《Prog Neurol Surg》 2019年34卷 刊登中国台北荣民总医院的Cheng-chia Lee和美国Mayo Clinic的Daniel  M.  Trifiletti,以及弗吉尼亚大学的 Jason P. Sheehan 撰写的综述《血管球瘤的放射外科治疗Radiosurgery for 血管球 Tumors》(DOI: 10.1159/000493067)。

 头部和颈部的血管球瘤通常压迫邻近的血管和颅神经，导致不同的临床表现。此外，即使在大型医疗中心也很少遇到这类疾病，神经外科、耳鼻喉科和放射肿瘤科的医生尚未就最佳处理方法达成普遍共识。为了总结现有数据，更好地阐明血管球（血管球）肿瘤的最佳治疗和处理策略，我们就这一主题对已发表的文献进行回顾，重点在立体定向放射外科。

血管球（血管球）肿瘤(也称为化疗感受器瘤[chemodectomas]或非嗜铬性副神经节瘤[non-chromaffin paragangliomas])起自分布在身体不同部位的巢状的化学感受器细胞。副神经节细胞（non-chromaffin paragangliomas）是副交感神经系统（parasympathetic nervous system）的一部分，传导与血压，呼吸和脉搏率有关的化学感觉反射（chemosensory reflexes）。副神经节组织的肿瘤，如嗜铬细胞瘤（pheochromocytoma）和嗜铬性副神经节瘤（chromaffin paraganglioma），与高血压和其他神经内分泌学问题有关。几乎所有的发生在头部和颈部区域的血管球肿瘤是良性的，(即，无分泌性)副神经节瘤（non-secreting paragangliomas）。

特别常见的发生血管球的四个位置是:(1)下神经节区域(the inferior ganglion region)(结状神经节[(ganglion nodosum])和颈部的迷走神经部分(cervical portion of the vagus nerve)(迷走神经球或迷走神经体肿瘤[血管球 vagale or vagal body tumor]);(2)颈动脉分叉(the carotid bifurcation)(颈动脉体肿瘤[carotid body tumor]);(3)中耳腔(the middle ear cavity）(鼓室血管球肿瘤[血管球 tympanicum tumor)和(4)颈静脉球区域（the jugular bulb region）（颈静脉球肿瘤[血管球 jugulare tumor]）。神经外科医生最常遇到的是发生在中耳腔或颈静脉球区域肿瘤。发生在颈静脉血管外膜（the adventitia of the bulbus jugularis）的肿瘤，被称为颈静脉球肿瘤(血管球 jugulare tumor)，而大多数鼓室血管球肿瘤(血管球 tympanicum)起源于邻近jacobson神经(舌咽神经的鼓膜支[a tympanic branch of the glossopharyngeal nerve])的副神经节组织。

常见的血管球肿瘤(颈静脉球瘤[血管球 jugulare]或鼓室血管球瘤[血管球 tympanicum])在本质上是富血管性的（hypervascular in nature）(图1)。它们常位于颅底，包括脑干和颅神经VII-XII（面、听、舌咽、迷走、副、舌下神经）等，关键结构周围的深部。肿瘤靠近这些结构会极大地阻碍尝试完全性切除肿瘤而不引起明显神经系统后遗症。

图1.显示富血管性质的颈静脉球瘤。

显微外科技术、术中导航影像技术、术前栓塞和围手术期监测设备的进步大大改善副神经节瘤外科手术的预后。因此，与以往多年相比对许多病人来说，手术切除现在更为安全且选择合理。尽管如此，对于一些病人来说，因为有很高的出血和颅神经损伤的风险，肿瘤切除会非常困难。由于这些风险，保留神经系统功能的次全切除术后接着采用术后放射外科或放射治疗已成为许多大型肿瘤的标准化治疗方法。立体定向放射外科，或是作为先期治疗的方法，或是作为未完全切除术后的抢救性治疗，在这些肿瘤的治疗中的作用越来越大。在此，我们概述一般放射外科方法及总结放射外科治疗的结果。

放射治疗技术

病人的选择

血管球肿瘤应采用放射外科治疗或是切除手术治疗取决于患者的年龄、肿瘤的大小，(由神经影像学确定的)生长的速度、症状、神经功能障碍，以及病人的总体健康情况。有较大肿瘤的年轻患者(引起明显肿块占位效应)应接受术前行栓塞术或不行栓塞术后的切除手术。，只要病人的病史、临床检查和神经影像学研究提供明确的诊断，小到中等大小的血管球肿瘤可以安全地使用放射外科作为主要的干预措施。较大的血管球肿瘤在不可行切除手术时，偶尔也可以采用大分割放射外科治疗。虽然切除手术(占颅内血管球肿瘤患者的约1%的)分泌儿茶酚胺（Catecholamine-secreting）的肿瘤，可使儿茶酚胺水平迅速降低，药物治疗从而更加简单，但分泌儿茶酚胺（Catecholamine-secreting）的肿瘤也是放射外科的适应证之一。此外,通常在放射外科手术几年后才会发生生化缓解。

治疗计划

无论采用何种放射外科治疗方式，立体定向放射外科治疗的靶区必须清晰地、准确地成像。放射影像技术的最新进展能提高如颈静脉球瘤和鼓室血管球瘤等后颅窝肿瘤的放射外科治疗的有效性和安全性。目前,血管球肿瘤的治疗计划一般包括使用计算机软件来勾画肿瘤及其周围结构轮廓，然后形成放射外科剂量计划，对靶区照射理想的剂量，同时限制相邻的重要结构的受照剂量。剂量计划的最优化需要连续评估和调整适形性（conformality）、剂量均匀性（dose uniformity）、以及梯度指数（gradient index）。

剂量的选择

与其他良性颅内肿瘤的治疗一样，血管球肿瘤的单次放射外科治疗的剂量从12Gy到18Gy不等。需要注意避免过度的高剂量或“热点(hot spots)”，以保护关键的神经血管结构，如在颈静脉孔周围的颅神经或颈内静脉。相比视神经，海绵窦中的大多数颅神经更能抵抗辐射的影响。然而，有许多关于重复放射外科治疗后的颅神经损伤性病变的报道。后组颅神经对辐射可耐受的限值尚未完全确定。一些研究人员报告单次放射外科治疗的剂量在19至30Gy,得到良好的治疗结果，而没有可观的副作用发生。关注邻近正常组织的受照情况时，可以进行成2-5次的大分割放射外科治疗，根据具体情况个体化制定剂量计划。

随访

建议放射外科治疗后定期随访，通常包括定期神经系统检查和每隔6-12个月进行神经影像检查。常规MRI检查应包括肿瘤体积以及肿瘤特征性变化的序贯检测(图2)。

图2.一系列随访影像显示伽玛刀放射外科治疗（GKRS）后肿瘤迅速缩小。

临床和影像学结果

血管球肿瘤被认为是放射敏感性肿瘤，常规放射治疗已经证明肿瘤控制率为86%到97%。尽管如此，由于治疗的精确性和能减少对邻近关键结构的剂量，自1999年以来还是提倡将放射外科作为治疗颈静脉球瘤的另一种方法。关于使用（瑞典斯德哥尔摩Elekta AB公司生产的）伽玛刀放射外科(GKRS)治疗作为主要的治疗以及辅助治疗的许多报告显示出令人鼓舞的结果。

许多血管球肿瘤患者都要接受分割外照射治疗。分割放射治疗的过程包括数字化描述大体肿瘤体积以解释在放疗实施期间技术和位置方面的不确定性。这意味着即使是使用调强放射治疗或容积调强旋转放射治疗这样的先进技术(一般使用直线加速器)，计划的治疗体积所收到的处方剂量总是超过大体肿瘤体积，并且包括正常组织。因此，相邻的颅神经和关键的血管结构受照的辐射剂量与肿瘤相似。这促使许多肿瘤学医生选择分割方案，通过促进亚致死损伤修复，作为降低正常结构风险的一种手段。

在广泛使用放射外科治疗之前的早期时代，放射治疗被用来治疗一些血管球肿瘤患者。放射治疗的有效性差异很大。虽然血管球肿瘤已经使用放射外科治疗超过十年，大多数报告是基于单个小规模机构的数据(表1)。Henzel等报道100%的五年局部肿瘤控制率且无严重毒性副反应(3级或4级)的指证。佛罗里达州大学的研究人员达到的10年精算的局部肿瘤控制率为94%。其他的研究报道局部肿瘤控制率为80%-100%。当给予在20-30次分割中的45-50Gy的辐射剂量。

表1立体定向放射外科治疗血管球肿瘤的文献综述。

随着立体定向放射外科的出现，这种方法已变得日益普遍用于治疗血管球瘤。最近的一项荟萃分析研究放射外科用于治疗血管球瘤的疗效，发现局部肿瘤控制率通常为95%(95% 置信区间，CI 92-99%)。此外,当放射外科治疗是单独进行的，治疗所导致的颅神经（CN ）IX-XI对（舌咽、迷走、副神经）神经功能障碍较少发生而且相比大体全切除、次全切除和次全切除加放射外科治疗，有较低的肿瘤进展率。

2012年，国际伽玛刀研究基金会(IGKRF)报道了一个大规模的研究系列，使用伽玛刀放射外科（GKRS）实现肿瘤控制率为93%的，(主要为Fisch C期和D期)。这个研究系列中包括来自不同的医疗中心的患者，采用同样的放射外科治疗方法和遵循同样的放射生物学原则。当研究如血管球肿瘤这样的罕见的肿瘤时，大型国际性回顾性队列研究提供更大的统计能力，并倾向于减少选择性偏倚。然而，研究类型可能会由于病人选择，放射外科技术和随访协议上的差异而受到阻碍。

大多数已发表的放射外科治疗血管球肿瘤的报告涉及伽玛刀的技术。然而，在小规模的直线加速器研究系列中，也取得了令人满意的结果。如Tuniz等报告34例较大的(定义为> 15cm³)颅底肿瘤的患者经多次的(美国加利福尼亚州Sunnyvale市Accuray Inc公司生产的)射波刀（cyberknife）放射治疗后，都显示局部肿瘤控制。在另一个研究系列中，所有8例颈静脉球瘤患者使用该方法实现局部肿瘤控制。

并发症

只有0-15%的患者被观察到在立体定向放射外科治疗后出现神经系统的并发症，很少有放射外科治疗后进展的病例报道。放射外科治疗也被证明可以解决在近一半的患者中出现的耳鸣。在出现新的或恶化的颅神经功能障碍的患者中，在随访的神经影像学研究中，有25%的患者出现肿瘤进展的征象。这些影响作用似乎能很好的预测伽玛刀放射外科（GKRS）治疗后迟发性肿瘤增长。伽玛刀放射外科（GKRS）治疗时存在三叉神经的神经功能障碍也可能是未来肿瘤进展的预测因子。更明确的是，三叉神经功能障碍倾向于显示存在范围广、大体积的肿瘤，可能需要减瘤性手术后的立体定向放射外科治疗。

放射外科治疗后，血管球瘤患者通常需要长期随访，包括神经影像学和详细的神经系统检查。医生必须能够自然缓慢生长的肿瘤与由于治疗处理策略而生长缓慢的肿瘤加以鉴别。

经过长期随访，放射外科治疗后，大多数肿瘤缩小。一旦通过放射外科使肿瘤缩小，就很少会发生肿瘤迟发性增长。无论局部肿瘤控制如何，放射外科治疗的罕见的副作用可以潜伏10年以上。因此，接受过放射外科治疗的患者，类似接受显微外科手术或放射治疗的患者，应该进行纵向随访。

分割放射治疗具有相对低的严重并发症的风险(即,放射诱发恶性肿瘤或死亡)。然而,这种放射治疗的类型与值得注意的更小的并发症的风险相关，如头痛、外耳道炎、颅神经功能障碍、垂体功能低下和粘膜炎。在分割放射治疗后，报道的超过2级的毒性并发症发生率为7%。其他可能的分割放射治疗的并发症包括严重的中耳炎（otitis  media）、颞骨或大脑的放射性坏死、急性皮炎、乳突炎、脱发、外耳道炎、味觉改变、口腔干燥，以及致癌作用。

对放射外科治疗计划和处方剂量的特别考虑

放射外科治疗剂量(即与其他良性、生长缓慢的颅底肿瘤类似的 12-18Gy的剂量)会给血管球肿瘤患者带来高的局部肿瘤控制率。弗吉尼亚大学报道边缘剂量≧13Gy足以达到肿瘤控制，且无过高的并发症发生率的风险。但是,在IGKRF（国际伽玛刀研究基金会）于2012年发表的多中心研究系列中没有观察到辐射剂量与长期肿瘤控制间有相关性。尽管如此,放射外科给予的边缘剂量为12-15Gy,治疗血管球瘤后引起颅神经损伤的病例并不多见。

与医源性颅神经损伤相比，(例如，在一个研究系列中11%的患者)肿瘤缩小有时与颅神经功能改善有关。剂量计划尽可能适形接近肿瘤的三维形状，并且遵守约束剂量以保护毗邻肿瘤的危及神经和血管结构。有适度中等体积(例如< 15 cm³)的血管球肿瘤表现的，已出现症状的患者是适合接受先期的、单次放射外科治疗的。在现有放射外科平台比如ICON型和Perfexion型伽玛刀，的治疗范围中，能用放射外科治疗许多颅外肿瘤(如对大约在颈3[C3]以上的颈部肿瘤，可以保持足够的固定)。此外,分多次放射外科治疗显示出良好的安全性效果，并可被用于治疗较大的肿瘤或与脑干有广泛接触的肿瘤。然而,大分割伽玛刀放射外科（GKRS）需要持续的研究来证明是否能产生与单次伽玛刀放射外科治疗同等的功效。

放射外科治疗血管球肿瘤的主要局限性与肿瘤部位有关。由于病人固定上的限制，伽玛刀放射外科不能理想地适用于广泛的颅外血管球瘤，如迷走神经体肿瘤和颈动脉体肿瘤。在这些情况下,如果开放颈部的手术存在禁忌，可以应用基于直线加速器的放射外科(如射波刀)分割放射治疗。

结论

是否有必要在伽玛刀放射外科（GKRS）治疗前进行病理诊断，研究人员对此仍存在争议。与颈静脉球瘤和鼓室血管球肿瘤的手术治疗相关的困难主要与术中出血过多和肿瘤附着在关键的神经血管结构上有关，如海绵窦的海绵状血管瘤。在现代，对涉及颈静脉球或鼓室血管球肿瘤的患者，可根据肿瘤具体的成像特点和位置，无需进行组织活检手术。

放射外科已被证明是在治疗血管球肿瘤和出现并发症的风险相对较低方面非常有效的。需要有进一步持续时间长的多中心的分析以评估这种单次放射外科治疗方式的长期效果以及大分割放射外科治疗罕见血管球肿瘤的神经病变所出现的作用。