《Chinese Clinical Oncology》2022 年4月刊载美国Indiana University School of Medicine的Amy Le  , Mona Arbab , Nabil Adra  , 等撰写的综述《生殖细胞肿瘤脑转移管理的文献综述。Literature review of management of brain metastases from germ cell tumors》（doi: 10.21037/cco-21-127. ）。

目的:

本文就化疗、手术、放疗在生殖细胞瘤脑转移治疗中的作用作一综述。

背景:

GCT很少转移到大脑，对指导治疗的数据有限。大多数脑转移发生在非精原细胞瘤性生殖细胞瘤( non-seminomatous germ cell tumors，NSGCT)患者。

方法:

从2011年到2021年8月，我们使用“中枢神经系统(CNS)转移瘤”或“脑转移瘤”和“生殖细胞”等术语检索PubMed。除手工检索文献和临床实践指南获得的文献外，还包括与GCT脑转移治疗相关的综述文章和前瞻性试验。

结论:

我们强调在大多数情况下使用化疗作为一线治疗的重要性。我们讨论极少的关于手术的数据及其在有显著肿块占位效应或脑位移（brain shift）时的主要作用。我们也比较了全脑放疗(WBRT)与放射外科的应用。然后，我们根据审查的数据和我们作为GCT转诊中心的经验，提供全面的建议。

引言

大多数患者的生殖细胞肿瘤(GCT)(精原细胞瘤性生殖细胞肿瘤，SGCT;和非精原细胞性生殖细胞肿瘤(NSGCT)起自睾丸，通常转移到区域淋巴结、肺和其他部位。虽然含顺铂的化疗可显著改善转移性GCT患者的预后，但包括脑转移在内的非肺内脏转移（ nonpulmonary visceral metastases ）患者的预后仍相对较差。约1%的弥散性GCT患者在确诊时发生脑转移，约4%的患者在初次治疗后发生脑转移。大多数脑转移发生在NSGCT患者。

GCT患者在诊断时不常规筛查脑转移，但对部分选择的患者应进行脑部MRI检查。晚期肿瘤阶段,多个或庞大（bulky）的肺转移已经被确认为发生GCT脑转移的风险因素。 Loriot等显示,既往接受过大剂量化疗(HDCT)(29%)的相比接受博来霉素、依托泊苷、顺铂(BEP)(12%)的患者，大脑受累及更为常见[involvement of the brain was more common among patients previously treated with high-dose chemotherapy (HDCT) (29%) vs. bleomycin, etoposide and cisplatin (BEP) (12%).]。脑转移多发于弥散性疾病，但在预后不良的GCT中，脑转移可作为唯一的复发部位发生(Brain metastases more commonly occur in the setting of disseminated disease but can occur as the only site of relapse in poor-prognosis GCT)。我们建立了一个预测模型来识别有脑转移高风险的患者。提示有较高脑转移风险的特征包括:年龄≥40岁，化疗前-β人绒毛膜促性腺激素(β-HCG)≥ 5000，组织学以绒毛膜癌为主，有肺转移和骨转移。肺转移≥3cm的患者发生脑转移的风险大大高于肺转移<3cm的患者。对于GCT，根据国家综合癌症网络(NCCN)指南，在存在神经系统症状、β - HCG水平≥5000 IU/L、非肺内脏转移或广泛肺转移的情况下有脑部磁共振成像(MRI)临床适应证。NSGCT的其他适应证包括绒毛膜癌组织学或甲胎蛋白(AFP) >10,000 ng/mL。

生存结果取决于检测脑转移的时间;诊断时出现脑转移的GCT患者比复发时发生脑转移的患者预后更好。诊断有脑转移的患者的长期生存概率为30 - 40%。化疗和手术未完全缓解(CR)而发生脑转移的患者，或化疗期间或化疗完成后发生脑转移和颅外转移的患者，其癌症特异性生存率约为2-26%。完全缓解后单独的脑复发与复发患者的预后改善相关，尽管这是一个罕见的组。全球生殖细胞癌组织(GGCCG)对来自46个中心的523例男性GCT脑转移的回顾性分析表明，不良预后因素包括(诊断或复发时有脑转移的患者的)多发脑转移和肝或骨转移，原发性纵隔精原细胞瘤（primary mediastinal seminoma）(诊断时有脑转移的患者)，血清β -HCG≥5000 IU/L或AFP ≥100 ng/mL(复发时有脑转移的患者)。有多发脑转移的患者比仅有一个转移的患者生存结果更差。绒毛膜癌的组织学也与较差的预后相关。

在这篇综述文章中，我们讨论了GCT脑转移的治疗，包括化疗、手术和放疗的作用。我们根据叙述性综述报告清单(https://cco.amegroups.com/article/view/10.21037/cco-21-127/rc)呈现下面的文章。

方法

没有前瞻性数据充分说明GCT脑转移的最佳治疗顺序;因此，管理决策通常是基于医院机构经验和专家意见。GCT脑转移患者是一个独特而罕见的人群，其平均诊断年龄较年轻，长期生存的可能性较大。欧洲共识指南和NCCN指南建议在最初诊断时立即进行先期化疗，但对附加手术或放疗没有共识。对于脑转移复发的患者，大多数人推荐完全挽救性化疗。NCCN指南推荐以顺铂为基础的化疗±放疗±手术。加拿大共识指南建议患者接受4个周期的BEP化疗。

化疗的作用-初始治疗

对于初次诊断患有脑转移的患者，通常只进行全身化疗作为初步治疗。在某些患者中，如果有临床指征，主要是当患者症状明显时，化疗可以与放疗和/或手术切除联合使用。顺铂和依托泊苷在一定程度上可渗透大脑;因此，在考虑切除术或放疗之前首先使用标准剂量的全身化疗[BEP，或依托泊苷，异环磷酰胺和顺铂(VIP)]。如果在完成一线化疗后重复脑部成像显示CR，在我们医院首选仔细观察而不进行进一步的脑部定向治疗（careful observation without further brain-directed treatment is our institutional preference）。如果化疗后残留的肿瘤数目有限，可以使用手术切除和/或局灶放疗来根除残留疾病。

化疗的作用——强化

HDCT已被用于先期治疗。Kollmannsberger等报道从1993年1月至1998年7月间德国多中心临床试验中首次诊断为GCT脑转移的患者的结果，其中所有22例患者均接受了一线HDCT伴VIP(1个周期的标准剂量，随后是3-4个周期，剂量逐步递增超过7个剂量水平)，随后是自体干细胞移植。对于有症状的疾病或作为巩固残留脑转移的患者，应用30-50 Gy (±10 Gy)的全脑放疗(WBRT)。2例早期死亡，1例因中枢神经系统(CNS)出血，1例因败血症。20例(91%)患者脑部有应答反应[55% CR/36%部分反应(PR)]。两年无进展生存率(PFS)和总体生存期率(OS)分别为72%和81%。

然而，一项对219例来自美国的患者进行的随机3期临床试验比较常规BEPx4个周期与2个周期的BEP后再进行2个周期的HDCT(卡铂600 mg/m²，依托泊苷600 mg/m²，和环磷酰胺50 mg/kg)和随后的干细胞挽救作为预后不良的一线治疗，GCT在1年持续CR的主要终点没有改善(BEP + HDCT 52%的CR vs. 单独BEP治疗48%的CR, P=0.53)。对于前两个化疗周期中血清肿瘤标志物下降不满意的67例患者(AFP半衰期>7天和/或β - HCG 半衰期>3.5天)，接受HDCT的患者1年持久CR为61%，而单独接受BEP的患者为34% (P=0.03)。表明该人群有获益。

一项有来自27个欧洲肿瘤中心的137例患者参与的III期研究，将预后不良的GCT患者随机分组接受BEPx4个周期vs HDCT，标准剂量VIP一个周期，然后高剂量VIPx3个周期(依托泊苷1500 mg/m²，异环磷酰胺12 g/m²，和标准剂量顺铂)，再随后进行干细胞输注，对以无失败生存率(FFS)为主要终点也是阴性的[also negative for the primary endpoint of failure-free survival (FFS)]。意向治疗分析包括131例患者，发现FFS的风险比(HR)为0.62，有利于HDCT[95%可信区间(CI): 0.38-1.02;P = 0.057)。值得注意的是，缺乏统计学意义可能是由于发生缓慢而过早终止研究。BEP治疗后1年的FFS率为48% (95% CI: 35.5 -59.5%)， HDCT治疗后1年的FFS率为66.1% (95% CI: 53.1- 76.2%)， P=0.035。2年的FFS率和OS的差异无统计学意义。与美国的组间研究相反，在一个特别的亚组分析中，对于标志物下降令人满意的患者，HDCT有较大的益处。HDCT增加了毒副作用，在死于毒副作用的三力患者中，有两力患者在HDCT组。

GETUG-13是一项主要在法国进行的III期随机试验，预后不良的GCT患者接受一个周期的BEP，之后评估AFP和β -HCG水平，然后两种肿瘤标志物下降良好的患者(基于对数公式)接受BEPx3个周期。而下降不利的患者被随机分配到BEPx3个周期或剂量密集方案。剂量密集化疗是另一种通过缩短剂量间隔来提高治疗水平的方法。这个方案包括紫杉醇(175 mg / m²)第 1天，再行BEPx3 +奥沙利铂(130 mg / m² 第10天，2周期),其次是2周期的顺铂(100 mg / m²),异环磷酰胺(2 g / m²)和博来霉素(5天连续灌注25单位/天)和粒细胞集落刺激因子(G - CSF )支持。本研究共纳入263例患者，其中肿瘤标志物下降不利随机203例(剂量密集组105例，标准BEP组98例)，发现剂量密集组3年PFS为59%，vs标准BEP组为48% [P=0.05];HR =0.66 (95% CI: 0.44-1.00)]。对于肿瘤标志物呈有利下降的患者，未随机化并接受BEPx3个周期治疗的患者的PFS显著改善，而对于那些呈不利下降的患者，随机化接受BEP治疗的患者的3年PFS为70% (95% CI: 57-81%)。OS差异无统计学意义。剂量密集组的毒性发生率较高，具有更多的血液学影响和3 - 4级神经毒性，但没有过量的发热性中性粒细胞减少或毒性引起的死亡。一项事后分析表明，与标准的BEP相比，在接受剂量密集化疗的患者中，孤立性脑进展可能更为常见。

对于IGCCG低风险疾病患者，包括脑转移患者，一线BEPx4个周期或VIPx4周期仍是标准，但可考虑针对个别患者加强治疗。按德国GCT指南,对所有预后不良患者一般不建议HDCT,但是纵隔NSGCT患者，应该接受HDCT 。应该基于个体考虑对其他肿瘤标记不足下降GCT患者一线疗法基于顺铂1或2周期后行HDCT(HDCT is not generally recommended for all poor-prognosis patients, but those with mediastinal NSGCT should undergo HDCT and HDCT should be considered on an individual basis for other GCT patients that have an insufficient tumor marker decline after 1 or 2 cycles of cisplatin-based first-line therapy)(B级,证据质量中等)。GCT是血管性的(尤其是绒毛膜癌)，因此在脑转移的情况下进行化疗(尤其是HDCT)需要非常密切的对血小板监测和对神经系统症状监测。

化疗的作用——复发

对于一线化疗后复发的脑转移患者，标准治疗包括挽救性HDCT或标准剂量化疗，然后考虑切除残留肿物。如果残留肿物无法切除，那么这些患者应该进行立体定向放射外科(SRS)或全脑放疗（WBRT）评估。GGCCG报告称，对于复发的脑转移患者，与单模式治疗相比，多模式治疗与生存率提高相关(HR =0.51;P<0.001)，与标准剂量化疗相比，高剂量化疗(HR =0.41;95%可信区间:0.24-0.70;P=0.001)。 Kalra等人的回顾性分析报告2006年至2016年印第安纳大学接受多模式治疗的25例复发性GCT和进行性脑转移患者的结果，包括单独或联合干细胞支持的HDCT和/或手术和/或SRS或WBRT。HDCT包括第1- 3天卡铂700 mg/m²，第1 -3天依托泊苷750 mg/m²，然后在第5天进行外周血干细胞移植，2个周期。3例患者仅行1个疗程的HDCT, 2例患者在治疗过程中死于真菌血症和感染性休克。除2例接受巩固性WBRT和2例接受SRS治疗外，大多数患者在HDCT后未接受放射治疗。在24.5个月的中位随访中，44%的患者在无疾病的情况下存活，显示出一组预后不良的患者的治愈。Oechsle等的一项研究报道，通过交叉学科的HDCT、脑部放疗(90%的患者)和手术治疗，60%的诊断有脑转移的患者获得了长期生存，26%的患者出现脑转移复发。

放疗的作用——寡转移病变

有些患者复发（relapse）并无其他全身性疾病，只是单发（solitary）脑转移。在这种情况下，多学科方法是重要的，如果可行，我们医院首选是切除脑部寡转移。考虑到脑转移的复发通常预示着全身复发，我们通常建议在局部脑部治疗后进行全身辅助化疗。

手术的作用

关于手术的作用有相当多的争论，而且缺乏前瞻性的试验。由于GCT脑转移的罕见性，提供强有力的建议是非常具有挑战性的。手术切除通常保留针对在化疗后残留肿瘤数目有限的情况下，或在有单独脑转移作为唯一的复发部位的男性复发的情况下（ in the setting of relapse for men with a solitary brain metastasis as the only site of relapse）。单发脑转移复发可选择进一步化疗或切除术或SRS治疗。

在NSGCT中，根据残留病变的位置和大小、残留病变是否有症状、化疗后肿瘤标志物是否正常化等因素，可能建议切除化疗后残留病变。我们的医院偏好是对化疗后残留肿块<1 cm的患者进行监测，这是基于证实该方法安全性的长期数据，并承认大多数数据是关于残留的腹膜后疾病，其中很少包括脑转移患者。

对于较大的转移灶(>3cm)及产生明显肿块占位效应或脑转移的患者，建议手术切除。有支持手术切除具有绒毛膜癌重要成分的脑转移的患者，这些成分可能是由另一个身体部位的病理或高水平的血清- HCG确定的。这一建议可能是有根据的，因为绒毛膜癌自发出血的趋势增加，手术切除有助于避免潜在的危及生命的颅内出血。Fosså等报道，确诊时使用神经外科与脑转移患者的预后改善显著相关，接受神经外科手术的患者2年生存率为80% (n=10)，未接受神经外科手术的患者2年生存率为49% (n=46)， P=0.021。对于顺铂化疗后发生脑转移而接受神经外科切除的患者，神经外科切除与2年生存率的改善显著相关(<0.001)，但在多因素分析中不显著。

放疗的作用

放射治疗可用于治疗化疗不能解决的数目多的脑转移，或不适合手术切除的症状严重的患者。没有前瞻性研究调查辐射的使用。Fosså等在一项回顾性分析中证实，在诊断时使用脑部放疗对脑转移的预后没有改善。然而，研究确实显示了患者接受顺铂化疗后发生的脑转移的预后改善，59例患者接受放疗，2年生存率为18%，24例未接受放疗，2年生存率为8%，P=0.042。Feldman等回顾性研究了523例有GCT脑转移的男性患者(228例确诊时有脑转移，295例复发时有脑转移);诊断组55%的脑转移患者接受了多种治疗，包括神经外科切除和/或放疗加化疗。与单一方式治疗相比，该方法的结果有所改善，但当根据纳入不良预后因素的评分系统对本文定义的预后组进行调整时，这种狐疑就消失了。然而，WBRT与OS的显著改善无关。在复发性脑转移瘤患者中，所有治疗方式，包括单纯化疗、单纯HDCT、单纯手术和单纯放疗，在单因素分析中均与改善OS相关，但在多因素分析中只有多方式治疗和HDCT改善OS。按预后分组分层的亚组分析显示，中危组从多模式治疗中获益最多。

在过去也曾尝试过同步进行WBRT和顺铂化疗。Bokemeyer等的一项研究表明，接受联合化疗和放疗伴或不伴手术的患者长期生存的机会最高，P<0.03。然而，这一发现可能是有偏倚的，因为具有较差的表现状态或疾病状态的患者更有可能接受单一的治疗方式。印第安纳大学的一份报告描述了24例采用这种方法治疗的GCT;然而，样本量较小，24例患者中只有6例存活，在发表时存在延迟毒副作用的风险。一份更新的报告显示，5例患者18 - 28分割接受WBRT至40 -50 Gy并同步使用顺铂，均出现延迟症状，包括癫痫、颅神经病变、头痛和痴呆，影像学改变与进行性多灶性白质脑病的诊断相符。1例患者在放射性坏死区域发生继发性恶性胶质瘤。

生物效应剂量(BED)是影响放射治疗成功的另一个重要因素。BED是通过结合每次分割剂量和对组织的总剂量来衡量真实的生物剂量，每个组织具有特有的α/β比值。Casey等对2002年至2017年MSKCC患者进行了回顾性研究，包括63例NSGCT和脑转移患者(15例诊断时肿瘤，其余患者随后发生转移)，证明了BED的重要性。本研究采用的放疗技术为WBRT(71%)、SRS(11%)、WBRT + SRS/boost(14%)和部分脑部放疗(1%)。4年的OS率为30.1%。本研究显示OS与BED之间存在相关性(α/β比值为10)。BED小于39 Gy(相当于WBRT的典型剂量10次分割30 Gy)与4年OS为0%相关，而当BED大于50 Gy时，OS增加到66.7%。BED为39 Gy的WBRT缺乏应答反应可能是由于NSGCT与SGCT等其他组织学相比具有较强的抗辐射性。与肺癌等其他疾病不同，NSGCT患者通常接受WBRT是出于姑息治疗的目的，但NSGCT患者有可能被治愈，强调需要使用既能实现持久疾病控制又能将长期毒副作用最小化的辐射剂量。本研究中与长期生存相关的另一个重要因素是放疗结束后的颅内控制。

如上述研究所述，SRS是治疗这些患者的一种选择，伽玛刀(GK)可以用于这种情况。在Nicolato等的一项研究中，从1995年到2001年，GK被用于治疗NSGCT患者。本病例系列包括3例患者，他们接受了以顺铂为基础的化疗和WBRT，然后GK治疗。GK的适应证为肿瘤体积<20cm³，拒绝手术，显微手术风险大。平均剂量为17.3 Gy，范围为15-21 Gy。中位随访63个月后，所有患者均存活。本文提出了一种流程。如果患者有≦4个病灶;总体积<20cc，则建议SRS治疗。如果有>4个病灶，且总体积<20cc，建议行WBRT，显微手术和不显微手术。

考虑到GCT患者很年轻，即使有脑转移也有可能治愈疾病，除了化疗手术之外，放疗的后期影响是重要的考虑因素。当需要放疗时，我们强烈的医院偏好是避免WBRT，而采用局部放疗。然而，监察也是一个重要的考虑因素。Gremmer等的一项研究评估了一家医院在一段时间内对GCT脑转移患者的治疗结果，该医院最初包括但后来不包括WBRT。患者被分为三组;组1 (n=10)包括诊断时有脑转移的患者，10例患者中有5例在49-245个月的随访中达到了CR(5例患者中有1例接受了WBRT, 5例患者中有4例未接受WBRT，其中2例接受了额外的HDCT)。第2组(n=2)为诱导化疗CR后复发脑转移的患者，两例患者均行神经外科切除(1例患者附加HDCT伴WBRT，另1例HDCT不伴WBRT)，两例患者均发生CR，随访146个月和211个月均无疾病发生。第3组(n=10)是诱导化疗未能达到CR后发生脑转移的患者，1例患者接受了神经外科切除，7例患者接受了WBRT, 4例患者进行附加的HDCT, 10例患者中有1例在HDCT和WBRT后达到CR(随访107个月)。Hardt等人的另一项研究评估了GCT脑转移患者在引入GAMEC化疗(14天顺铂、大剂量甲氨蝶呤、依托泊苷和放线霉素D和停止常规脑放疗后的预后。结果显示，在诊断时出现脑转移的患者的3年OS率为69%，初始化疗后发生转移的患者为21%，接受化疗时发生转移的患者为0%。这些结果表明，长期治疗不需要放疗是可能的。

WBRT仍可用于姑息治疗。例如，在有头痛、恶心、呕吐或局灶性神经功能障碍等神经症状的患者中，尤其是在手术条件不佳的广泛性脑部疾病患者中，姑息性WBRT可能会导致部分患者神经系统症状稳定或改善。最好的支持治疗包括地塞米松是另一种选择。

结论

由于GCT脑转移是罕见的，没有一致的建议来指导医生。在这篇综述中，我们讨论了所有可用的文章，以帮助医生根据每个患者的临床情况做出适当的治疗决定。对于有神经系统症状和/或高危特征的患者，包括β -HCG水平>5,000 IU/L、非肺内脏转移、广泛肺转移、绒毛膜癌组织学或AFP>10,000 ng/mL，在诊断GCT时，脑部MRI是重要的考虑因素。经过适当的诊断检查和分期，多药化疗是这些诊断为脑转移的患者的一线治疗。大剂量或剂量密集方案强化化疗是不标准的，但在特定情况下可以考虑，如标准化疗过程中肿瘤标志物下降不足。进一步的研究可能会明确哪些患者会从较强强度的治疗方案中获益最多。对于出现症状性疾病，需要紧急CNS定向治疗的患者，应考虑进行CNS定向治疗，并在术后不久开始化疗。在化疗后残留脑转移的情况下，需要与神经外科和放射肿瘤学进行多学科讨论，以确定适当的辅助/挽救性治疗。根据Feldman等的研究，多方式治疗可以改善预后。因此，应与患者讨论手术切除是否配合放射治疗。重要的是要记住，较高的BED可以改善OS，因此，应在个体基础上考虑SRS治疗。在异时性（metachronous ）脑转移患者中，评估颅外疾病负荷是很重要的。如果患者只有脑转移，治疗方案包括:(I)手术切除放疗;或(II)单独SRS治疗。对于1-4个病灶或累计体积小于20cc的病灶，可以使用SRS治疗。对于4个以上的病灶，也可以根据具体情况考虑SRS治疗。如果没有，WBRT是这些患者的一个选择。图1总结了我们的建议。

图1 GCT脑转移的推荐治疗流程。BEP：博莱霉素、依托泊苷、顺铂;VIP、依托泊苷、异环磷酰胺、顺铂化疗;SRS,立体定向放射外科治疗;WBRT，全脑放疗;GCT，生殖细胞肿瘤。