癌。对MMR（DNA错配修复）系统受损与进袭性垂体瘤之间的关系需要更多的数据来得出结论，但应密切监测发生在Lynch综合征患者的垂体瘤。

在一组促肾上腺皮质激素细胞进袭性垂体瘤（APTs）和垂体癌的队列中，32%的患者发现核ATRX (α地中海贫血/智力迟钝综合征x连锁)免疫反应性缺失[a loss of nuclear ATRX (alpha thalassemia/mental retardation syndrome X-linked) immunoreactivity]。ATRX蛋白表达的缺失是由包括无义突变、移码缺失和大量的基因内缺失的ATRX基因的功能缺失突变所导致的(This lack of ATRX protein expression resulted from loss-of-function mutations in the ATRX gene including nonsense mutations, frameshift indels, and large intragenic deletion）。在这项研究中，TP53突变经常与ATRX突变相关。在促肾上腺皮质激素细胞进袭想垂体瘤（APT）和垂体癌中，包括在Nelson综合征中都有报道具有多种功能的肿瘤抑制基因TP53的突变。此外，TP53突变可能构成USP8野生型促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤的驱动事件。在一项研究中，与携带USP8突变的肿瘤相比，携带TP53突变的肿瘤显示出广泛的拷贝数变异，这表明前者具有较高的基因组不稳定性。

5 治疗

5.1 替莫唑胺

目前，欧洲内分泌学会(ESE)指南推荐将替莫唑胺作为标准治疗方案(即手术、药物治疗和放疗)失败后的一线化疗，用于治疗无论其组织学亚型如何的垂体癌和进袭性垂体瘤。

在ESE调查中，报道了73例促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤(其中19例为促肾上腺皮质激素细胞垂体癌)对一线替莫唑胺的反应。其中，6例(8%)显示放射影像学完全缓解，22例(30%)部分缓解，20例(27%)畸变稳定，而25例(34%)在一线替莫唑胺治疗下出现进展(图4)。

临床功能状态，伴随同步放疗和低(<10%)或中等(10%-50%)O6 -甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)免疫阳性是一线替莫唑胺较好的缓解的预测因素(图2F)。低MGMT还科预测一线替莫唑胺治疗袭的总生存期较好，并可能对第二个疗程的治疗反应较好。事实上，值得注意的是，经常在最初的反应后出现复发和/或进展，第二疗程的治疗效果也不太好。

目前，ESE指南推荐一线替莫唑胺的治疗时间至少为6个月。长期使用替莫唑胺的证据仍然太少，不能作为不良建议，但临床经验表明，只要它仍然有效和有良好的耐受性，就应该长期使用该药物。在我们的临床实践中，我们使用标准剂量的替莫唑胺，只要它是有效的，如果看到有完全的反应，我们通常在停药前将剂量减少到一半。

报道的最常见的副作用(AE)是疲劳、血细胞减少、恶心和呕吐。头痛、低血压、水肿、肝功能异常、肾上腺危象和也有报道听力丧失。

5.2 免疫检查点抑制剂（ICIs）

迄今为止已使用ICIs治疗7例促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤，其中6例为促肾上腺皮质激素细胞垂体癌。图4总结了放射影像学反应。4例功能性促肾上腺皮质激素细胞垂体癌, 2例接受伊匹单抗和纳武单抗治疗(随后单独接受纳武单抗治疗)，2例接受派姆单抗治疗，显示放射影像学部分反应。其中3例有放射影像学部分应答伴生化部分应答反应，1例有完全生化应答反应。

图4 用替莫唑胺、免疫检查点抑制剂(ICIs)和贝伐珠单抗治疗的促肾上腺皮质激素细胞垂体癌和进袭性促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤的放射影像学反应。

使用伊匹单抗和纳武单抗治疗(随后使用纳武单抗)的1例功能性促肾上腺皮质激素细胞垂体癌，显示疾病放射影像学稳定，伴有生化部分反应，而使用派姆单抗治疗的无静默性促肾上腺皮质激素细胞垂体癌显示疾病放射影像学稳定，但具有与临床相关的肿瘤生长。值得注意的是，“”与临床相关肿瘤生长”的概念定义了导致新的/恶化的/迫在眉睫的神经眼科体征和症状的肿瘤生长（the notion of “clinically relevant tumor growth”defines a tumor growth responsible for new/worsening/imminent neuro-ophthalmologic signs and symptoms;）;这个概念是独立于放射影像学评估的，也就是说，即使在放射影像学稳定的疾病中，也可以看到与临床相关的肿瘤生长。

属于功能性的进袭性的促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤，在使用派姆单给药时显示疾病放射影像学和生化进展。

值得注意的是，两例患者存在皮质醇增多症，肿瘤表现为疾病进展，而在一例肿瘤表现为疾病稳定，表明内源性皮质醇增多症可能确实会降低ICIs的疗效，因为在任何有反应的患者中都没有发现皮质醇增多症（ endogenous hypercortisolism might indeed lessen the efficacy of ICIs, since hypercortisolism was not noted in any of the responders.）。这与已知的糖皮质激素免疫抑制作用是一致的。因此，通过使用靶向肾上腺药物来达到正常的皮质醇水平显得很重要。

副作用（AEs）包括发热、疲劳、皮疹、肌痛、厌食、恶心、肝脏酶升高，可能有进行性体重减轻和垂体炎。

在大多数垂体癌中，可用PDL1免疫组化和肿瘤突变负荷(TMB)评估预测对免疫治疗的反应。高PDL1免疫表达和高TMB的肿瘤可能是对免疫治疗最敏感的肿瘤。在少数经免疫治疗的促肾上腺皮质激素细胞垂体癌患者中，尽管部分缓解或疾病稳定，PDL1免疫表达仍为阴性。1例病情稳定，TMB较低。目前还未进行过较大的队列分析对这些治疗标志物的相关性作出结论。

5.3 贝伐珠单抗

迄今为止已单独使用贝伐珠单抗(抗VEGF单克隆抗体)或联合替莫唑胺(2例)治疗8例促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤，其中5例为促肾上腺皮质激素细胞垂体癌，6例有放射影像学反应。

1例功能性促肾上腺皮质激素细胞垂体癌同时使用贝伐单抗、替莫唑胺和放疗，显示放射影像学完全缓解。尚未报道相关的生化反应。另一例同时使用贝伐珠单抗和替莫唑胺治疗的促肾上腺皮质激素细胞垂体癌是静默性的，疾病表现出放射影像学稳定。使用贝伐珠单抗单独治疗的3例促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤显示出疾病放射影像学稳定的，而1例出现进展。其应答反应如图4所示。2例患者没有出现任何副反应（AEs），而其他患者的这方面信息未获取。

5.4其他治疗

使用依维莫司（everolimus）(一种mTOR抑制剂)治疗3例促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤，其中1例表现出大约5个月的短暂稳定，随后出现进展性疾病，另外2例报告了进展性疾病。

2例促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤接受了肽受体放射性核素治疗，其中1例表现为放射影像学进展性疾病，而在第2例中，由于患者在接受肽受体放射性核素治疗后不久因颅内压升高而死亡，所以没有评估放射影像学反应。对1例促肾上腺皮质激素细胞垂体癌用舒尼替尼（sunitinib）(一种多酪氨酸激酶抑制剂)治疗，并显示有疾病进展。

6 结论

总之，对于进袭性促肾上腺皮质激素细胞垂体瘤和垂体癌，从诊断到治疗管理都具有挑战性。尽管有一定的局限性，初步病理检查可以帮助识别具有恶性潜能的垂体肿瘤;然而，在开始化疗之前，临床随访仍然是强制性的。替莫唑胺是有效的一线治疗，对抵抗性促肾上腺皮质激素细胞垂体癌免疫检查点抑制剂（ICIs）可能作为一个很好的替代。尽管我们的知识最近有所提高，但仍需要识别肿瘤行为、肿瘤对治疗的反应、以及最佳的治疗时机和治疗顺序的早期预后标志物。这篇文章是关于库欣综合症的诊断和治疗的更新系列的一部分。