《Frontiers in Oncology》 2022年2月 18日在线发表美国Cleveland Clinic的Nehaw Sarmey , Tehila Kaisman-Elbaz  , Alireza M Mohammadi撰写的综述《大的脑转移瘤的管理策略。Management Strategies for Large Brain Metastases》（doi: 10.3389/fonc.2022.827304. ）。

脑转移瘤是最常见的颅内肿瘤，对个人和医疗保健系统构成重大的疾病负担。虽然全脑放疗在历史上是一线治疗方法，随后的研究和技术进步带来了这些患者治疗策略的更大的医疗装备。虽然化疗的选择仍然有限，但手术切除和立体定向放射外科治疗以及它们的联合治疗已经改变了治疗颅内转移性疾病的模式。最终，在总体生存率、局部控制和远处控制、神经认知功能和表现状态方面，没有一种单一的治疗方法被证明在患者群体中始终有效。然而，密切考虑患者和肿瘤的特点可能有助于描述个体患者的更有利的治疗策略。在这里，作者围绕外科手术，全脑放疗，立体定向放射外科，和联合方法提出对最近文献的综述。

引言

脑转移瘤发生在高达30%的全身癌症中，是颅内肿瘤中最常见的一种，对患者的生存和生活质量造成了巨大的负担。然而，脑转移瘤的治疗仍然复杂且有争议。多种治疗方式已被研究，包括手术切除、放疗(RT)、立体定向放射外科治疗(SRS)和化疗。此外，大的脑转移瘤，通常定义为最大直径≧2cm或体积≧4cm³，由于其形态、剂量学、这可能涉及到解剖学。虽然各种化疗机制对颅内环境的疗效有限，但在这一患者群体中，手术和放疗都被证明是有希望的方法。

Patchell等在1990年随机的,前瞻性试验描述，对我们理解神经外科医生在全脑放疗(WBRT)中的作用仍然是至关重要的。在这项研究中，48例患者被随机分配或者手术切除脑肿瘤再行WBRT(外科组)或穿刺活检术后行WBRT(放疗组)。在手术组，发现局部复发减少(20% vs. 52%)，总体生存率显著提高(中位手术组40周vs.放疗组15周)。此外，手术治疗的患者在较长的时间内保持了功能独立(手术组38周vs.放疗组8周)。Vecht等在1993年也显示了手术的获益。一项前瞻性随机试验对63例单个脑转移瘤患者进行了研究，在WBRT的基础上增加手术治疗可显著延长生存期和功能独立性。这些差异在根据稳定的颅外疾病(相对于进展性疾病)分层时尤为显著。因此，手术切除的实用性，使其成为对这些病人的有吸引力的模式。

尽管如此，手术仍然是我们治疗脑转移瘤的一个基石。放射治疗的进步，包括SRS治疗，以及我们对病人和疾病因素的深入了解，揭示了脑转移瘤治疗的多模式性质。在这里，我们提供了手术和放疗策略在治疗大型脑转移瘤中的作用的概述，以及对不同患者管理的含义。

对放疗和SRS的概述

 放射治疗在脑转移的治疗和缓解中一直是一个关键角色,其所使用的科技和技术已经历经几十年的发展。Chao等于1954年首次描述对脑转移瘤患者进行全脑放疗（WBRT）,之后有其他报道WBRT后的各种结果。作为非侵袭性策略,WBRT的中位生存期为4 - 6个月，≧70%的患者在总体症状方面有显著改善。WBRT方案也可以为患者量身定制(如在1-4周内照射20- 40Gy)。采用了不同的分割方案，通过放射治疗肿瘤组(RTOG)的研究揭示了患者个体特征在指导这些治疗参数中的重要性。短期不良反应，如疲劳和可逆性脱发，以及长期不良反应，如认知能力下降和尿失禁（cognitive decline and urinary incontinence），都可能影响患者和医生之间的决策过程。之前的一些研究表明，在5 - 36个月内神经认知功能的下降非常值得关注，包括脑白质改变和皮层萎缩的证据；然而，另一些人认为，这些长期后果可能与现代较低的每日分割方案(每次分割<3Gy)无关，疾病复发的风险实际上可能超过这些副作用。Nieder等的研究表明，在有大的脑转移的情况下，WBRT的疗效似乎有限。)在108例患者程度336个脑转移瘤中，肿瘤0.5cc局部失效率为48%，而所有>10cc的病灶均复发。完全缓解仅出现在6.4cc肿瘤中。

SRS系统的出现为放疗患者提供了新的选择，其疗效得到了高质量研究的支持。SRS利用多个非共面射线束向小而精确的靶体积单次或多次分割照射高度聚焦的辐射剂量。这导致对肿瘤感兴趣区域的中心部分有一个峰值剂量，而周围有一个陡峭的梯度。SRS是一个跨学科的治疗过程，通常涉及神经外科医生、放射肿瘤科医生和放射物理师，以确定最佳的治疗方案。

SRS可以根据所使用的技术系统进一步分为不同的模式，包括多个钴60源(伽玛刀或GK)或单源直线加速器(LINAC)。伽玛刀（GK）最初是由Lars Leksell在1951年开发和描述的，其利用了立体定向头部框架。这往往为不规则形状的肿瘤提供高度的适形性，并有能力在同一治疗过程中靶向多个肿瘤。直线加速器是在20世纪80年代后期发展起来的，它利用了一束准直的高能x射线束。在这里，直线加速器龙门架围绕感兴趣的区域旋转，以产生“多个非共面相交的辐射弧(“multiple noncoplanar intersecting arcs of radiation”)”。Park等最近利用国家癌症数据库对成人非小细胞肺癌患者的SRS治疗趋势进行了综述。在1780例患者中，77%的患者接受GK治疗，23%的患者接受LINAC治疗。LINAC的使用率从2003年的3.2%稳步上升到2011年的30.8%，并且似乎在社区背景下得到了更广泛的应用，这可能是因为成本较低、使用较易、联邦法规不严格以及一些LINAC系统对颅外病变的适用性。此外，容积调强治疗(VMAT)是LINAC系统的最新改进，允许通过单个等中心(single-isocenter multi-target，SIMT)治疗多个靶区减少了总体治疗时间。

在Wen等的多中心系列报道中，应用SRS治疗脑转移瘤显示了良好的局部控制率(65-90%)和生存期(6-12个月)。在这些副作用可接受的患者中使用15-30Gy剂量。事实上，单次分割放射外科的最大耐受剂量被描述为肿瘤大小的函数，以优化毒性方面的治疗强度（the maximum tolerated radiation dose for single-fraction radiosurgery has been described as a function of tumor size in order to optimize treatment strength with toxicity profile. ）。Shaw等回顾了156例都曾接受过放疗的复发的原发性脑肿瘤或脑转移瘤患者。对于最大直径为<2cm、2.1-3cm和3.1- 4cm的肿瘤，他们确定了最大耐受剂量(在肿瘤边缘测量)分别为24Gy、18Gy和15Gy。因此，较大的肿瘤通常受到较低的辐射剂量，以减轻毒性。

通过RTOG 90-05建立了这样的剂量方案，一些研究评估了局部复发率。Vogelbaum等在一项单中心回顾性研究中评估了使用SRS治疗后的202例患者的375脑转移瘤。相比肿瘤边缘15或18 Gy的剂量，肿瘤边缘24 Gy的剂量的局部失效风险显著降低(p = 0.0005)，而15和18 Gy组之间没有显著差异(p = 0.82)。SRS治疗后1年，24Gy组的局部控制率为85% (95% CI 78-92%)，而18Gy组为49% (CI 30-68%)， 15Gy组为45% (CI 23-67%)。有趣的是，总体生存率被证明与肿瘤边缘剂量无关。同样，Petrovich等的研究表明，与>3cc的病变相比，<3cc的病变1年局部控制率得到改善(90% vs 78%)， Ebner等的研究表明，直径至少3cm的大的脑转移瘤的1年局部控制率(68%)比较小的病变(86%，p<0.001)差。

肿瘤的大小，以及因此的辐射剂量，也会对不良反应产生影响。具体来说，放射性坏死限制了可照射的剂量，并可能产生严重的神经系统影响，需要额外的治疗，如类固醇和抗血管生成药物。Miller等评估了1939例患者的5747个脑转移瘤病灶，以确定放射性坏死的发生率。在一个三级医疗中心进行SRS治疗后，285名患者(15%)的427个病灶(7%)在中位7.6个月时发生放射性坏死。多因素分析显示，病变直径(HR 1.29;CI 1.20-1.39)和其他生物学特性是该人群放射性坏死的独立预测因子。这包括分级预后评估、肾脏病理和异质性指数（graded prognostic assessment, renal pathology, and heterogeneity index）。某些病理亚型，如HER-2扩增状态、BRAF V600+突变状态、肺腺癌组织学和ALK重排也与RN相关。

关于特定SRS系统中的放射性坏死（RN）, Sebastian等最近描述了一个多中心的经验，包括391例患者2699个病灶接受治疗(1014个接受LINAC-SIMT治疗和1685个接受GK治疗)。与LINAC相比，GK具有相似的总体生存期(9.5 vs 13.2个月)，使用113匹对亚组进行倾向评分匹配后，生存率仍无显著差异(HR=0.86, p = 0.41)。与LINAC相比，GK同时伴有较高的放射性坏死（RN）发生率(HR=3.83, p = 0.002)。Navarria等在2018年提出了一项随机临床试验，将GK(80例患者)与基于LINAC的Edge SRS系统(88例患者)进行了比较。对于GK，在50%等剂量线处方以20-24 Gy的单次剂量，而对于LINAC处方以24 Gy的单次剂量；每位患者最多治疗4个脑转移瘤，肿瘤直径最大为3cm。总体生存率和局部控制率方面，治疗组之间的没有显著差异。放射性坏死（RN）发生率相似，但在GK组中III级RN事件增加(3例中位时间为3个月；LINAC组0例)。因此，虽然GK仍在治疗中心中得到广泛使用，并提供了一致性较高的剂量，但数据表明LINAC系统可能具有良好的毒性，而不会对生存结果产生负面影响。

尽管SRS可能受某些肿瘤特征限制，并具有放射性坏死的风险，但与手术切除相比，它具有关键的优势。SRS是一种侵袭性较小的干预方法，具有较短的手术时间和住院时间，且肿瘤播散的风险较低。单纯手术可以更直接地改善肿块效应，正式的组织诊断，并且没有放射性坏死的风险。文献显示了手术和SRS在脑转移瘤患者中的优点。Bindal等在1996年比较了13例接受SRS治疗的患者和62例接受手术的患者，对他们作回顾性匹配。SRS治疗的肿瘤中位大小为1.96 cm³(范围0.41-8.25 cm³)，中位剂量为20 Gy(范围12-22 Gy)。SRS治疗的患者中位生存期为7.5个月，而常规手术治疗的患者中位生存期为16.4个月。因此，作者得出结论，手术是这些患者的最佳选择。Cho等人的另一项研究评估了225例单纯WBRT、手术加WBRT或SRS加WBRT治疗的单个脑转移瘤患者)。手术组和SRS组的精算生存时间相似，两组的反应都比单独WBRT组好。作者描述，当病变位于手术无法接近的位置时，SRS治疗可能是一种比手术更理想的选择，而且它可能更具成本效益，对患者的伤害更小。

与手术等方式相比，SRS治疗的另一个考虑因素是复发的时间。Churrilla等报道二次分析，比较了3期试验中接受SRS治疗或手术切除的患者。纳入268例有1到3个脑转移瘤的患者，其中154例接受SRS治疗, 114例接受手术。手术组倾向于有较大的转移瘤(中位2.8 cm vs. 2 cm, p<0.001)，更多情况下有1个单发脑转移瘤(98.2% vs. 74%， p<0.001)。两种治疗方法之间的整体局部复发率相似(HR 1.15;95%可信区间0.72 - -1.83)。有趣的是，当按时间间隔分层时，与SRS治疗相比，手术导致早期(0-3个月)局部复发的风险较高(HR 5.94；95%可信区间1.72 - -20.45)。9个月或更长时间后，手术患者的局部复发风险较SRS治疗的低(HR 0.36;95%可信区间0.14 - -0.93)。因此，与手术相比，SRS治疗的患者在减少早期局部复发方面具有优势。

联合SRS治疗和WBRT

随着SRS技术的采用，临床医生随后研究了WBRT联合治疗的作用。多项研究表明，这种组合方法改善了局部控制。Andrews等进行了一项多机构试验，作为RTOG的一部分，将WBRT与SRS推量（boost）后的WBRT进行比较。333例有1 - 3个脑转移瘤的患者被随机分配到两个治疗组(167例接受WBRT + SRS；164例单独接收WBRT)。联合治疗的中位生存时间显著提高(6.5个月vs 4.9个月，p=0.039)。此外，Karnofsky表现状态(KPS)测量的功能状态在6个月联合治疗后更有可能稳定或改善(43% vs 27%， p=0.03)。Aoyama及其同事描述了他们的3期随机对照试验，在132例患者中比较了SRS单独与WBRT + SRS 推量（boost）。每个病人有1到4个脑转移瘤，每个小于3厘米。65例患者接受WBRT + SRS治疗，67例患者接受SRS治疗。1年后，联合治疗的复发率为46.8%，显著低于单独SRS治疗后的76.4% (p<0.001)。SRS组需要抢救治疗的患者更多(29例对10例，p<0.001)。联合治疗后中位生存期为7.5个月，与单独SRS治疗后的8个月生存期相似(p=0.42)。与神经功能障碍相关的毒性和死亡也没有显示在治疗组之间有显著差异。

Kocher等报道了一项3期试验的结果，该试验评估了在手术或SRS治疗中添加WBRT (30 Gy, 10次分割)的效果。在359例患者中，199例接受了SRS治疗(100例后续观察;81例后续接受WBRT治疗)，160例接受手术治疗(79例后续观察；81例后续接受全脑放疗)。这里的主要终点是恶化到WHO表现状态(WHO PS)超过2。在各组中，WHO PS值超过2的中位时间相似(观察后10个月和WBRT后9.5个月，p=0.71)。WBRT的总体生存期为10.9个月，观察组为10.7个月(p=0.89)。有趣的是，在SRS组中，WBRT的加入导致了在初始部位(31% vs. 19%， p = .040)和新部位(48% vs. 33%， p =0.023)的2年进展率较低。因此，抢救性治疗也被更多地使用。在SRS治疗方案中加入WBRT对脑转移瘤患者的局部控制有显著的好处，从而减少了抢救治疗的需要。在一些研究中，表现状态和功能独立性也有改善。然而，生存益处并没有得到一致的证实。

分阶段SRS治疗与分割SRS治疗

鉴于SRS在病灶大小较高方面受到的限制，已经出现一些策略，以帮助促进SRS治疗在脑转移瘤患者中的更有效应用。如前所述，SRS治疗可以作为一种单独的治疗，通过单个治疗过程中的单次分割进行。此外，分阶段和分割的SRS方案越来越多地根据患者和肿瘤的特点而得到应用。分割SRS (FSRS)包括以较小剂量连续多次每日治疗(例如每次9Gy，持续3天)。分阶段SRS (SSRS)通常包括两个部分，间隔约一个月，采用较高剂量方案(例如每个部分每月15Gy)。这些替代的剂量计划可能允许对较大的肿瘤和/或太接近关键神经结构的肿瘤进行较好的治疗。

Oermann等报道了一项横跨两个中心的回顾性研究，涉及214例接受FSRS的未接受过放疗（radiation-naïve）的脑转移瘤患者。对患者给予单剂量或2-5次分割(74例)照射，并测量局部控制。此外，30例患者有放射抵抗性的肿瘤。当比较放射敏感性和放射抵抗性肿瘤时，单次分割患者的局部肿瘤控制率没有差异(p=0.69)。对于FSRS组，与放射敏感组相比，放射抵抗组肿瘤发生失效的频率较高(中位局部控制组14.4个月vs 41.5个月，p=0.001)。因此，放射抵抗肿瘤似乎对较高剂量、单次分割治疗而非FSRS剂量更有好的反应。Murai等评估了54例患者的102例脑转移瘤，其中61例被定义为大的(最大直径≧2.5cm)。这些大的脑转移瘤以18- 30Gy的三次分割(直径2.5 - 4cm)或21- 35Gy的5次分割(直径<4 cm)治疗。只要患者的毒性不超过2级，就采用剂量递增方案。6个月和12个月的总体生存率分别为52%和31%。对于大型脑转移瘤，6个月和12个月时局部肿瘤控制率分别为77%和69%。这些高剂量FSRS方案在这些患者中总体耐受性良好，并提供了良好的局部控制率和生存率。Navarria等描述了102例接受FSRS治疗的患者。他们分3次每天分割对51个直径在2.1-3厘米的脑转移瘤照射27Gy;对于直径3.1-5cm的较大肿瘤，给予4次分割32Gy。整体局部控制率中位数为30个月，1年局部控制率为96%。总体中位生存期为14个月，1年生存率为69%。两个大小尺寸分组之间没有显著差异。队列中6例患者出现放射性坏死（RN），病灶直径均大于4.1cm。总的来说，脑转移灶对FSRS反应良好。

在另一项289例>2cm脑转移瘤患者的大型研究中，Minniti等比较了单剂量SRS和FSRS (9Gy x 3天方案)。一年后，单剂量组的局部控制率为77%，而FSRS组为91% (p=0.01)。单剂量组有31例(20%)患者发生放射坏死，而FSRS组有11例(8%)患者发生放射性坏死(p=0.004)。另一方面，Fokas等在一项大规模研究中报告了他们的结果，该研究涉及260例接受单次分割SRS或FSRS治疗的患者(5Gyx7或4Gyx10)。在本研究中，1年的局部控制率无显著差异(分别为73%、75%和71%;p = 0.191)。然而，与FSRS方案(分别为6%和2%)相比，单次SRS组的1- 3级毒性显著更高(14%);p = 0.01)。因此，较低的毒性特征支持了该患者队列中的FSRS方案。

多项研究替代性地显示了SSRS在脑转移患者群体中的效用。Higuchi等评估了43例大脑转移患者，用30Gy分3期治疗，间隔2周。6个月和12个月的局部控制率分别为89.8%和75.9%，只有1例患者出现3级毒性，需要手术治疗。值得注意的是，肿瘤体积减少了18.8%(第二次SSRS)和39.8%(第三次SSRS) (p<0.0001)。这突出了在随后的每个阶段缩小肿瘤体积的重要性，以实现更好的疗效。

Angelov等在2018年评估了63例大的脑转移瘤(≧2cm)的54例患者的2期SRS方案。测量了三种主要结果:首次随访MRI反应、局部进展时间和患者总体生存期。在本队列中，46例(85%)患者有单个病灶，7例(13%)患者有2个病灶，1例患者有3个病灶同时治疗。14例患者被归类为放射抵抗性肿瘤(肾癌或黑色素瘤)。在该分阶段方案中，第一次中位剂量为15Gy(范围12-18)，第二次中位剂量为15Gy (12-15Gy)，与RTOG 90-05指南一致。两期之间的中位持续时间为34天。最终，9个病灶(14.3%)显示局部进展，中位数为5.2个月，7个病灶(11.1%)显示放射性坏死(2个经病理证实，5个经影像学评估)。3个月(95%)和6个月(88%)局部控制良好。6个月和12个月的总体生存率分别为65%±7%和49%±8%。此外，基线时肿瘤体积越大，进展时间越短。

总的来说，一些回顾性和前瞻性研究分别描述了FSRS和SSRS用于治疗大型脑转移瘤。通过增加剂量强度和治疗间隔，SSRS可以改善局部控制，减少不良反应。第二阶段或后续阶段肿瘤体积的变化可能在整体治疗反应中发挥重要作用。通过高剂量增强肿瘤细胞杀伤，然后间隔一段时间使正常细胞得以修复，这可能是SSRS促进局部肿瘤良好控制的机制。同时，当涉及到关键的神经结构时，FSRS方案可能是一个更重要的选择，从而限制绝对剂量（limiting absolute dosage）。

手术切除脑转移瘤

在许多患者中，手术切除仍然是治疗肿块占位效应和脑水肿的首选步骤，并获得明确的诊断。主要的手术方法是包括保留肿瘤包膜的环周转移瘤切除术和逐渐块切除术的肿瘤整体切除（en-bloc resection）和局部切除术（ The main surgical techniques, are en-bloc resection which consist of a circumferential resection of the metastatic tumor with tumor capsule preservation, and piecemeal resection.）。Patel等报道，对于软脑膜播散和局部复发，整体切除优于局部切除，但明显较大的肿瘤≧9.7 cm³，无论采用何种切除技术，其局部复发率均增加2倍。值得注意的是，手术切除作为目前唯一的治疗方法，对于脑转移瘤来说是难以接受的治疗选择。放疗应同时进行，并注意适合每个患者的放疗方式和时机。

联合手术和WBRT

文献报告表明，在手术切除处附近，放射颅内空间以提供更好的局部和远处控制具有重要价值。尽管如此,决定使用哪个辐射形态依赖于病人大脑疾病负荷和预期放射后对神经认知的影响。尽管一些早期的研究建议辅助WBRT没有明显的好处,鼓励其他人所展示的数据支持添加WBRT后手术切除。

Deangelis等评估了98例接受开颅手术切除脑转移瘤后进行观察(19患者)或WBRT(79例患者)的患者。发现辅助WBRT显著增加了局部或远处失效的时间(p=0.034)。在1年，WBRT治疗的患者的复发率为22%，观察组为46%。两组间的中位生存期无统计学差异(WBRT和观察组分别为20.6个月和14.4个月)。Smalley等回顾了85例接受脑转移瘤切除术的患者，其中34例继续接受WBRT治疗，而51例仅接受观察。WBRT治疗的患者表现出较低的复发率(21% vs. 85%)和较长的中位生存期(21个月vs. 11.5个月)。Kocher等的研究，在此之前描述过，包括手术后观察或WBRT治疗。在本研究中，160例患者接受了宏观、图像或两者结合确定的完全切除，其中79例随后被观察，81例接受了辅助WBRT。值得注意的是，手术研究组包括单发的大转移瘤，因为这些病变更经常需要手术切除。作者指出，WBRT将初始部位的复发率从59%降低到27% (P<0.001)，并将新部位的复发率从42%降低到23% (p=0.008)。两组之间的总体生存和活动状态具有可比性。因此，WBRT似乎提供了好处，特别是在局部控制方面，但没有显著提高总体生存率。

联合手术和SRS治疗

手术后辅助SRS治疗

考虑到与WBRT相关的潜在神经认知毒性，当需要额外治疗时，术后辅助SRS治疗提供了另一种方法来改善局部控制。Choi等回顾性评估了112例患者120个手术瘤腔，随后进行了SRS治疗。1年时，局部失效率和远处失效率分别为9.5%和54%。当在手术瘤腔内添加2mm的边缘扩展用于SRS照射时，局部失效率有所改善(3% vs 16%， p=0.042)。1年的毒副作用发生率没有显著差异(3%对8%，p=0.27)。中位总体生存期为17个月，12个月的总体生存率为62%。值得注意的是，将2mm边缘扩展应用于治疗计划的方法源于Soltys等之前的研究，其中72例患者单独使用SRS治疗，1年的局部控制率为79%。作者描述了增加的适形性指数(即较不适形得计划)与局部控制改善有关（increasing conformality indices (i.e. less conformal plans) were associated with improved local control.）。因此，提倡2毫米边缘扩展技术，并此后被许多人采用。

Mahajan等报道了一项随机、对照、单中心、3期临床试验，将术后SRS与单独观察进行了比较。132例接受1 - 3个脑转移瘤完全切除的患者被分配到观察组(n=68)或SRS组(n=64)。SRS组在治疗计划中加入1mm的边缘扩展。根据瘤腔体积，使用剂量分别为16Gy (<10cm³)、14Gy (10.1- 15cm³)或12gy (>15cm³)。中位随访11.1个月，观察组的1年局部控制率为43%，SRS组的为72% (HR 0.46, p=0·015)。两组均无不良事件发生。因此，作者得出结论，术后SRS提供了一个显著的治疗优势。

Brown等人在一项随机、对照、3期试验中直接评估了术后SRS与WBRT的对比。在这项涵盖48个机构的多中心研究中，有一个切除的脑转移灶和切除瘤腔体直径小于5 cm的患者符合入选条件。总而言之，194例患者被分配接受SRS 治疗(12-20 Gy的单次分割，使用2mm边缘扩展)或WBRT (30 Gy，10次每日分割或37.5 Gy，15次每日分割)。中位随访时间为11.1个月。重要的是，SRS组表现出较低的认知退化风险(与WBRT组的3个月相比，中位数3.7个月)，在6个月时，SRS组患者的认知退化率显著较低(52%，而WBRT组为85%)。中位生存期无显著差异(SRS组为12.2个月；WBRT组11.6个月)。这些发现表明，与WBRT相比，SRS与随着时间的推移的神经认知结果改善有关，而不降低总体生存率。

值得注意的是，SRS的照射剂量一般会降低，而且在不同的治疗中心之间是不同的。有趣的是，在Brown等人的研究中，与WBRT(中位27.5个月，p<0.0001)相比，SRS(中位进展时间6.4个月)治疗后局部肿瘤控制恶化。SRS治疗患者的1年手术瘤床控制率为60.5%，相对于Mahajan等报道的数值较低。Jensen等在2011年的一项早期观察性研究中，112个切除瘤腔在不同的给量方案下使用SRS进行治疗，报告肿瘤边缘的中位放射治疗剂量为17Gy，中位瘤腔容积为8cc。中位生存期为10.9个月，1年局部肿瘤控制率为80.3%。因此，SRS剂量方案的持续变化限制了基于辐射的研究之间的直接比较。

在SRS治疗后的随访过程中，多项研究表明，该患者群体中有很高的软脑膜疾病(LMD)风险。高达30%的这些患者可能会发生LMD。Prabhu等报道了一项对125例患者的研究，他们接受了手术切除和对1例脑转移病变的辅助SRS治疗。神经性死亡(ND)是基于没有全身衰退或进展的脑转移瘤或相关治疗导致的神经功能障碍来测量的。最终，有107例患者(86%)继续接受LMD的挽救性治疗，82例患者(66%)也进行了头颅MRI随访，以确定LMD的影像学特征，包括典型的糖衣型和结节型（“sugar-coating” and nodular patterns）。99例(79%)患者出现ND。这些LMD和ND的发病率实际上高于文献中报道的单模式治疗(如手术或SRS)的14%至48%的发病率。

手术后新辅助SRS治疗

辅助SRS后软脑膜病变（LMD）和神经性死亡（ND）的显著风险导致了对新辅助SRS (NSRS)的研究，作为改善患者预后的替代选择。NSRS可以更精确地确定靶体积，减少术中肿瘤细胞的播散。Asher等描述了47例患者(23个数据库，24个前瞻性累加)的队列的51个病灶。在手术切除前1天进行NSRS。中位病灶直径3.04cm，中位体积8.49 cc)。中位剂量为14Gy至80%等剂量线。中位随访12个月后，6个月和12个月的总体生存率分别为77.8%和60%。6个月和24个月的局部控制率分别为97.8%和71.8%。有趣的是，没有LMD或其他围手术期不良事件的报道。8%的患者出现放射性坏死。局部失效更可能发生在>3.4 cm的病变，8例失效中的6例有硬脑膜附着或接近引流静脉。因此，在这个队列中，NSRS在低放射性坏死和LMD发生率的情况下产生了极好的应答率。

Prabhu等在2017年对213例患者进行了一项回顾性、多中心的研究，以确定单独SRS治疗或SRS加手术的结果。223例(≧4cm)大的脑转移瘤采用SRS单独治疗、NSRS加手术治疗或手术辅助SRS治疗。与单独SRS治疗(63.3%)相比，任何SRS治疗完全切除均可改善局部控制率(79.5%)。相比单独SRS治疗(12.3%)和NSRS(5%)，术后SRS治疗导致最高的放射坏死率(22.6%)。Prabhu等在2018年对他们的NSRS患者进行了最新的分析，描述了117例患者125个病灶接受了NSRS治疗。95.2%的病灶获得了完全切除，SRS中位剂量为15 Gy。2年局部复发率25.1%，远处失效率60.2%。LMD发生率为4.3%，症状性放射性坏死发生率为4.8%。中位总体生存期为17.2个月。因此，NSRS导致了良好的局部控制和可接受的低毒性情况。

术中放疗

在过去的几十年里，SRS和WBRT在脑转移瘤的治疗中得到了广泛的评估，另一种放射治疗模式也越来越受到关注，即术中放射治疗(IORT)。IORT包括在进行手术活检或切除的同时给予单剂量的照射。主要有三大类:术中电子放射治疗(IOERT)、低能X线术中放射治疗(LEX-IORT)和术中高剂量近距离放射治疗(IOHDR)。IOERT一直被用于颅外肿瘤，如乳腺、胰腺、头颈部和结直肠癌。一般来说，因为它有导管的结构（given the structure of applicator tubes），它需要一个有清晰视线的瘤腔（a cavity with clear line of sight）。LEX-IORT采用30- 50千伏的各向同性（istotropic ）X射线源，适型于感兴趣的切除瘤腔，同时应用更陡的剂量梯度。IOHDR涉及被放置在切除瘤腔本身的一个密封的放射性核素源。这种疗法已被广泛应用于直肠癌、软组织肉瘤和头颈部癌症。

虽然关于IORT的颅内有效性和风险的数据有限，但早期研究确实表明这种方法有潜在的好处。Weil等对23例接受50 kV LEX-IORT治疗的患者进行了评估，其中14 Gy被送到距离送药器表面（the applicator surface）2mm的深度。术后无进展生存期为22个月，总体生存期为30个月(1年局部控制率为50%)。在Cifarelli等的另一项研究中，54例患者接受了LEX-IORT治疗，送药器表面的中位剂量为30 Gy。1年局部控制率为88%，总体生存率为73%。在3%的患者中发生软脑膜病变（LMD），在7%的患者中发生放射性坏死（RN）。Kahl等道了他们的队列研究，其中40里患者接受44个转移灶的切除术，他们接受了中位剂量为20Gy的LEX-IORT治疗。中位总生存期为26.4个月(1年生存率为61.6%)，局部控制率为88.6%(1年局部控制率为84.3%)。观察到低RN发生率为2.5%。这些初步研究结果表明，IORT具有良好的无进展和生存预后以及低毒性的潜力，当然需要对IORT进行更大规模的前瞻性研究。

治疗中的组织学考虑

我们对肿瘤发病机制中分子遗传学的理解增加了，为癌症患者提供了更详细的诊断以及量身定制的治疗方案。因此，在脑转移瘤患者的背景下，评估与治疗反应相关的组织学背景是有用的。在这里讨论少数值得注意的组织学类别。

在非小细胞肺癌(NSCLC)中，30%的患者在病程中可能出现脑转移瘤。一种独特的肿瘤亚群携带ALK重排，这使这些患者成为ALK靶向酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的靶向治疗的优秀候选人，包括克唑替尼。尽管如此，脑转移瘤经常发生，可能是由于药物穿透血脑屏障的能力较差。尚不清楚放疗在提高这些患者病情进展和生存率方面的作用。Johung等回顾了90例ALK-重排NSCLC患者，采用SRS、WBRT和TKI联合治疗。诊断为脑转移瘤后的中位总生存期为49.5个月，中位颅内无进展生存期为11.9个月。Yang等回顾了一个由34例患者组成的较小队列的结果，其中19例患者接受了TKI和放疗的联合治疗，3年的总体生存率为70%(68)。Thomas等回顾性研究了52例ALK阳性NSCLC患者，并对TKI联合放疗与较新的单独CNS渗透性TKI治疗进行了评估。两组患者的颅内进展时间期(18.1 vs 21.8 mos, p=0.65)和总体进展期(11.4 vs 13.4个月，p=0.98)相似。因此，SRS或WBRT放疗在这些患者中是一个重要的治疗选择，但这应该在逐渐开展的TKI和其他靶向治疗的背景下进一步评估。

黑色素瘤是另一种重要的原发肿瘤，其中10-73%的患者会发展为脑转移瘤。这些患者的中位生存期为6.74个月，这些肿瘤的相对放射抵抗性质使SRS比WBRT更可行。Goyal等报道了一项系统综述，表明SRS治疗对黑色素瘤患者有良好的疗效，而WBRT则导致有害的神经认知结果，且对总体生存期没有改善。此外，一半的黑色素瘤患者携带BRAF蛋白激酶突变，研究表明BRAF抑制剂治疗(BRAFi)有良好的疗效。Mastorakos等在一项多中心回顾性队列研究中回顾了198例患者，以评估SRS和BRAF突变状态在脑转移瘤患者中的作用。他们发现，与野生型BRAF相比，接受BRAFi治疗的BRAF突变患者(45.5%或90例)的总体生存率有所提高。在这两组接受SRS治疗后，BRAFi组的中位生存期也比野生型组有所改善(13个月vs 7个月)。此外，就放射时机而言，与在SRS之前或期间给予相比，在SRS治疗之后给予BRAFi的生存率有所提高。虽然作者得出结论，SRS治疗后BRAFi可能会改善生存结果，但这也必须与治疗的风险相权衡。值得注意的是，与未接受BRAFi治疗的患者相比，接受BRAFi治疗的患者发生脑出血的风险更高(10.4% vs 3%， p=0.03)。

小细胞肺癌(SCLC)由于其独特的生物学特性，历来被排除在随机试验之外。SCLC具有40-50%的脑转移风险，并显示具有高的放射和化疗敏感性。SCLC的快速进展性导致了WBRT在其治疗中的普遍使用，在疾病的早期进行预防性颅内照射(PCI)可提高生存期。随着影像学和临床监测的改善和神经认知结果变得更加相关，人们对这些患者的SRS治疗重新产生了兴趣。Rusthoven等进行了一项多中心回顾性研究，评估了710例既往未接受PCI或WBRT治疗的SCLC患者。中位总体生存期为8.5个月，到中枢神经系统进展的中位时间为8.1个月。倾向匹配后187例患者的一个子集的SRS队列187接受过 WBRT-t治疗的患者,SRS的总体生存期较高(平均6.5个月和5.2个月,p = 0.003),而在无进展生存方面无差异(平均4个月为WBRT SRS vs 3.8个月,p = 0.79)。Cifarelli等的另一项研究评估了在10个中心接受SRS治疗的293例SCLC脑转移患者(72例)。在这个队列中，79%的患者接受了SRS治疗作为WBRT或PCI后的挽救性治疗。在整个队列的一年内，局部失效率、远处脑失效率和总体生存率分别为31%、49%和28%。多因素分析表明，接受挽救性SRS的患者年龄较小是总体生存期的重要预测因素。Robin等对国家癌症数据库的结果进行了比较，比较了有SRS和没有SRS的WBRT。在193例SRS患者和1930例WBRT患者的倾向评分匹配后，单独SRS组的总体生存期(中位数10.9个月vs 7.6个月，p<0.001)得到改善。SRS治疗令人鼓舞的结果证实了进一步阐明其在SCLC管理中的作用的前瞻性试验。

讨论

脑转移瘤是一个主要的医疗负担，对生活质量和生存有重大影响。然而，生存长度通常取决于全身疾病控制，而不是中枢神经系统疾病，即使它可能不像局部控制那样反映应用肿瘤治疗的疗效，这是该领域研究的一个常见测量结果，因此在本综述中也被广泛报道。

虽然WBRT最初是治疗的主要手段，但其缺乏特异性和神经认知功能下降的风险要求我们寻求其他治疗方式。在过去的30年里，一些替代的手术模式被越来越多的使用，包括外科手术切除；SRS采用单次、分割或分阶段方法；手术联合放疗(见表1)。早期数据评估IORT作为颅内疾病放射治疗的替代机制仍然有限，但令人鼓舞。随着研究状态的发展，神经外科肿瘤学界有必要不断更新治疗模式评估的实践指南和指标。

表1对治疗策略及其益处和风险的概述。

因此，有了不同的选择，就可以为每个病人提供更适合的治疗方法。虽然手术提供了一种直接、即刻的方法来缓解肿块占位效应和脑水肿，但SRS提供了一种创伤较小的方法，具有良好的局部控制和避免围手术期并发症。对于那些对手术耐受性不好且肿块占位效应不是需要立即关注的患者，单独SRS治疗可能是一种合理的方法。由于SRS在大的脑转移瘤和那些接近关键神经元件的病变中受到的剂量限制，可以采用分割或分阶段的方法。在这里，我们的目标是以一种安全的方式最大限度地增加剂量强度，以增强肿瘤细胞的杀伤能力，同时减少对周围结构的破坏风险。分阶段的SRS也可能对放射抵抗性肿瘤是有价值的，可以照射较高的剂量。然而，对于发生放射性坏死的患者，可能需要额外的治疗，包括抗血管生成药物。

最后，在一些患者中，推荐手术和SRS治疗结合，以进一步提高切除瘤腔的局部肿瘤控制。如前所述，对于需要考虑肿块占位效应的大型脑转移瘤，手术切除可立即缓解症状，而SRS扩大至1 - 2mm的边缘扩展可增强局部控制。此外，在较好的神经认知结果方面，辅助SRS治疗可能优于WBRT。有趣的是，新的范式正在出现，以解决与传统WBRT相关的神经认知风险。美金刚胺和保留海马的WBRT最近在脑转移瘤患者中得到描述。Brown等在2010年提出了一项III期随机试验，评估了518例患者，中位随访7.9个月。海马保留WBRT +美金刚胺组与WBRT +美金刚胺组相比，认知功能下降明显改善(HR 0.74, p=0.02)。无进展生存期或总题生存期无显著差异。

关于辅助SRS治疗后有发生软脑膜疾病的显著风险，一些研究认为新辅助SRS可能是一种较好的治疗策略。值得注意的是，文献报道中的辐射剂量各不相同，需要进一步验证，因为较低的辐射剂量可能最终导致较高的复发率。这就不需要对术后瘤腔边缘进行放射治疗，从而降低了放射性坏死的风险。此外，术前对肿瘤细胞进行杀灭似乎可以降低手术中播散的风险，从而也降低了软脑膜疾病的风险。此外，就局部控制和总体生存率而言，整块全切除术对改善患者预后也很重要。

最终，脑转移瘤的管理仍然是一个有争议的问题，因为单一的治疗方案可能不适用于大多数患者。经治神经外科医生和放射肿瘤科的同事们可以自行决定对每个病人进行对治疗的好处和风险进行评估。