《Frontiers in Oncology》 杂志2022年1月 18日在线发表Duke Cancer Institute的John P. Kirkpatrick.撰写的《对脑转移瘤重大临床问题的回答。Answering the Big Clinical Questions in Brain Metastasis 》 （doi: 10.3389/fonc.2021.834122）。

因为有历史上保守的预后（ the historically guarded prognosis）和不断发展的、更有效的（evolving, more efficacious treatment paradigms）转移癌治疗模式，治疗脑转移瘤具有挑战性。这一观点解决了执业医师在治疗脑瘤患者时面临的几个重要难题。成功地回答这些问题需要对临床证据的知识，对病人的医疗目标的深思熟虑的讨论，以及在多学科环境下的合作。

引言

正如本期特刊中的文章所说明的那样，脑转移瘤的治疗已经发生了变化，并在继续发展。放射治疗、外科手术，特别是对转移性癌症的系统治疗的进展改善了预后，延长了患者的寿命，使得脑转移瘤患者的神经认知和生活质量的保存变得更加重要。脑转移瘤的治疗选择，包括早期和及时的姑息治疗，已经变得更加复杂和难以处理。与此同时，做出最佳管理选择的影响对病人和从业者都有更高的风险（the consequences of making the optimum management choice carry higher stakes for both the patient and practitione）。虽然没有单一的正确方法，但很明显，最好的决定将通过关注患者的医疗目标和多学科的参与来加以实现。

在这篇文章中，我们分享了我们在脑转移瘤的临床管理中遇到的一些最常见和重要的问题的观点。聪明的读者会注意到，这些问题的许多答案，带来的问题比提供的答案更多，而且没有魔法球提供一个简单的答案（The astute reader will notice that many of the answers to these questions, raise more questions than provide answers, and that there is no magic eight ball that provides a simple answer.）。然而，“乡村”肿瘤内科医生、放射肿瘤科医生、外科医生、姑息治疗专家、导引者和护士共同努力，以满足病人的需求为中心，以证据为基础，将为出现脑转移瘤的病人提供最好的医疗和更好的结果（a collegial effort on the part of the “village” - medical oncologists, radiation oncologists, surgeons, palliative care specialists, navigators and nurses - centered on addressing the patient’s needs and based on evidence, will provide the best care and superior outcome for the patient presenting with brain metastases.）。

“我的病人有很大的脑转移瘤，我应该提供术后放疗，术前放疗还是不手术就可以放疗?”

患者常出现大的脑转移瘤，正在或即将对脑实质、关键邻近器官和脑室系统造成症状性肿块占位效应。对这些患者通常考虑手术切除，特别是在有一个或两个脑部病变的情况下，以快速缓解和/或预防肿块占位效应和梗阻性脑积水。放疗通常在脑转移手术切除后联合实施，与单独手术切除相比，全脑放疗(WBRT)或立体定向放射外科治疗(SRS)可以显著减少局部复发。考虑到减少对神经认知的影响和恢复时间短,还能较快启动系统全身治疗,术后经常选择SRS而非WBRT。

然而,即使对于中等大小的脑转移留,照射的切除瘤腔体积和最终靶区往往超过3厘米,为了安全使用单次分割SRS，需要大幅度减少剂量。为了克服这些限制，放射治疗可以超过3至5次(大分割SRS, HF-SRS)，这似乎提供了治疗疗效和毒性的更好平衡。目前正在进行一项将单次分割SRS与大分割SRS治疗用于术后切除瘤腔的随机试验(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04114981)。术前SRS治疗是一种潜在的有吸引力的手术后SRS治疗的替代，因为术前的靶区较小，更规则，有更充足的血液供应，可能提供更好的氧合，从而增加放射敏感性。先期SRS治疗减少的肿瘤细胞可以减少手术切除过程中活细胞对手术通路的污染，从而降低复发和软脑膜病变的风险。术前SRS似乎提供了非常好的局部肿瘤控制和最小的毒性，并提出在一个比较术前与术后SRS治疗脑转移瘤的随机对照试验中，应该提供必要的信息，以比较这两种方法的有效性和安全性。请注意，术前SRS的时机可能是一个挑战，特别是在需要立即手术的有症状性肿块占位效应的情况下，而尚不清楚先期SRS对病理结果的影响。

如果病人不是外科手术的候选者，单纯放疗治疗大的脑转移瘤是一种选择。需要平衡的毒副作用和治疗疗效表明，正如上面所讨论的,这些病人可能最好以大分割SRS(HF-SRS)治疗,而不是会增加神经认知障碍风险和恢复时间延长的WBRT治疗或有效剂量作用下有较大放射副反应风险的单次分割SRS治疗。在手术候选患者中，忽略手术切除较具有争议。一些回顾性研究显示，与单纯手术切除和放疗相比，对直径超过2cm的病灶行单次分割放射外科治疗的局部控制明显较差，这可能是由于对较大转移瘤和较高肿瘤负荷的患者有目的地减少处方剂量所致。然而，其他对单次分割SRS治疗的研究使用小的靶区边缘扩展（ a small margin expansion about the target）并没有显示出对较大病灶的疗效降低，而HF-SRS的研究报告>2cm直径病灶的高局部控制率。最后，一项回顾性研究发现，手术+ SRS组与单纯SRS组相比，结节性软脑膜病变的发生率显著较高(21比0%，P<0.001)。这项研究显示了避免手术或可能使用术前SRS治疗的潜在优势。

在没有术前、术后和不行手术治疗方法的随机试验的情况下(这些试验应该包括适当的靶向和免疫治疗药物)，上述问题的最佳答案可以在多学科环境中获得。显然，我们需要考虑患者对手术和放射外科的适合性（suitability），病变的大小、位置、总体积和数目，以及患者的表现状态、疾病负荷和医疗目标。此外，必须考虑系统治疗的时机和相互作用，以及对预后不良和表现状况不佳的患者进行任何干预的适宜性(Obviously, one needs to consider the patient’s suitability for surgery and radiosurgery, the size, location, aggregate volume and number of lesions and the patient’s performance status, disease burden and goals of care. In addition, the timing of and interaction with systemic treatments must be considered, as well as the appropriateness of any intervention in patients with poor prognosis and performance status)。同样重要的是，提前构建一个能够安全和充分地提供这些选项副系统。例如，术前SRS治疗只有在有到位的快速剂量计划和放射外科治疗实施，并得到强有力的质量保证程序和适当设备可行时才行得通（pre-operative SRS is only feasible when procedures for rapidly planning and delivering radiosurgery are in place, supported by robust QA processes and availability of appropriate equipment. ）。

“我们为什么要进行全脑放疗?”

全脑放疗（WBRT）是多年来多发性脑转移瘤患者的主要治疗手段，提供了合理的局部和远处脑的控制。然而，WBRT在几乎所有患者中产生令人讨厌的急性毒性(疲劳、头皮刺激、脱发)，多项研究表明，与单独SRS治疗相比，WBRT导致显著的神经认知功能恶化。因此，SRS和最近出现的一些靶向和免疫疗法正在成为多发性脑转移瘤的主要治疗方式。对于脑转移瘤数目少（≦4个）的患者，单独SRS治疗或联合手术治疗主要病变通常是首选的治疗方法，ASTRO在其“2014年的明智选择”( “2014 Choosing Wisely” )列表中有所支持这种选择。SRS的适应证已经扩大到包括更多数目的脑转移瘤，根据若干临床研究和先进的治疗技术，仅适用于SRS治疗，许多医疗从业人员认为是≦10个。JLGK0901是一项前瞻性观察性试验，评估了采用多中心、单分数SRS技术治疗2 - 10个脑转移瘤患者的预后。该研究显示，治疗2-4个与5-10个脑转移瘤患者，在生存、局部复发、毒性或神经认知方面没有差异。同样，使用单个等中心、单次分割或大分割SRS(HF-SRS)治疗4 -10个脑转移瘤患者的研究显示，局部控制水平高，神经认知功能下降最小。与此同时，改进的计划和治疗技术显著减少了治疗多发脑部病变的时间，并且对于单个等中心调强放射外科技术可治疗的脑转移瘤的数目基本上没有技术上的上限（there is essentially no technical upper limit on the number of brain metastases that can be treated with a single-isocenter intensity-modulated radiosurgery technique）。

然而，放射治疗30个脑部病变的技术能力不应等同于这样做的临床适当性（ the technical capability to radiosurgerize 30 brain lesions should not be equated with the clinical appropriateness of doing so）。SRS治疗的目的旨在向非靶区组织照射最小剂量的电离辐射，以让未经治疗的亚临床转移在后期发展为可见病变（By intent, SRS delivers a minimal dose of ionizing radiation to non-target tissue, permitting untreated sub-clinical metastases to develop into visible lesions at later date. ）。因此，多项研究表明，未行WBRT时新发脑转移瘤的发生率远高于行WBRT时。JLK试验的数据似乎支持这样一种假设，即接受治疗的脑转移瘤越多，显微镜下病变和SRS治疗后远处脑部病变的风险就越大。此外，SRS治疗明显不能治疗弥漫性软轻脑膜病变(LMD)，术后单独SRS治疗与弥漫性LMD的风险增加相关，特别是在后颅窝使用时。[注意结节性LMD与弥漫性LMD不同，对前者，SRS治疗通常是首选的治疗方法]。最后，重要的是要认识到，在发表的多脑转移瘤的试验中，没有一项将患者随机分为SRS治疗和WBRT，我们也不知道一种模式的结果是否真的优于另一种(见下文)。在我看来，在短时间脑MRI上出现25个新的小的脑转移瘤的患者不太可能仅通过SRS治疗实现对其颅内疾病的完全控制，在低估WBRT的价值的同时提出其他建议将会产生误导。

针对上述问题，当患者有高密度脑转移瘤时，应考虑WBRT，如果患者有治疗获益的前景，WBRT可能是最合适的选择。正如QUARTZ研究显示，与最佳的支持治疗相比，WBRT治疗表现不佳(甚至更差)，与单纯的支持治疗相比，应该考虑采用姑息性SRS治疗。对于多发性脑转移瘤的患者，通过WBRT对脑部病变的控制有合理的预期，那么这个问题就变成了有效缓解神经认知能力下降。虽然美金刚胺（memantine）和单独使用回避海马WBRT (HA-WBRT)似乎在减少神经认知衰退恶化方面提供了一些好处，但两者联合使用已被证明能显著减少神经认知衰退。518例患者被随机分为HA-WBRT +美金刚胺组和常规WBRT +美金刚胺组。在多个方面，HA-WBRT +美金刚胺能更好地保存认知功能和患者报告的症状。虽然在5mm以内的海马区病变患者和弥漫性LMD患者被排除在试验之外，但似乎只有一次转移的患者是合格的，而且病变的数量和体积都没有上限。如果能根据脑部病变的数目/体积来分析该试验的结果，那将是非常有趣的。

考虑到美金刚胺仅能提供部分神经保护，而且HA-WBRT后观察到大脑非海马区发生实质性变化，人们对在WBRT期间使用能够提供更全面的大脑保护的药物很感兴趣。例如，一种新型的Mn (锰）-卟啉超氧化物歧化酶（ a novel Mn-porphyrin superoxide dismutase mimetic），BMX-001，正在接受WBRT治疗的≧5个脑转移瘤患者中进行随机分期试验。

上述讨论反映了作者治疗脑转移瘤的放射中心经验。然而，正如本议题其他部分讨论的那样，正在考虑有推迟并可能完全避免任何脑转移放疗的前景。例如，对非小细胞肺癌脑转移瘤，具有提高血脑屏障穿透能力的靶向药物，如奥西替尼（osimertinib），可以在不经脑部照射的情况下有效地治疗小的脑转移瘤。然而，根据我的经验，很多人最终都需要脑部放射治疗。大量黑色素瘤脑转移患者对双检查点抑制剂免疫治疗反应良好。Tawbi等报道，在一组94例接受纳武单抗（nivolumab） +伊匹单抗（ ipilimumab）治疗的黑色素瘤脑转移患者中，颅内临床获益(定义为完全缓解、部分缓解或6个月时疾病稳定的患者百分比)为57%。尚未明确放疗、手术和全身治疗的最佳组合和时机，最好是在肿瘤委员会(Tumor Board)对患者进行多学科、治疗方式未知的治疗方案讨论。有必要根据患者的肿瘤、表现状态、整体疾病状态来制定建议，并与患者及其家庭进行彻底、严格的讨论，包括姑息治疗的作用。

“如果我是你妈妈，你会怎么治疗我的脑转移瘤?”

 随着年龄的增长，这个问题已经不再是“。。。假如我是你的妈妈（或爸爸）?”而变成“。。。假如我是你的姐妹(或兄弟)?”我的许多同事会说，问“。。。假如我是你的女儿(或儿子)”更为合适。我现在认识到，这个问题为我们提供了一个机会，让我们能够明确病人的医疗目标，并与病人及其家人进行有意义的对话。在繁忙的诊所，人们倾向于死记硬背地回答说:“我对每个人都一视同仁。我不是你的亲戚，所以我不适合回答这个问题”，然后继续讨论风险、好处、副作用和逻辑。然而，只要在这个关键时刻多花几分钟时间，医务人员就可以真正帮助患者选择一个与他们的医疗目标最匹配的方案。

如果我和病人建立了融洽的关系，我的第一反应通常是，“你不知道我对我母亲(或父亲)的感觉，所以你可能要小心我给你的任何回答”。这一评论在大多数情况下都出人意料地受到欢迎，比一个关于共享决策的简短演讲要有效得多。然后，我通常会跟进，我会确保我向他们(我的父母)解释不同的治疗方法，就像我对你做的那样，并确保我和他们了解这些选择是如何符合他们的目标的。然后，我或患者/家属将简要回顾患者的目标，并讨论如何管理选项与这些目标相适应。在整个对话过程中，重要的是要重复、承认、澄清和重新措辞（repeat, acknowledge, clarify and rephrase ）病人告诉你的话，要自由地使用一些短语（making liberal use of phrases），比如:“让我确认一下我是否理解对了。你是想要。。。”

对这些患者进行有效的多学科管理，就需要所有团队成员相互分享这些讨论的总结，并根据需要将其转诊到其他专业。特别是，必须注意改善症状管理和家庭健康护理的需求，在这些领域，姑息治疗提供者可以为患者及其家人提供特殊的支持。

“我真的需要用放射外科系统治疗SRS患者吗?”

是的。安全有效地SRS治疗脑转移瘤，需要的不仅仅是一套能够进行放射外科的设备。转述Barnett等提出的放射外科指南，放射外科系统的关键要素包括：

●由一名神经外科医生、放射肿瘤科医生和放射物理科医生组成的多学科团队，他们都接受过放射外科的一般训练，以及特定的设备，以及一组专门的放射治疗师

●基于高分辨率、高保真成像的精密治疗计划，在对正常组织进行最小照射的情况下，实现高度适形、精确和准确的剂量照射到靶区

●直线加速器、粒子治疗装置或放射性同位素装置，能将光子或粒子辐射以超过1毫米精准度照射到远处靶区

●患者固定和机载图像引导的结合，确保靶区在平移/旋转精度中以亚毫米/亚度精度定位

●有力的，书面的和严格的治疗过程中的每一个环节的质量保证程序，在于确保系统的每一个环节在每一部和每一个过程中都是正确的

如果地方不能满足这些要求，则应考虑其他方法，包括转诊到放射外科中心，视情况而定使用常规放疗和/或经证实有效治疗脑转移瘤的全身治疗。

结论

在多学科背景下，与患者及其家属认真地解决上述问题是脑转移瘤治疗的关键因素。根据患者的需求和医疗目标，制定和传达基于证据的、与专业无关的建议，为患者提供了做出最佳、个性化医疗决策的基础（ Formulating and communicating evidence-based, specialty-agnostic recommendations with careful attention to the patient’s needs and goals of care provides the patient with the basis to make optimal, personalized decisions on their care）。