《Cancer Management and Research》杂志2018 年9月20日刊载（10:3733-3740.）美国加州大学旧金山分校的Braunstein S, 和Ma L.撰写的综述《立体定向放射外科治疗前庭神经鞘瘤Stereotactic radiosurgery for vestibular schwannomas 》。（ doi: 10.2147/CMAR.S140764.）

 

 

立体定向放射外科(SRS)在治疗前庭神经鞘瘤(VS)方面保持着重要作用。长期的临床资料明确证实放射外科治疗对Koos分级属低级别到中等级别前庭神经鞘瘤具有安全性和有效性，回顾历史进程，是通过涉及临床医生(如神经外科医生和放射肿瘤学医生）和临床专家(如放射物理师)的多学科发面的努力才取得的发展。本文作者试图回顾目前放射外科在治疗前庭神经鞘瘤的技术和临床实践方面的专家的观点和临床医生的观点。

介绍

本文的目的是强调与目前立体定向放射治疗(SRS)治疗前庭神经鞘瘤（VS）的临床实践和技术标准相关的协定和数据。

技术方面

先进的放射外科治疗方式（State-of-the-art SRS modalities）

由Lars Leksell医生首创的术语“立体定向放射外科(SRS)”是指直接应用一种精确的空间定位装置实施精准地向脑内病变提供高剂量的辐射。Lars Leksell医生设想的最初的定位装置需要固定金属框架(即立体定向框架)配合正交电压X射线的使用。随后，技术迅速进步以兆伏级的X射线或高能伽玛射线取代了低能耗的X射线。兆伏级（Megavoltage） X射线主要由c臂龙门架医疗直线加速器产生，而伽玛射线主要由高活度的放射性钴源（⁶⁰Co）产生，波谱图显示两个光子峰，其能量分别为1.17和1.33 兆电子伏（MeV）。

除了高能的伽玛射线或X射线外，机械校准的精度也是放射外科治疗（SRS）程序中的另一个特点，所有的辐射射线束都一致精确地对准空间焦点，即等中心点（isocenter）。目前最先进的(state-of-the-art)的放射外科系统通常保持机械射线束对准的精度≦0.5毫米。在历史上，如此高的精确度标准是由 Lars Leksell医生在1960年代开拓出的早期Leksell伽玛刀系统确立的。

例如，根据报道，第一台北美地区安装的U型伽玛刀的机械精度小于0.25毫米。1987年安装在匹兹堡大学的上述设备系统重达20多吨，近6000居里（Ci）

的钴60源被加装放置在半球形的表面形成2π立体角。后来，201束独立的塑形后的射线束被各自对准单个等中心点，每条射线束的对准误差小于0.002毫米 ，该系统在工程上取得了显著的进步。因此,亚毫米级等中心的对准精度已成为衡量所有放射外科（SRS）系统的黄金标准，特别适用于现代基于直线加速器的放射外科治疗系统。

根据通常治疗前庭神经鞘瘤所使用的等中心点的数目，现代最先进的（state-of-the-art）放射外科模式可分为三类:1)Leksell伽玛刀系统，包括最近发布的(瑞典斯德哥尔摩Elekta AB生产的)Leksell的ICON型伽玛刀系统，通常使用多个等中心点(如，N>3)治疗前庭神经鞘瘤；2)机器人X波段(Robotic X-band)直线加速器,例如(美国加利福尼亚州Sunnyvale市Accuray公司生产的)最新的M6型射波刀号，治疗前庭神经鞘瘤常使用按顺序得数百个非等中心射线束（non-isocenter beams on the order of a few hundreds）； 3)基于C型虎 的S波段直线加速器如TRUE-Beam STx（速光刀）或(美国加利福尼亚州Palto Alto市Varian公司生产的)Edge型(速锋刀），一个等心点和多个固定或旋转弧的射线束通常用于放射外科治疗前庭神经鞘瘤。所有这些系统的治疗都属于亚毫米级的射线束对准，且机械精度依次为误差≦0.5毫米。

如此高的射线束对准精度在不规则形状的靶区内(如前庭神经鞘瘤)使多个交叉放射（cross-firing）的射线束和/或定向的和重叠的多个等中心点。从不同角度交叉放射的多个射线束对一个或多个等中心点进行放射外科治疗前庭神经鞘瘤以达到适形的剂量分布和足够的剂量覆盖，同时保护相邻的正常结构如耳蜗和脑干，是必不可少。

在历史上，立体定向框架被用来建立立体定向坐标系统 用于放射外科治疗中多个射线束的精确对准和精准聚焦。随着直线加速器的非均整模式（flattening-filter-free，FFF)技术的发展和室内或机载图像引导（in-room or on-board imaging guidance）系统如射波刀的立体的kV图像系统（stereoscopic kV imaging system）和机载成像系统配合S波段直线加速器、无框架放射外科作为传统框架治疗的替代解决方案。值得注意的是，最新的ICON型伽玛刀系统除了能进行传统的基于框架的放射外科外，也合并提供无框架的机载成像系统的放射外科解决方案。

无框架放射外科的主要问题是治疗过程中分割治疗间期靶区移位（intrafractional target shifts）经常需要持续的监控和频繁的纠正病人的设置。这与基于框架的放射外科形成对比，由于刚性框架固定，假设分割治疗间期靶区移位（intrafractional target shifts）能达到最小。使用高剂量率（high-dose-rate）非均整模式（FFF）射线束进行无框架放射外科通过使治疗得以在数分钟内实施

辐射输送能部分减轻这个问题。然而，对在很短的治疗时间内的由于潜在的分割期间的靶区移位形成的剂量负面影响（negative dose impact）的关注仍然存在。因此，无框架放射外科治疗前庭神经鞘瘤在很大程度上被应用和报道作为分割治疗，而有框架的治疗专指单次分割的放射外科。两个基于框架的和无框架的放射外科治疗前庭神经鞘瘤旨在利用高度适形的多射线束交叉放射技术形成的形剂量分布（leverage the highly conformal dose distributions created from the multi-beam cross-firing technique）。

 

 

图1：在ICON型伽玛刀系统中，多个等中心点、多射线束照射左侧前庭神经鞘瘤，在此系统中使用多个等中心点和多个定向不同直径的射线束塑形产生所需的剂量分布。

如图1所示，一个前庭神经鞘瘤病例说明放射外科射线束交叉放射的原理。应该指出的是，通过组合可变直径的共焦射线束在不规则形状前庭神经鞘瘤靶区周围形成适形的剂量分布。从而也有助于保护与靶区体积相邻的脑干。

治疗计划 

依据高分辨率的磁共振影像进行软组织对比的能力，对于放射外科SRS治疗前庭神经鞘瘤来说至关重要。容积薄层（Volumetric thinslice）磁共振成像(如3D快速扰相梯度回波fast spoiled gradient‑echosequence，薄层层厚1.0-1.5 mm的序列)钆剂增强后的扫描通常用于肿瘤体积勾画。容积T2加权磁共振成像常用于明确视觉通路结构的和识别颅神经以及耳蜗。为了解决靶区体积内的骨性结构干扰，通过容积CT成像也能获得可视化的靶区边界，以及与容积MR定位研究交叉确定立体定向坐标。借助亚毫米级的射线束定位精度（sub-millimeter beam alignment accuracy），大多数前庭神经鞘瘤的放射外科射线束的靶向的不确定性被认为是最小的。根据经验（As a rule of thumb），在根据大体靶区体积（gross target volume ，GTV）的对比增强体积确定计划靶区体积（the planning target volume ，PTV）时，大多数前庭神经鞘瘤的治疗边缘扩增小于2毫米。

此外，放射外科治疗前庭神经鞘瘤的历史数据是主要来自伽玛刀放射线外科(GKSRS)的临床经验，其中大体靶区体积（GTV）到计划靶区体积（PTV）的边缘扩增常规设置为0 mm。因此，术语“靶区体积（target volume）”被广泛引用，无需区分确定是大体靶区体积（GTV）或计划靶区体积（PTV），而不会引起歧义。这个提醒（caveat）在放射外科确定和评估治疗计划指数时优化和尤其重要。

概括地说，三种指数都是用户或治疗计划软件常用用于分析放射外科治疗计划质量的:1)选择性指数（selectivity index ，SI)； 2) Paddick适形性指数(Paddick conformity index，PCI)； 3)梯度指数(gradient index，GI)。其定义公式如下:

 （1）

 

(2)

 

(3)

 

其中TV指靶区体积，PIV(100%)指受照100%剂量的等剂量体积，PIV(50%)为等剂量体积受照处方剂量的50%，TIV是指由处方等剂量线包绕的靶区体积。也就是说，TIV等于TV和PIV(100%)的和。

需要注意的是，所有以上指数都是根据所选的等剂量线包绕的体积比和靶区the （volume ratios of a selected isodose surface）的GTV或PTV创立的。理论上，选择性指数（SI）测量的是与靶区体积相符的处方等剂量体积。根据定义，在给定PIV(100%)后，选择性指数（SI）随TIV的增加而增加。应该指出的是，当处方等剂线包绕的范围完全在靶区内，选择性指数（SI）=1.0。换句话说，选择性指数SI是按处方剂量检测的超出覆盖范围的靶体积参数。相比之下，靶区体积覆盖相关的Paddick适形指数（PCI）为用选择性指数（SI）乘以靶区体积覆盖率的百分比。如果靶区体积的覆盖率是100%，显然选择性指数（SI） = Paddick适形指数（PCI）。理想情况下，Paddick适形指数（PCI） =1.0，是指达到完美的剂量覆盖和剂量适形。实际上，前庭神经鞘瘤的治疗中，Paddick适形指数（PCI）在0.5到0.9之间。Paddick适形指数（PCI）值越高，放射外科治疗计划的适形性就越高。但是，对于保护正常的结构以避免面神经和耳蜗神经受到过量辐射中起着重要的作用,Paddick适形指数（PCI）可能会因为有意不完全覆盖而显著较低（即在公式2中，TIV/TV的比值明显较低)。

在除选择性指数(SI)和Paddick 适形指数(PCI)以外，梯度指数（GI）测量靶区体积的邻近的边缘等剂量衰减。方程公式3中，梯度指数（GI）的表达式，默认情况下，GI值越低，剂量下降得越迅速。放射外科治疗使用不同的放射外科方式治疗包括前庭神经鞘瘤在内的不同的病变的一般剂量衰减特征显示，梯度指数（GI）值为2.83意味着平均剂量衰减遵循经典的平方反比定律（the classic inverse square law）。如果，梯度指数（GI）> 2.83,就表示剂量衰减相对于平方反比定律更为平缓；如果，梯度指数（GI）<2.83，就表示相对于平方反比定律剂量衰减更为陡峭。对于大多数单次分割前庭神经鞘瘤治疗病例，梯度指数（GI）一般在2.6 - 3.1之间，取决于靶区的形状和与邻近重要结构，如耳蜗和脑干相关复杂性。在对特别大的前庭神经鞘瘤治疗是，由于剂量计划覆盖的靶区范围加上经常使用大准直器形成较多的散射，可能会引起梯度指数GI值范围较宽，用户应该十分小心。

图2举例说明放射外科治疗前庭神经鞘瘤。

 

 

图2图示叠加在层厚1.5毫米的T1增强后的MR扫描序列上的前庭神经鞘瘤的靶区体积的轴向剂量分布。

在图2中，增强的大体肿瘤体积的处方剂量为12.5 Gy。应该注意的是，该病例的靶区体积被分成两个独立的组成部分，(在层厚标记为z = 127.6图像中)靠近病灶的下半部。这就产生了该病例的选择性指数SI =0.64。按100%的靶区覆盖率，Paddick适形性指数PCI =0.64*1.0=0.64。梯度指数GI= 2.99。提示

比平方反比定律衰减得较为平缓（shallower dose falloff than the inverse square law）。

 正常结构剂量限制

在前庭神经鞘瘤接受放射外科治疗时，脑干和耳蜗是主要的正常结构。当最早应用放射外科治疗前庭神经鞘瘤时，边缘剂量曾高达18-20Gy。由于观察到毒副作用，以后将处方剂量降低到12-14Gy，也仍然能达到相同的局部控制率。最新的美国放射肿瘤学会临床正常组织效应的定量分析指南（ASTRO QUANTEC guidelines)也建议放射外科的剂量为12-14Gy以保存听力。按照美国医学物理师学会（AAPM ）101报告中所规定的(例如，点受照最大剂量为15Gy，受照10Gy的体积不超过0.5cc)，靶区受照上述处方剂量时，大部分前庭神经瘤患者接受单次分割放射外科治疗时的脑干耐受剂量符合要求。

另一方面，由于靠近耳蜗，(通常距离靶区边缘小于1mm)，将耳蜗受照剂量降至最小，比保护脑干更具挑战性。图3中图示举例说明在T2磁共振成像中，靶区和耳蜗的可视化情况。

 

 

图3所示，放射外科治疗左侧前庭神经鞘瘤的剂量分布说明，目的是将箭头指指的位置的耳蜗受照剂量降到最低。

在图3的病例中，肿瘤处方边缘剂量为12.5Gy，将射束整形如图1所示的肿瘤形状。结果，耳蜗受照平均剂量4.5Gy。如图3所示，耳蜗结构的不规则外形结构相对较小(如<0.1 mL)。包括平均剂量在内的各种剂量参数均已被报道，目的在于反应应用放射外科治疗前庭神经鞘瘤中的剂量-效应关系。

三种最常见的耳蜗受照剂量的标识（dose surrogates）是1)点受照最大剂量（the point maximum dose），2)耳蜗轴中央受照剂量（central modiolus dose），3)体积平均的平均剂量（volume-average mean dose）。上述所有这些都在报道中作为与放射外科治疗后的听力结果相关的有用参数。一项研究报道这些剂量的标识之间固有的功能关系，并在这些剂量参数中发现显著的变异性。所有剂量参数都被发现与接受放射外科治疗前庭神经鞘瘤的患者队列的听力变化有关。

尤其是，已发现点受照最大剂量在区分风险概率方面是最有用。按95%置信水平(CL)，建立耳蜗受照剂量标识间的换算表(表1)包括耳蜗点受照最大剂量 耳蜗剂量，耳蜗轴受照剂量，平均耳蜗受照剂量，和小的热点(如0.01-0.3cc))的受照剂量(表1)。

 

 

如表1所示，耳蜗的点最大受照剂量12戈瑞相当于平均耳蜗受照剂量5.6±0.1 Gy,相当于耳蜗轴受照剂量的6.0±0.2 Gy,如此类推。值得注意的是，在一定剂量水平下，如最大剂量为12Gy(即平均受照剂量为5.6Gy或耳蜗轴受照剂量为6.0Gy),的感觉神经元性听力损失(SNHL)的风险概率尚不清楚。目前关于剂量-效应的数据是有限的，同时在不同剂量水平上报道感觉神经元性听力损失(SNHL)的风险也存在矛盾。尽管如此，单次分割的处方剂量为12-14Gy是减少感觉神经元性听力损失(SNHL)风险的一个很好的通用做法。这相当于维持最大耳蜗点受照剂量在12-14Gy或以下。

临床方面

前庭神经鞘瘤在文献中也被称为听神经瘤(acoustic neuroma，AN)。具体来说，前庭神经鞘瘤或听神经瘤来自于第八对颅神经的髓鞘的雪旺Schwann细胞。属于良性病变，通常以每年≦1毫米速度缓慢增长。除神经纤维瘤病2型（NF2）患者外，多数前庭神经鞘瘤属散发，而在神经纤维瘤病2型（NF2）患者，往往发生率有(3 - 4倍)显著提高且双侧病变也较常见。散发性前庭神经鞘瘤的发生率也随年龄增加而增加，一般在40-50岁的患者中达到高峰。一般来说，神经纤维瘤病2型（NF2）患者的病灶控制率不如散发的前庭神经鞘瘤患者。

肿瘤分级

前庭神经鞘瘤患者通常根据纯音听力图和言语听力图（pure tone and speech audiogram）诊断为听力丧失和/或言语辨别能力丧失。肿瘤通常是按Koo分级分类，Koos1级的肿瘤是只局限在内听道(IAC)内的，Koos2级的肿瘤影响内听道和桥小脑角；Koos3级的肿瘤侵犯脑干；Koos4级的肿瘤引起第四脑室变形。

除了肿瘤的大小，目前的报告也显示囊性病变对放射外科的效应比非囊性病变好。一般来说，与非囊性或微囊性病变相比，大的囊性病变容易出现最好的效应。

治疗方案和肿瘤控制

由于大型靶区体积会引起迟发的放射反应和考虑到与治疗相关毒副反应，前庭神经鞘瘤的放射外科治疗主要应用于Koos1级和2级的肿瘤。单次分割治疗的靶区边缘剂量为12-14Gy，包括伽玛刀放射外科和直线加速器放射外科，无论采取哪种治疗方法，报告中1级和2级肿瘤的局部控制率超过90%。大型前庭神经鞘瘤， 如Koos 4级，建议行显微外科手术快速减轻肿块的影响，防止新的肿瘤生长。人们发现，与小型肿瘤相比，大型前庭神经鞘瘤，通常增长更为明显。应该指出的是，放射外科是治疗显微手术后残留或复发的前庭神经鞘瘤的可行的治疗选择，肿瘤控制率高达90%，而并发症发生率较低。

对于小型前庭神经鞘瘤，建议观察作为合理的治疗处理的替代方案。然而,一些研究比较放射外科治疗和观察后注意到可检测到肿瘤的生长速度为每年约0.7 mm。对于患者来说，一旦通过一系列的影像研究确定肿瘤存在增长，放射外科被认为是比观察更好的治疗处理选择。此外,听力保护的效果也优于在早期就对较小的病变进行治疗、

与低级别肿瘤相比，Koos高级别的肿瘤的预后往往更差。一项研究表明当肿瘤体积增加约 3cc，肿瘤的治疗后5年无进展生存率的降低可达5%。如何改善大型前庭神经鞘瘤的局部控制仍然是放射外科治疗前庭神经鞘瘤面临的一个挑战。

患者随访及功能预后结果

放射外科治疗后，患者通常会定期每6个月进行随访，包括MR扫描，听力学和神经学检查。根据最新的临床资料，放射外科5年后的听力保存可达到约70%。有证据表明听力保存倾向于与确诊后2年内进行早期治疗以及患者的初始状态，如两耳间纯音听力平均阈值(pure-tone average)差异< 10db，相关放射外科治疗后出现面神经和三叉神经神经功能障碍的风险很低，在1%-3%。然而，所有患者应意识到前庭神经鞘瘤放射外科治疗后存在恶变的风险，已经有报道发生率为0.01%-0.1%。同样，继发恶性肿瘤的风险仍然非常低，治疗后15岁年的继发恶性肿瘤的发生率为2.4%。

前庭神经鞘瘤的假性进展也是放射外科治疗后的一个过程，也意味着有些肿瘤治疗后最初的1-3年内存在随访中出现短暂的增大趋势。对于无症状的患者，加以观察就足够了。在放射外科治疗后的头3年，一些患者可能需要进行密切的随访来区分鉴别假性进展与真正的明显进展。值得注意的是,对于出现真正复发的肿瘤，重复再次放射外科治疗可能是一个安全和有效的策略。

争论和进展

单次分割的放射外科确立了良好的局部肿瘤控制率达90%，具有微创性，实施治疗过程当日完成，操作方便。然而，这个过程的技术复杂性相当高，并非是所有患者都能轻松便捷地容易完成独有的放射外科治疗实施。相比之下，常规分割放射治疗采取4-5周内的1.8-2Gy分割传输辐射，也证明能对肿瘤起到有效治疗作用。

在大分割立体定向放射外科治疗中，探索应用可拆卸的定位结构目的在于进一步提高局部控制和听力保护。大分割放射外科治疗中, 大体肿瘤体积（GTV）到计划靶区体积（PTV）的经常采用边缘扩展2mm的方法来应对分割期间的靶向的不确定性（intrafractional targeting  uncertainties）。相对于单次分割的放射外科，关于这一技术以及能达到最佳的局部剂量控制和/或较低的毒副反应的分割剂量方案仍存在争议。

虽然单次分割的放射外科治疗小型前庭神经鞘瘤，已经被证明是高度有效的，使用放射外科治疗大型前庭神经鞘瘤有存在争议。一些研究人员提出大分割法治疗或多阶段体积分期治疗方式应用放射外科治疗具有挑战性的大型前庭神经鞘瘤。对体积分期治疗的病例，首先应用单次分割放射外科治疗远离重要结构的部分肿瘤体积以期肿瘤缩小。一旦在间隔期的影像上确认肿瘤缩小，应用一个新的放射外科治疗对残留靶区体积进行治疗。其他有人提出一种复合方式（hybrid approach）先按计划次全切除(STR)，随后进行放射外科治疗保护听力和面神经。

一些调查研究者提出争论认为，过去十年对大型前庭神经鞘瘤进行外科手术的关键目标已经从肿瘤切除转移到神经保护。在最近的一项针对按计划次全切除手术再行放射外科治疗的荟萃分析中，这种方法已经被证明能达到极好的面神经保留率超过95%，有效听力保留率接近60%，同时肿瘤控制率达到94%。考虑到试图肿瘤全切除手术相关的并发症率相对较高，复合治疗的效果显著。

在技术方面，进一步提高剂量衰减或在靶区和正常结构之间“锐化边缘”的仍然是新一代放射外科设备面临的挑战。随着在线立体定向影像定位的飞速发展，最新型的伽玛刀Icon系统加上显著提高的辐射射线束输出，如已实现的数字控制均整和非均整模式(Flattening Filter-Free,FFF)直线加速器，使用放射外科治疗前庭神经鞘瘤将随着质量和治疗计划的效率的提高而拓展。持续的技术发展继续使治疗设备将动态成像和快速波束传输更为整合（more integrated in terms of on-the-fly imaging and fast beam deliveries）。这将继续使放射外科治疗所有前庭神经鞘瘤患者变得更加容易。

总结

本文中，作者主要从技术和临床两个方面对放射外科治疗前庭神经鞘瘤的进行综述。读者应该知道尚无大型随机试验可用于指导用户开展最佳的临床和技术实践进行由伽玛刀放射外科（GKSRS）所开创的放射外科（SRS）治疗前庭神经鞘瘤。尽管如此,大量回顾性研究已经由早期应用伽玛刀放射外科的探索者进行过，而且随着SRS技术的进步数据继续扩大。此外,国际立体定向放射外科学会最近发表的专家共识实践指南对用户使用立体定向放射外科治疗前庭神经鞘瘤很有用。

综上所述，放射外科在治疗前庭神经鞘瘤中发挥着重要作用。也希望这样的作用能继续占主导地位，并随着放射外科的技术的不断进步，不断取得进展。