《Experimental and Therapeutic Medicine》杂志2022 年1月将刊载[23(1):74.]罗马尼亚Ana Valea  , Florica Sandru , Aida Petca ,等撰写的综述《进袭性泌乳素瘤Aggressive prolactinoma (Review)》（doi: 10.3892/etm.2021.10997. ）。

进袭性泌乳素瘤(Aggressive prolactinoma, APRL)是进袭性垂体肿瘤的一个亚组(占所有垂体瘤的10%)，其定义为:基于放射影像学和/或组织学特征的侵袭性，与典型腺瘤相比具有较高的增殖性特征，对标准药物/方案迅速产生耐药性，且早期复发风险增加。这是一个叙述性的指数，重点在APRL的演变和治疗方面。入院时，提示有:血清泌乳素增加，肿瘤直径大(大多> 4cm)，男性，诊断时年纪轻(<20岁)，遗传易感性[多发内分泌瘤1型(MEN1)，芳香烃受体相互作用蛋白(AIP)，琥珀酸脱氢酶(SDHx)基因突变]。对E-钙黏蛋白（cadherin）、基质金属蛋白酶(MMP)-9和血管内皮生长因子(VEGF)状态的评估表明其为潜在的预后因素。此外，在治疗期间，APRL可能与(10-20%的泌乳素瘤)对多巴胺激动剂(DA)耐药、垂体切除术后复发、有丝分裂计数>2、Ki-67增殖指数≧3%、需要放疗、在控制泌乳素水平方面缺乏反应，以及即便采用多模式治疗，肿瘤继续生长。然而，这些单独的元素都不能替代对APRL的诊断。第四线治疗必须使用替莫唑胺，这是一种口服烷基化化疗药物，在75%的患者中可诱导肿瘤减少和血清泌乳素降低，但只有8%的患者泌乳素水平正常。仍然存在围绕治疗持续时间的争议;关于第五线治疗，在采用替莫唑胺干预后，最近的数据表明，可以选择生长抑素类似物(帕瑞肽pasireotide)、检查点抑制剂(伊匹单抗ipilimumab, 纳武单抗nivolumab)、酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)(拉帕替尼lapatinib)和mTOR抑制剂(依维莫司everolimus)。APRL是一种复杂的疾病，仍然具有挑战性，多模式治疗是必要的。

1.引言

进袭性泌乳素瘤(Aggressive prolactinoma, apt)是进袭性垂体瘤(Aggressive pituitary aggressive，APT)的一个亚组，它代表了一个相对较新的概念，定义了三个主要特征:肿瘤侵袭基于影像学和/或组织学特征;与通常的垂体腺瘤(也称为典型性腺瘤)相比，其增殖率较高，具有侵袭性行为，如对标准药物/方案迅速产生耐药性，在手术切除后或在传统药物治疗下实现短暂控制后，早期复发的风险增加。占所有垂体肿瘤的10%左右，需要复杂的多学科多模式治疗，包括:神经外科(多次重复手术)、放疗、肽受体放射性核素治疗、根据分泌特性(如卡麦角林、帕瑞肽)的联合药物治疗，但如果标准疗法无效，也会使用不常用的药物，如(烷化剂)替莫唑胺。

只有当发现远处或脑脊液转移时，垂体癌(PC)的诊断才呈阳性。APTs和PC代表垂体肿瘤的一个非典型亚类别，通常会表现出较有利的情形，因此需要如欧洲神经内分泌学会（ESE）指南所指出的，需要有特殊的方法。

一般来说，泌乳素瘤是功能性垂体腺瘤的一个亚组(这一类别还包括促肾上腺皮质激素腺瘤、生长激素腺瘤、促性腺激素腺瘤和促甲状腺素腺瘤)，所知的最常见的垂体分泌异常是泌乳素(根据研究，在所有垂体分泌性腺瘤中占47 - 66%)。功能性和无功能性垂体腺瘤占所有颅内肿瘤的15%，被认为是最频繁的颅内瘤（the most frequent intra-cranial neoplasia）之一。由于肿瘤本身和由于涉及相对较高的并发症发生率和死亡率的分泌超量/分泌不足导致其与并存疾病相关（co-morbidities）。

肿瘤源性高泌乳素血症的临床表现因男性/女性性腺功能减退、如溢乳等乳腺异常至骨质疏松和相关的骨折，以及心血管风险的不同而有所不同。此外，不管分泌泌乳素的特征如何，从直径超过1厘米的泌乳素瘤，到分泌泌乳素的巨腺瘤，与其他垂体肿瘤中所见的那样，与局部肿块占位效应相关。一些综合征型泌乳素瘤与其他(如肾上腺或甲状旁腺中所见的)非垂体肿瘤同时或不同时发生。

在所有垂体腺瘤中，有95%是散发的，也有如多发性内分泌瘤1型(MEN1)、芳香烃受体相互作用蛋白(AIP)和琥珀酸脱氢酶(SDHx)等种系突变的报道。AIP和MEN1突变与30岁以下(甚至20岁的)患者的诊断相关；AIP突变主要与巨人症和大肿瘤有关；Xq26.3突变与非常年幼的儿童的垂体肿瘤相关。具有潜在AIP突变的泌乳素瘤是家族性肿瘤的一小部分，通常是分泌生长激素的肿瘤或无功能腺瘤。AIP和MRN1相关的泌乳素瘤都可能很大且通常难以治疗，尤其是AIP相关的泌乳素瘤，与生长激素瘤相似。

垂体腺瘤可能需要复杂的多学科治疗，因为除了传统上对药物治疗如多巴胺激动剂(DAs)有反应的泌乳素瘤，也除了只需要进行影像学随访，不需要特殊治疗的无功能微腺瘤(通常称为意外瘤)，对于它们的一线治疗方法是手术切除。

2.综述目的

我们的目的是关注APRL的表现、治疗和相关预后因素(图1)。这是一篇基于PubMed检索的叙述性综述，使用关键词:进袭性泌乳素瘤、进袭性垂体瘤和垂体癌。从2009年到2021年，有81篇参考文献被包括在内。纳入标准包括英语语言和全文文章。排除标准包括2009年之前发表的论文。

图1进袭性泌乳素瘤的治疗方法:从提示因素到治疗。

3.表现

泌乳素瘤同时影响女性和男性，发病率为3-5例/ 100000人/年，一般患病率为50例/ 100000人，在性腺功能减退患者中患病率较高，因为泌乳素水平的升高通过kisspeptin（神经激肽B）神经元诱导了中枢促性腺激素的抑制。APRLs的检测可能不从临床表现本身开始，但影像学检测出垂体大肿块、与大肿块相关症状及体征，以及泌乳素水平极度升高是重要的线索，其次是对DA药物的不良反应，以及由于不寻常的快速生长，需要进行神经外科手术/垂体切除术后早期复发。通常情况下，如果出现卒中或囊性变，神经/眼科功能障碍，并且患者出现对DA的耐药抵抗性或不耐受，则泌乳素瘤患者可以进行神经外科手术。

术后组织学和免疫组织化学报告提供了与切除术后临床结果相关的进袭性情况的额外元素。即使手术的目的只是为了减瘤，进袭性情况有时会从一开始就发生。

其他不良预后因素表现为APT的表观遗传学数据，显示DNA甲基转移酶高表达、p53相关组蛋白异常和瓜氨酸酶（citrullinating enzymes）上调。然而，目前关于进袭性行为新的预测因素的研究仍在进行中、。有时“难治性（refractory）”垂体腺瘤作为APT的一个开放类别，Ki-67高，生长迅速，对传统指南的方法缺乏反应。

总的来说，用于评估潜在进袭性行为的一组元素开始于首次入院时的高泌乳素水平和计算机断层扫描或磁共振成像时的大直径；然而这些本身并不一定指示APRL。如果患者为男性，或诊断年龄较早，或诊断出遗传易感性，预后可能较差。此外，发生DA(主要是卡麦角林)耐药性是另一个有用的线索。由于受试者被转诊到神经外科，垂体切除术后的组织学报告指出有丝分裂计数高于2和Ki-67至少3%是增殖性风险增加的指标。然而，如果我们将这些特征与所有其他元素分开来分析，这些特征并不一定表明APRL。在多模式治疗下，泌乳素水平和肿瘤大小的变化也是APRL的指标。

对E-cadherin（钙粘蛋白）、基质金属蛋白酶(MMP)-9、血管内皮生长因子(VEGF)等生长因子的评估也可能提供不良预后的其他指标，已有报道发现(AIP、MEN1、p53)基因异常表达甚至有乳腺癌基因1 (BRCA1)突变。乍一看，上面提到的特性中没有一个元素足以揭示一个APRL。这是一个循序渐进的过程，而腺瘤和垂体癌的明显区别只有在确认转移时才会出现，而不仅仅是通过分析垂体肿瘤的组织学和免疫组织化学。

4.治疗

APRLs的治疗管理超出了大多数泌乳素瘤病例的典型情况，这些患者不能采用非药物方法。在这种特殊情况下,由于APRL的病情是从识别大的侵袭性肿瘤开并在DA治疗下有持续的血清泌乳素水平小的变化一步一步变化来的，一个包括神经外科,放射治疗,甚至肿瘤学的方法的复杂的团队最终将是必要的。1-5%的泌乳素瘤表现为巨大(直径大于4厘米)，而大多数泌乳素大腺瘤的直径在1- 4厘米之间。由于2型多巴胺受体的大量表达，DA有望诱导肿瘤收缩和泌乳素水平的正常化;但10-20%的泌乳素瘤对DA有耐药性(10%的卡麦角林，20-30%的溴隐亭；因此，在大多数泌乳素瘤患者中，对溴隐亭耐药的患者应首先改用卡麦角林，预期有效率为80%)。APRLs通常对DA(主要是卡麦角林)的传统疗法有耐药性；对DA耐药也见于伴有AIP或MEN1突变的家族型泌乳素瘤。对不到20岁的病人对DA耐药与第一次表现时的高血清泌乳素水平和肿瘤直径增加，以及有AIP /即突变,它是对DA反应率差的独立预测因子,占所有在DA治疗下有次优的演变的患者的14%。

对DA耐药是APRLs的一个基本特征，但另一方面，并非所有对DA耐药的泌乳素瘤都是APRLs。根据目前的观点，对DA的耐药意味着缺乏达到正常泌乳素水平，在高卡麦角林剂量(至少3.5 mg/周)下，最大直径至少减少30%。临床反应中最有用的因素是性腺轴功能的恢复。对于有反应的患者，通常终生服用卡麦角林是必要的，因为停药会导致60-80%的复发率。

对DA耐药的患者是垂体切除术的候选对象，一些专家认为，早期识别对DA无反应的患者可以提高神经外科手术的成功，因为肿瘤相关纤维化是不完全切除的直接原因。回顾性术后研究表明，Ki-67值超过3%与药物耐药和术后复发的高风险相关；然而，Ki-67并不是唯一有用的指标，而且这个孤立的指标本身对于APRL的预后存在争议。对于术后疾病持续或进展的患者，或仅减瘤手术可行的患者，除首选伽玛刀的放射治疗外，应重新考虑DA治疗。

如果其他药物和外科手术不能控制病情，对垂体肿瘤进行放射治疗是有用的;垂体功能低下的风险很高，在某些情况下，应考虑到继发性脑肿瘤的风险。一些作者认为，放疗适用于对手术无反应的侵袭性泌乳素瘤，DA可能是远处转移的促进因素，因此符合PC（垂体癌）的特征，但这方面仍存在争议。

替莫唑胺(Temozolomide)是一种活性化疗药物，是DA、经蝶窦选择性垂体切除术和放疗后泌乳素瘤的第4线治疗。将其引入患者方案的具体时间框架各不相同，但建议及时干预。正如2018年的ESE指南所指出的，替莫唑胺作为单药药物是特定标准疗法失败后的一线药物治疗；需要3个周期来决定患者是否有反应，在这种情况下，需要延长6个月的治疗。然而，在本文之后，在停用替莫唑胺后出现了争议，因为在替莫唑胺仍然缺乏有效的五线治疗(或二线治疗)，重新使用同样的药物通常不能取得相关的临床和影像学反应。因此，在许多研究中，治疗时间可达12个周期，如果耐受性良好，甚至可达14-59个周期(一个周期意味着每天口服50-200 mg/sqm, 28天中5天)。虽然有基于个体多学科决策的指南，在许多情况下仍在考虑延长用药时间。

Almalki等人描述了替莫唑胺治疗后的有效率:肿瘤减少76%，血清泌乳素水平降低75%，8%泌乳素恢复正常，受试者的失败率为20.6%。APRLs对替莫唑胺的反应率似乎高于促肾上腺皮质激素腺瘤(60%)和生长激素腺瘤(26.7%)。O(6)-甲基鸟嘌呤- dna甲基转移酶(MGMT)状态的测定可以作为预测替莫唑胺反应率的替代物。

5.未来考虑

如上所述，APRL是与MEN1综合征类似的综合征组合的一部分，在这种特殊情况下，进袭性特征不能由特定的基因突变配置本身预测，而是由一系列因素预测。然而，存在其他的肿瘤，如胰腺或肾上腺相关的神经内分泌瘤，直接导致更严重的总体预后。

一旦替莫唑胺对APRLs患者无效或不耐受，治疗选择就非常有限。在替莫唑胺无法控制APT后，最近报道了一些泌乳素瘤和促肾上腺皮质激素腺瘤，它们各自具有非常进袭性的特征，是一些新药的候选药物，如检查点抑制剂(伊匹单抗，尼鲁单抗)。新近发现ErbB通路与泌乳素瘤侵袭性和DA耐药相关;因此，针对ErbB1 -表皮生长因子受体(EGFR)的口服酪氨酸激酶抑制剂(TKI)拉帕替尼(lapatinib)的治疗正在评估中，已经纳入2a期临床试验。

生长抑素类似物治疗APRLs已显示出有希望的结果，以及它在非APRLs的对DA耐药的泌乳素瘤中的应用。如果分泌泌乳素的垂体神经内分泌肿瘤有生长抑素受体(SSTR)表达，特别是5型多于2型，帕瑞肽长效释放(LAR) (40mg /月)可能是有益的。

当然，泌乳素和生长激素的混合分泌与对生长抑素类似物的较好反应有关。在APRLs中，有报道在帕瑞肽LAR治疗下出现囊性变和肿瘤坏死。帕瑞肽除了是肢端肥大症的二线药物治疗外，还用于库欣病和某些胰腺神经内分泌瘤。此外，个别患者报告已经将帕瑞肽作为耐药的泌乳素瘤(不一定是APRLs)标准疗法的替代。神经外科手术后使用SSTR免疫染色可以预测这类药物的潜在反应，目前正用于肢端肥大症的治疗。

此外，雌激素调节剂和二甲双胍已被建议用于APRLs，但由于目前的证据水平较低，研究结果仍需要统计验证。靶向哺乳动物的雷帕霉素(mTOR)抑制剂依维莫司(everolimus,)被联合卡麦角林用于对一例APRL的超适应证治疗，结果令人鼓舞。一般来说，依维莫司已被批准用于胰腺神经内分泌肿瘤，也可与生长抑素类似物(包括奥曲肽或兰瑞肽 ocreotide or lanreotide)联合使用。mTOR通路通过干预垂体肿瘤转化基因(PTTG1)参与垂体细胞来源肿瘤的发生。观察结果也与分泌GH的肿瘤相一致。小鼠实验表明，抑制mTOR通路可能会增加替莫唑胺诱导的细胞毒性。替莫唑胺用于APTs始于2006年，一般认为耐受性良好(最常见的副作用是恶心、疲劳、不同类型的血细胞减少)。它通常被推荐用于治疗脑癌，如胶质母细胞瘤。

6. 结论

APRLs是一个具有挑战性的病情，需要多模式的方法；除了标准的三线治疗外，还需要使用替莫唑胺。