对于头颈部肿瘤的治疗，由于大多数复发患者初次治疗时已接受了足量的放疗，复发灶很有可能存在放疗抵抗的肿瘤克隆，给予同样或稍低剂量的再次放疗，很难清除这些放疗抵抗的克隆细胞。

 

为了克服放疗抵抗，再程放疗过程中，可以考虑应用一些其他的治疗措施，包括提高剂量、应用放射增敏剂、联合化疗及分子靶向治疗等。

 

今天将为大家分享头颈部肿瘤再程放(化)疗相关的研究进展，包括单纯再程放疗及再程放化疗、再程放疗联合靶向药物，仅供各位同道参考。

 

1

单纯再程放疗

 

 

很多作者报道的再程放疗结果是建立在单纯外照射的基础上的。

 

比较早期的一些研究，患者一般接受常规分割剂量和传统照射技术的放疗，部分联合了后装放疗，复发患者的局部控制率为27%，而第二原发癌患者的局部控制率为60%，5年生存率分别为17%和37%。

 

近来，一些作者报道了将更先进的放疗技术应用于再程放疗的结果，例如三维适形放疗和调强放疗。

 

一项统计了34例不适合手术患者的研究（包括第二原发癌26例，局部区域复发肿瘤8例），接受高剂量再程放疗，采用常规分割，总剂量达60Gy，2年局部控制率和3年总体生存率分别为27%和22%。

 

 

2

是否存在剂量效应相关性

 

 

在头颈部鳞癌的初次治疗中，通过超分割增加剂量可提高局部-区域控制率而不明显增加远期放疗毒性，虽然对于再程放疗剂量递增缺乏3期临床研究证实，但是回顾性分析显示，更高的剂量可以达到更好的肿瘤局部肿瘤控制。

 

Datta等（2003）发现，再程放疗疗效和总剂量存在显著相关性。124例放疗后复发或残留的患者给予单纯再程放疗或联合诱导化疗或同步化疗，总体反应率在再程放疗剂量N40Gy时显著提高（91%比33%），总体生存亦显著提高（多因素分析）。

 

Shaefer等（2000）用分段放疗联合同步化疗治疗32例患者，羟基脈、氟尿唯嚏连用 5d，休息9d，每2周重复，直至放疗累积剂量达110Gy（包括既往放射剂量），研究发现，中位总体生存和无进展生存在放疗剂量50Gy 以上时为9.0个月和14.2个月，而40~49Gy分别为0和5.0个月。

 

另一项研究也显示，接受50Gy以上剂量放疗患者总体生存率较50Gy以下明显改 善，多因素分析这种差异仍有统计学意义 （HR 0.45；95% CI 0.26~0.76：P= 0.002）（Tanvetyanon 等，2009）。

 

Salama等报道了在芝加哥大学连续7个1期~2期研究方案，共115例放疗后复发或 第二原发头颈部鳞癌患者的结果，给予高剂量再程放化疗，总剂量超过58Gy者3年局部控制率、无进展生存和总体生存分别为56%、38%和30%，显著高于总剂量低于58Gy 者（分别为 33%、21% 和 6%），多因素分析证实总剂量为独立的预后因素，这种剂量效应关系在肿瘤不能切除的患者中表现得尤为突出。

 

不过，也有一些研究未能证实存在剂量效应关系（Spencer 等，2008 ； Popovtzer 等，2009），这可能归因于在这些研究中患者数量少、统计学效能低而未能发现不同剂量之间 的疗效差异。

 

这些回顾性分析的研究结果提示，更高的再程放疗总剂量将获得更好的局部控制率和总体生存率，不过仍然难以确定最佳剂量水平，也无法准确说明更高剂量水平带来更好的获益是否归结于选择了预后更好的患者。 

 

由于大多数复发患者在首次治疗时已经接受了66~70Gy治愈性剂量，很难相信再程放疗给予更低的剂量能够达到有效的局部控制，这一情况同样适用于第二原发癌，没有理由相信低于常规放疗的剂量可以达到满意的局部控制。

 

因此，对于根治目的的再程放（化）疗，至少应达到标准分割放疗总剂量60Gy或超分割生物等效剂量。缩短总放疗时间的超分割放疗可能会带来更理想的效果。

 

 

3

再程放化疗

 

 

再程放化疗中，大多数化疗方案以氟尿嚅嚏和羟基脈为主，而Vokes等（1989）首次报道了交替再程放化疗的治疗方案，在这些报道中，2年生存率从5%到45%不等。

 

2001年，RTOG进行了第一个关于再程放疗联合化疗的前瞻性多中心临床试验（RTOG 9610），该研究纳入了79例不可手术切除的复发或第二原发癌患者，2年和5年生存率分别为15%和3. 8%，4度或以上不良反应发生率为 17.7%，治疗相关死亡率为7.6% （5级），主要死亡原因为血液学毒性；2年和5年4度或以上晚期毒性反应累积发生率为3.8%。

 

这项研究的5年生存结果令人失望，但和其他的一些报道类似。更高生存的报道往往采用了更强的化疗方案、或更高的再程放疗剂量、或者包括了术后再程放化疗。

 

目前，一些前瞻性研究显示泰素+顺铀 +氟尿嗜嚏（TPF）诱导化疗后给予放疗，或同步放化疗较顺钳+氟尿噺呢诱导化疗更有效 （Hitt 等，2005 ；Vermorken 等,2007 ；Posner 等，2007）。

 

将泰素加入再程放（化）疗中，是基于临床前研究发现泰素对放疗抵抗的鳞癌细胞系特别有效。

 

许多作者报道了含泰素的再程放（化）疗治疗方案。Kramer等（2005）报道了 Fox Chase癌症中心2个1期和2期的临床试验结果，共包含38例不能手术切除的复发性头颈部鳞癌，给予分段放疗联合同步顺钳+泰素化疗，2年总体生存率为35%，1年疾病无进展生存率为33%，治疗相关毒性增加，但仍可以接受。

 

值得注意的是RTOG牵头的一项2期临床试验（RTOG 9911），共包含105例放疗后局部复发或第二原发癌患者，治疗方案为每天放疗两次（每次分割剂量1.5Gy）,每2周放疗5d，直到总剂量达60Gy，同步给予顺铂每日15mg/m2，每日泰素20mg/m2，连续5d，隔周重复，这一方案的依从性达74%, 76%的患者接受了至少52.5Gy的剂量放疗。

 

然而，该方案的毒性反应也是巨大的，具有相对高的治疗相关死亡率和4度及以上晚期治疗毒性反应发生，4 度或以上急性治疗相关毒性和血液学毒性发生率分别为28%和21%，治疗相关死亡率达8%，其中5%发生于急性期，另外，有3例出现致命性晚期并发症，包括2例颈总动脉出血，1例死于口腔皮肤痿和软组织坏死。总 体中位生存期为12.1个月，1年和2年总体生存率分别为50.2%和25.9%。

 

不过，要从这些相对样本量较小的2期临床试验中得岀一个明确的结论是很困难 的。

 

以泰素为基础的再程放化疗充满希望，提高了肿瘤局部控制率和生存率，但这也是 以急性和晚期并发症的增加为代价的，和更早期的RTOG试验（RTOG 9601）相比，以泰素为基础的再程放化疗方案治疗效果似乎更佳。

 

 

4

再程放疗联合靶向药物

 

 

 

迄今为止，关于头颈部鳞癌的分子靶向治疗联合再程放（化）疗的临床研究结果仍不多见。

 

Van Waes等（2005）研究了硼替佐米（Bortezomib）联合50~70Gy的同步再 程放疗治疗复发性头颈部鳞癌的可行性和有效性。

 

硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，临床前期研究证实，其可以抑制放疗或化疗诱导的核转录因子kB（NF-kB）的转录，从而增加放疗的敏感性。

 

这项预试验研究的结果显示，硼替佐米能够影响一些头颈部鳞癌的核转录因子kB及其靶基因的激活，但联合治疗方案并不可行，因为3度以上高血压和低钠血症发生率高。

 

一项3期随机临床试验结果显示，表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂西妥昔单抗联合放疗可显著增加肿瘤局部区域控制率和总体生存率，且不增加放疗相关毒性反应 （Bonner等，2006）。

 

因此，使用直接针对特异性分子靶点的药物，尤其是表皮生长因子受体，可能是更有希望的治疗方法。这一结果也可以从单药使用抗EGFR靶向药物（西妥昔单抗）治疗挽救性化疗后进展的难治性头颈部鳞癌有效的事实中得到支持（Baselga 等，2005）。

 

尽管表皮生长因子受体抑制剂联合放疗在初治患者中取得了初步成功，但是，再程放疗联合表皮生长因子抑制剂的研究报道仍很少见。

 

只有一个小规模的临床试验研究了再程放疗联合西妥昔单抗的可行性和毒性（Balermpas等，2009）。

 

该试验入组了7例不能手术的复发性头颈部鳞癌，给予再程放疗，每次分割剂量为1.8Gy，每周5次，总剂量50.4Gy，同时联合西妥昔单抗（第1周首次剂量为400mg/m2 ,以后250mg/m2，每周1 次）。

 

研究结果证实该治疗方案具有可行性，只有轻度局部黏膜炎，1例3度西妥昔单抗 相关的痙疮样皮疹发生。2例患者获得完全缓解，1例稳定，3例疾病进展，1例死于肺炎。

 

从这个临床研究中，仍然难以得出任何结论，因为放疗总剂量相对较低，并且入组病例数非常少。鉴于治疗相关的毒性反应较轻，这一治疗方案为将来设计更好的再程放 疗研究奠定了基础，放射治疗方案可以进一步优化。