肺癌在我国仍保持发病率及死亡率首位。其中非小细胞肺癌占肺癌总数的 80% ～ 85%，而且 30% ～ 40% 的患者诊断时已为局部晚期（AJCC 分期为 IIIA ～ IIIB 期) 。

 

同期放化疗成为这部分患者的首选治疗手段，但局部复发仍是目前肺癌放疗中面临的最大困难。 

 

美国肿瘤放射治疗协会（Radiation Therapy Oncology Group，ＲTOG）关于肺癌同期放化疗的 11 个临床试验统计显示，局部等效生物学剂量为 72Gy ～ 77.95Gy，2年及5年局部复发率分别为 46% 和 52% ，并且 BED 每增加 1Gy，其局部复发风险会下降 3%，死亡风险下降 4%。局部生物学剂量超过 100Gy，局控率将到达 80% 以上。

 

过去研究证实患者局部复发及远处转移各占患者治疗失败的 1/3，因此可以通过改变分割方式提高局部等效生物学剂量，从而达到提高局控率及改善患者生存的目的。

 

在过去的 20 年里，随着现代放疗技术的发展，有关学者希望通过现代图像引导放疗来解决呼吸带来的误差，立体定向治疗、大分割放疗技术实现肿瘤高剂量和危及器官低剂量之间的完美平衡，在早期肺癌中取得了可喜的成果，但对于局部晚期患者，由于靶区过大，难以安全实现剂量突破。

 

组织间插植后装放疗可以将放射源准确地直达肿瘤病灶。由于其遵循平方反比定律，可以使高剂量集中于局部很小的区域，同时满足周围危及器官低剂量，为局部晚期非小细胞肺癌的阳性淋巴结照射提供了很大的剂量空间。

 

此外，在治疗过程中，放射源还能保持相对于肿瘤无运动位移的正确位置。

 

同其他放射治疗技术相比，近距离治疗的疗程更短，有助于降低在每次治疗间隙存活癌细胞分裂与生长的概率，使肿瘤细胞出现致死性损伤。

 

因此组织间插植后装放疗由于其单次高剂量和与肿瘤之间无相对运动的优势已开始在局部晚期周围型肺癌的治疗中展露锋芒。

 

本文中，来自西南医科大学附属医院 吴敬波 教授将从放疗剂量、运动误差、未来与展望等几方面，详尽介绍组织间插植后装放疗在局部晚期非小细胞肺癌治疗中的已知与将来研究的方向。

 

 

吴敬波

西南医科大学附属医院肿瘤科科室主任

 

| 硕士、博士研究生导师，二级教授，西南医科大学附属医院肿瘤科主任；从事肿瘤临床、科研、教学工作37年，在放化综合治疗、精准放疗、热疗、生物治疗方面取得一系列成果，独创性开展了具有国际领先水平宫颈癌单管施源器研制和肺癌三维插植后装放疗技术的临床实践。

| 发表论文80余篇，SCI/EI收录近50余篇；编写肿瘤相关专著4部，其中一部受英国剑桥大学Atta-ur-Rahman教授之邀主持编写Frontiers in Clinical Drug Research（Anti-Cancer Agents）一书之Chapter 6.Natural Anti-Cancer Products2.5万单词共100页的章节。培养肿瘤研究生60余名。主持国家、省级课题6项，获部省级、厅市科技进步成果奖12项，国家发明专利5项。

| 中华医学会放射肿瘤治疗学分会委员、中华医学会放射肿瘤治疗学分会近距离治疗学组副组长、卫生部全国医用设备资格考社LA医师专业委员会委员、中国抗癌协会神经肿瘤专业委员会委员、全国近距离放射治疗学会委员、国家自然学科基金评审专家、《中华放射肿瘤学杂志》编委、《Journal of Nasopharyngeal Carcinoma》杂志编委、多个国外肿瘤学SCI杂志审稿人、四川省有突出贡献优秀专家、四川省学术与技术带头人、四川省干部保健专家等

 

 

1

 

外照射治疗局部晚期肺癌的困境

 

 

对于早期非小细胞肺癌，多项研究已证实可以通过增加肿瘤剂量，提高局控而达到延长患者生存的目的。立体定向放疗可以提供等效生物学剂量>100Gy，给予肿瘤细胞致死性打击，使早期肺癌的生存率与手术相当。

 

但立体定向治疗只适用于肿瘤直径小于 5cm，淋巴结阴性的早期患者，这样靶体积相对较小，能较好地将正常肺组织剂量控制在可耐受的范围之内。

 

立体定向治疗仍有 25.3% ～ 26.1%患者出现胸痛，21% ～ 24.1% 患者有肋骨骨折风险。即使对于 T1 的周围型肺癌仍有 20%~25% 淋巴结转移的几率，而且随着肿瘤体积增大，淋巴结转移风险会增高。

 

因此立体定向治疗不适用于局部晚期周围型非小细胞肺癌。

 

对于晚期非小细胞肺癌常规放疗技术照射剂量在 60~68Gy之间，即使联合同期化疗，其 5 年生存率不超过20% 。

 

RTOG0617 是一项 III 期随机对照试验，评估局部晚期周围型非小细胞肺癌接受 60Gy 及 74Gy患者的生存率及不良反应，试验结果显示: 1 年、2 年总生存率 74Gy 和 60Gy 组 分 别 为 74% 和 80% ， 44.6% 和57. 6%，令人遗憾的是高剂量组的生存率反而低于 60Gy 剂量组，分析其原因，与高剂量组引起正常肺组织及心脏毒性相关性死亡有关。

 

在一项RTOG关于三维适形放疗剂量爬坡试验中，结果显示 83.8Gy 为最大耐受剂量，其 III 度放射性肺炎发生率为 16% ，但由于没有达到肿瘤的致死剂量，因此局部控制率仍仅有 55%。

 

新兴的质子放疗与光子线和高能 X 线的主要区别在于它进入体内的剂量分布，其他低 LET 射线进入人体后逐渐衰减，而质子射线进入体内衰减不明显，当它达到射程末端时能量全部释放，形成 Bragg 峰。将 Bragg 峰置于肿瘤，可以明显降低周围危及器官剂量。

 

 

▲图： 不同射线剂量吸收曲线

 

在三维适形或调强放疗的基础上，质子治疗将 III 期非小细胞肺癌的 2 年生存率提高到 57% ，在提高局部照射剂量的同时似乎降低了晚期不良反应发生率，III 度放射性肺炎发生率为 7%。

 

然而由于质子 Bragg 峰前方的正常组织仍有不低的照射剂量，而且治疗费用高昂，技术仍存在一定挑战，和其他外照射技术一样存在呼吸运动问题，因此并不适用于多数的局部晚期非小细胞肺癌。

 

 

2

 

近距离治疗的优势

 

 

大分割外照射放疗对于晚期肿瘤势必会明显增加其严重毒副反应发生几率，与外照射相比，近距离治疗避免了射线穿透周围危及器官而可以直接达到肿瘤，肿瘤周围正常组织处于低剂量，高剂量可以聚集在肿瘤所在的区域，而且由于遵循平方反比定律，肿瘤周围剂量迅速跌落，肿瘤旁周围正常组织剂量明显低于靶区剂量，可以实现肿瘤高剂量的同时满足危及器官低剂量的要求。

 

近距离治疗包括组织间插植放疗、腔内治疗、放疗粒子植入及模治疗。对于周围型晚期非小细胞肺癌常采用后装组织间插植放疗及粒子植入治疗。

 

①放射粒子植入治疗 

 

目前多采用 I125粒子植入治疗晚期周围型非小细胞肺癌，其原理是种植在肿瘤组织间的放射性核素可以持续释放低能量光子产生的 γ 射线，减少肿瘤的氧增比和乏氧细胞的比例，不断地杀伤肿瘤干细胞而使肿瘤细胞凋亡。

 

但部分研究显示临床治疗效果不尽人意，完全缓解率仅为 28.6% ，部分缓解率为 42.8% ，III 期患者 1 年及 2 年生存率为33.3%和0%。

 

曾有报道高达90%患者出现粒子迁移，及损伤大动脉导致肺动脉破裂等严重后果。由于放射粒子在体内需经过长时间衰减，因此同样存在辐射暴露的问题。同样粒子植入治疗也不适用于有淋巴结转移的患者。

 

②组织间插植放疗联合区域阳性淋巴结调强放疗 

 

CT 引导下组织间插植放疗可以根据肿瘤位置，通过肋间隙准确将施源管放置入肿瘤内，插植针间隔 1~1.5cm，使高剂量曲线尽量包绕整个肿瘤组织。

 

国内外有学者尝试采用插植放疗治疗肺部恶性肿瘤，并且取得了满意的局部控制率。但存在以下不足: 

 

1) 多数研究入选病例主要为肺转移癌；2) 采用单次20Gy照射剂量，等效生物学剂量为60Gy，T1 患者 1 年局控率为 90% ，但由于局部剂量不足，导致直径大于 4cm 的患者在 6 个月时局控率仅为 75%；3) 主要针对淋巴结阴性的早期患者。

 

局部晚期周围型非小细胞肺癌患者多数伴有纵隔、肺门淋巴结转移，如果原发灶和阳性淋巴结都采用高剂量外照射治疗，那么势必会明显增加肺、食管、心脏、脊髓等重要危及器官的剂量，而且由于上述危及器官限量，使肿瘤区域放疗剂量很难提高到 65Gy 以上。

 

而从理论上推测 65Gy 放疗剂量对于超过 1cm 的肿瘤难以达到满意的控制效果。因此原发灶采用后装插植放疗，在保证肺剂量控制在可耐受范围内给予肺门、纵隔淋巴结 70Gy 调强外照射，为引流区阳性淋巴结照射提供了很大的剂量空间。

 

纵隔淋巴结在左右、上下及前后的平均运动幅度为0.21cm，0.52cm及 0.20cm，在整个治疗过程中淋巴结运动不明显，淋巴结位置深，多与血管伴行，插植放疗风险较大，基于以上原因，针对区域阳性淋巴结可采用调强放疗。

 

我们在局部晚期周围型非小细胞肺癌插植放疗联合区域阳性淋巴结调强放疗的 I 期临床试验中：

 

• 对肺原发灶采用后装插值放疗，单次给以30Gy照射剂量（BED=120Gy），肺 V20 为 4.1%~11.1% ，为淋巴结调强放疗创造了机会，使原发灶和转移淋巴结 2 年局控率分别为 83.3% 和 77.6% 。

• 患者 2 年生存率为67%。即使予以高剂量的照射，没有出现放射性肺炎、放射性心脏毒性等不良反应，在提高治疗效果的同时使患者生存获益。

• 插植放疗操作过程没有出现严重血胸、气胸、感染等并发症。

 

I 期临床试验结果已经证明原发灶插植放疗联合区域淋巴结调强放疗的安全性及有效性。其实用范围广，即使高龄患者或伴有肺部基础疾病者仍能较好地耐受。

 

由于巴黎系统需要施源管间距为 1~1.2cm，对于原发灶超过 8cm 的患者，由于需要植入的施源管较多，会增加操作时间及近距离治疗时间，以及剂量曲线分布不均匀导致局部复发。

 

因此对于原发灶超过 8cm以上患者，为达到满意的剂量分布及缩短治疗时间，可考虑诱导化疗，使原发灶缩小后再接受近距离治疗。

 

 

3

 

放疗过程中的运动问题

 

 

靶区移动是影响肺癌放疗过程中靶区精确性最重要的因素之一，存在脱靶的风险，导致肿瘤靶区的低剂量照射。

 

而引起靶区运动的原因包括呼吸运动，心脏收缩和舒张，大血管搏动，食管蠕动以及治疗过程中肿瘤退缩等原因，而呼吸运动是最主要的原因。

 

有学者将金属粒子植入患者肺部肿瘤，观察肿瘤组织活动的范围。在平静呼吸的状态下，肿瘤活动范围为: X 轴上（两侧）5.5~10.0mm，Y 轴上（前后） 6.8~15.9mm，Z 轴上( 身体纵轴）8.1~14.6mm。

 

为了避免运动导致脱靶漏照，解决方法之一是扩大照射靶区，这势必会增加正常组织受照体积。因此解决肿瘤靶区随呼吸运动问题成为肺癌外照射治疗的重要问题。

 

解决呼吸运动造成靶区移动的另一重要措施时呼吸门控技术，以及图像引导技术来减少运动位移及治疗间摆位误差。

 

呼吸门控技术可以重现40% ( 30%~70% ) 的呼吸轨迹，呼吸门控技术包括同步呼吸放疗技术和呼吸控制技术两种。

 

同步呼吸放疗技术的优势是可以直接实时监测肿瘤运动，并指导门控技术，及时发现并解决治疗过程中的器官或肿瘤运动导致的系统和随机误差，以及摆位误差。但由于其为有创操作，需要特殊的跟踪设备和门控设备，同时在肿瘤内或附近植入金属标识，不能识别肿瘤变形或旋转运动，还要求金属标记要代表整个靶区的空间位置，因此由于整个技术繁琐，患者接受度不高。

 

呼吸控制技术指控制呼吸运动，使之在特定时相暂停，从而固定肿瘤位置。常采用的是主动呼吸控制( active breathing control，ABC) 。利用呼吸面罩控制患者呼吸，当患者呼吸动度达到一定程度时，通过仪器使呼吸暂停，开始放疗，减少呼吸运动对靶区的影响。

 

呼吸门控技术都要求治疗前长时间训练以及治疗过程中患者充分配合，同时还要求患者能够耐受长时间的屏气，而肺癌患者多数系老年患者，有吸烟病史，不能长时间承受屏气动作。

 

另外，该技术的设备昂贵，技术复杂，延长治疗时间，因此运用受到限制。

 

图像引导放疗是将放射治疗机与成像设备结合，在患者治疗时采集有关图像信息，确定治疗靶区和重要结构的位置、运动，并在必要时校正位置和剂量分布，减少器官运动造成靶区位移和摆位误差，这些方法都只能尽量减少运动对靶区影响，无法真正实现靶区与肿瘤之间相对静止。而且复杂的成像设备与加速器的结合在机械学上难度加大，制造和维护成本提高。 

 

CT 引导下的三维组织间插植后装放疗，施源器与肿瘤组织位置固定，即使在自主呼吸运动中也没有插植针相对于肿瘤的运动。

 

在整个放疗过程中，没有外照射治疗时肿瘤相对于照射野运动产生的系统误差和随机误差，也可以避免摆位误差，因此无需外扩 PTV 以增加正常肺组织照射剂量。参照 ＲTOG关于立体定向放疗对靶区勾画的要求及既往治疗经验，肿瘤靶区 GTV 可以等同于临床靶区 CTV，从而进一步减少肿瘤毗邻正常组织或器官的照射。

 

 

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插植放疗联合区域阳性淋巴结调强放疗在周围型局部晚期非小细胞肺癌的研究表明，插植放疗以其剂量学突破和解决运动误差方面的优势，为局部晚期非小细胞肺癌患者带来一种根治的新方法。

 

如何更加合理地设计治疗计划，评价靶区剂量，怎样联合化疗及大剂量放疗，怎样与免疫治疗有效地结合都将需要大量的多中心基础和临床研究。

 

机遇与挑战并行，在未来，组织间插植放疗技术通过不断改进，将为更多的周围型局部晚期非小细胞肺癌患者提供个体化治疗的方案。