随着恶性肿瘤患者生存时间的延长，既往照射区域局部复发和（或）出现第二原发肿瘤的概率也增加，临床需要制定治疗措施以控制局部肿瘤或缓解症状，这导致需要在既往靶区内或接近既往照射区域进行再程放疗。

 

一方面，随着影像学和放射治疗技术的进步，如图像引导的放射治疗和调强放射治 疗等，使既往照射区域的再程放疗成为可能； 另一方面，许多最近的临床试验报道其晚期 反应大并且会对患者生活质量产生巨大影响。

 

因此，对正常组织潜在的放射损伤及长期修复进行研究显得非常重要。我们将通过急性反应和慢性反应，为大家分享再程放疗对各器官效应的基础与临床研究数据。

 

 

1

肺的晚期反应

 

 

Terry等（1988）研究了小鼠模型再程照射后肺炎的发生风险。给予全肺照射初始剂 量6Gy、8Gy、10Gy，未发现呼吸频率改变及死亡，6个月后给予再程照射，实验的研究终点为再程照射后196d内放射性肺炎的发生。 结果显示初始剂量和间隔时间对再程照射的反应存在较大影响。

 

• 在低初始剂量6Gy时， 双肺能够耐受再程照射，好像其从未有过放射暴露。

• 在初始剂量8Gy时，隐匿性放射损伤可持续1个月。

• 在初始剂量10Gy时，不管间隔时间如何，均出现25%〜70%的持续残存损伤。

 

与实验模型不同，临床上只对肺的特定部位进行再程照射，而且心脏接受的照射剂量大小也会影响肺毒性和晚期肺功能。

 

我们对于肺癌姑息性再程照射的临床经验与目前已发表的文献一致，认为再程照射 引发的放射性肺炎少见（Montebello等,1993）。

 

• Jackson 和 Ball（1987）报道了 22 例非小细胞肺癌初始照射55Gy（中位间隔时间 15个月）后接受再程照射20〜30Gy（2Gy/ 次）的结果，未出现有症状的放射性肺炎。

• 在一项日本的研究中，15例患者接受中位剂量 50Gy常规分割再程照射，中位间隔时间16 个月，仅1例患者出现3度放射性肺炎，3例患者出现2度放射性食管炎（Tada等, 2005）。

• Hauswald等（2010）报道，肺部近距离照射也很少出现严重毒副反应。显然，双 肺能部分地修复隐匿性损伤，而气管、支气管、食管的研究数据则较少。

需要注意的是， 再程照射后的中位生存时间仅为5~7个月， 可能会因为患者生存时间太短而不能完全评价肺及其他胸部器官的晚期损伤。下显示具有较长生存期的患者出现肺纤维化。

 

此外，目前对肺部高剂量再程照射的经验仍较少，主要来源于小野立体定向放射治疗。

 

 

▲ 图 / 1995年，一名58岁男性患者因小细胞肺癌（局限期）接受右肺的同步放化疗后痊愈。 A. 2008年开始CT扫描随访显示轻度纵隔旁放射性纤维化。2009年1月，患者被诊断为右肺腺癌 UB期。B.他接受了2周期含钳方案化疗后达到肿瘤部分缓解，继续三维适形放疗再程照射 （2. 8Gy/次，15次）同步化疗，出现3度急性食管炎，但无肺部毒性。C.再程照射1年后的CT扫描 显示再程照射区域的放射性纤维化增加（无临床症状），此时患者被诊断为多发脑转移，行姑息性全脑照射（既往未行预防性全脑照射）

 

 

2

肠的晚期反应

 

 

Lingareddy等的研究报道了姑息性再程照射复发性直肠癌的晚期毒性反应结果 （1997），共52例患者，首程放疗中位剂量50. 4Gy，复发后接受约30Gy剂量的再程照射（30例患者1.8〜2Gy/次，每日1次；22例患者l.2Gy/次，每日2次），中位间隔时间 24个月，其中20例患者增加剂量到 40. 8Gy，大部分患者n = 47）接受了同步氟尿嗜喘化疗。9例（17%）患者出现3/4度肠梗阻，3例（6%）患者出现3/4度膀胱炎，4例（8%）患者出现3/4度非癌性痿。

 

总累积照射剂量、再程照射剂量、时间间隔与晚期毒性反应的发生无关。然而，与超分割放疗相比, 常规分割1. 8~2Gy再程放疗更易出现毒性反应（HR 3. 9），这一结果在Mohiuddin等 （2002） 103例患者的研究中已被验证。

 

在 Mohiuddin等（2002）的研究中还发现，首程照射与再程照射的时间间隔＞24个月时有着更低的晚期毒性反应，15%患者出现小肠 梗阻,2%患者出现大肠肛门狭窄，17%患者 出现持续性严重腹泻。

 

另一研究（Kim等， 2010）显示，12例直肠癌局部复发患者在网膜皮瓣置换（OFT）手术后接受再程照射，未发现3度以上小肠及膀胱的严重并发症，认为网膜皮瓣置换可以将小肠从照射野中隔离。而肠道并发症的发生也妨碍了女性生殖系肿瘤患者接受再程高剂量外照射和近距离放射治疗（Russell等，1987）。

 

在初始剂量45Gy后接受30Gy的全腹再程照射中较少见（13例患者中1例出现4度胃肠出血，无3度不良反应发生）（Haque等，2009）。

 

 

3

上皮和间叶组织的晚期反应

 

 

Simmonds等（1989）在猪模型中发现迟发的局部缺血表皮坏死中很少存在残留损伤（对应2%〜7%的初始剂量），而且坏死发生的潜伏期也无差异，其修复的准确机制尚不明确。

 

然而许多肿瘤的临床数据显示，高累积剂量再程照射后的晚期并发症比预想的要多。 

 

14例蕈样肉芽肿病患者接受再程全身皮肤电子线照射（18~24Gy，初次照射剂量30Gy），晚期皮肤毒性反应包括全身皮肤干燥、指（趾）甲营养不良、散发性毛细血管扩张（Ysebaert等， 2004）。

 

目前大部分数据来自复治的头颈部癌，一项对169例复发不可切除头颈部癌的研究显示，再程照射中位间隔时间33个月，中位累积剂量130Gy（有些为同步化疗），黏膜坏死和放射性骨坏死的发生率分别为21%和8% （De Crevoisier 等,1998）。有 41%的患者出现中度晚期毒性反应，如牙关紧闭和颈部软组织纤维化。

再程照射剂量、累积剂量、再程照射体积和与初次照射的时间间隔等因素，并不能预测严重晚期损伤的发生风险。其他因素，如术后灌注障碍或存在心血管疾病等，也可能 影响上皮和结缔组织并发症的发生。

Lee等 （1997）报道了654例复发鼻咽癌患者再程放疗的结果，中位首程放疗剂量60Gy，复发后给予中位46Gy剂量的再程照射，中位间隔时间2年，在第5年时发生有症状的晚期毒副反应的概率为50%。

 

他们发现，首程照射的生物等效剂量对晚期损伤的发生存在显著影响，再程照射的生物等效剂量对晚期损伤的发生也存在一定影响，而与两次照射的间隔时间长短无关，该研究对照射体积的潜在影响未作深入评价。

 

在后续的分析中还发现，再程放射治疗并发症发生的决定性因素在于首程放射治疗对组织的破坏程度（Lee 等,2000）。

 

一个16例患者的小样本研究，采用阿米福汀联合术后再程照射及同步化疗治疗头颈部癌，结果显示阿米福汀并不能降低晚期毒副反应的发生（Machtay等，2004）。

 

调强放射治疗也会引起严重的毒副反应，但目前无调强放射治疗与三维适形放射治疗相比较的前瞻性头对头临床研究（Sulman等， 2009；Biagioli等，2007）。

 

在调强放射治疗的研究中，Duprez等（2009）报道了84例头颈部癌患者接受再程照射的结果，中位总累积剂量达130Gy（中位间隔时间49. 5个月，中位再程照射剂量69Gy，17例患者接受同步化疗），随访6个月以上，52例患者进行了晚期毒副反应评价。8例患者出现3/4度吞咽困难，3例患者出现放射性骨坏死，共30例 患者出现3/4度晚期并发症。放射性骨坏死虽然常见于下颌骨，但也可发生于颈椎（Ko- saka等，2010）。

 

尽管釆用调强放射治疗或其他高度适形技术，只要黏膜和（或）结缔组织位于靶区内且接受高剂量照射，就不能避免发生严重晚期毒副反应。

 

目前的资料显示，在头颈部区域，间叶组织对放射损伤的修复慢于快反应组织如表皮和黏膜等。

 

 

| 本文节选自《肿瘤再程放疗》，作者：Carsten Nieder Johannes A. Langendijk；主译：许亚萍、郑向鹏；主审：毛伟敏、俞卓伟