《Neurosurgery》杂志2018年4月28日在线刊载Jim Zhong, Robert H Press, Jeffrey J Olson, 等撰写的综述《应用大分割放射外科治疗不适合单次放射外科治疗的颅内病变The use of Hypofractionated Radiosurgery for the Treatment of Intracranial Lesions Unsuitable for Single-Fraction Radiosurgery》。（DOI：10.1093/neuros/nyy145）

立体定向放射外科(SRS)是治疗脑转移瘤、颅内良性肿瘤、脑动静脉畸形(AVM)的常用方法，但受病灶大小和位置的限制，大多为进行单次放射外科治疗。而大分割（hypofractionated）放射外科治疗(hfSRS)则有可比的类似的疗效和副反应发生。作者复习最近的文献中应用hfSRS治疗对单次SRS来说不太符合适应证的脑转移瘤、颅内良性肿瘤、和脑AVMs。在已发表的回顾性研究表明脑转移瘤和颅内良性肿瘤的局部控制率，以及脑AVM的闭塞率，hfSRS治疗后的结果与单次放射外科治疗的结果相当。此外，大分割放射外科产生的副反应与单次治疗小型病灶的副反应发生类似。

立体定向放射外科(SRS)一直被广泛应用于现代放射治疗。常见的用途包括治疗脑转移瘤；颅内良性肿瘤，如脑膜瘤和听神经瘤；和脑动静脉畸形(AVM)。单次放射外科治疗更为常用于治疗上述类型的病变，病变较大(通常指病灶直径≥3厘米或体积大约14cc以上)或位于邻近重要结构时，治疗参数会适当降低。在这中情况下，大分割（hypofractionated）放射治疗(hfSRS)作为一种替代治疗方法出现，可达到与单次放射外科治疗有可比性的功效和低的副反应发生，并使无框架多次治疗放射外科技术下多次治疗有发展有的可能，其具有与有框架放射外科治疗相似的精度和准确性。作者回顾应用大分割放射外科治疗脑转移瘤，颅内良性肿瘤和脑动静脉畸形的文献。

脑动静脉畸形

脑动静脉畸形AVMs是种先天性异常病变，由扩张的动脉和静脉组成的发育不良的异常血管巢，而其中没有连接的毛细血管床。这种异常病变是罕见的，人口发病率大约在0.05%。虽然出血率很高，通常报告每年2%到4%，如果不进行治疗，个别风险每年可能高达34%。具体取决于病灶的位置，血流，静脉回流，既往出血史。 虽然对于未破裂无症状AVMs的治疗的ARUBA研究的结果存在争议，但对破裂AVMS的治疗已有共识。对AVMs的最终治疗方案包括显微手术、和放射外科治疗，并以栓塞作为辅助治疗。治疗的主要目的是使AVM完全闭塞。从治疗发展过程中可以看到，使用大剂量单次放射外科治疗小AVMs或外科手术的闭塞率较高。然而，大型AVMs，尤其是那些按Spetzler-Martin分类为IV级或V级，有很大部分难以手术切除的脑动静脉畸形，的治疗仍然具有挑战性。此外，单次SRS治疗体积如此巨大的病灶，可能会导致严重的副反应。下面将讨论大分割SRS治疗大型AVMs患者的最佳病例选择和治疗

病例选择

大分割放射外科hfSRS治疗脑AVMs的主要治疗指征是针对大型、难以手术的病灶。

大多数文献作者都同意:不建议对症状轻微的患者采取治疗。比较适宜的治疗指征包括:既往出血史和严重的神经症状，包括癫痫和神经功能障碍。虽然对难以手术方面尚没有明确的共识，许多作者认为Spetzler-Martin评级IIIB级-V级的AVM难以手术。

目前，对于“大型”AVM病灶的定义也还没有达成共识。而通常所使用的Spetzler-Martin分类，这个分级系统的唯一对病灶大小的判断标准是指最大直径为-6厘米的AVM。此外,这种分级系统对重要影响因素如AVM体积不敏感，所以其与AVM放射外科治疗的闭塞效果无关。

假设病灶大致为球形，最大直径2-3厘米，所对应的体积近似为10到14毫升，从而使10到14毫升成为放射外科文献中大型AVMs的临界阈值。

Pollock和Flickinger提出了基于放射外科治疗的评分系统，包括由AVM体积、患者年龄和AVM位置和成功地与单次放射外科治疗后患者的预后相关。

剂量分割

单次SRS对小型AVMs具有很好的治疗效果，完全闭塞率为72%-96%。然而，单次治疗大型AVMs的剂量-体积关系，有效剂量会导致高的并发症发生率。与在不同的时间，分次使用全剂量针对不同靶区体积的体积分期SRS相比， hfSRS治疗脑AVM是指多次分割治疗AVM也被认为属于剂量分割SRS。体积分期SRS治疗得到普遍应用，与剂量分割SRS相比，具有更高的闭塞率，虽然放射并发症几率相对会增高。但体积分期SRS不是真正的大分割放射外科治疗，剂量分割SRS是本综述中所关注的重点。

一般来说，希望闭塞的AVMs的靶区细胞(即畸形血管巢细胞)有偏小的α/β值，在2到3 Gy之间，与晚反应正常组织相似。既然AVM的α/β值高于周围正常组织的α/β值，与单次放射外科相比，分割治疗具有治疗优势。然而，随着分割次数增加，AVMs治疗后的闭塞率反而降低。早期尝试分割SRS的中，采用2-4 Gy，总量50 Gy对大型AVM进行治疗，效果较差，闭塞率仅为8%，而治疗后并发症发生率较高。文献作者得出的结论是，不建议分割放射治疗每次剂量低于4Gy。因此，现代分割放射外科hfSRS治疗大型AVMs，每次分割剂量>4Gy，分5-6次。使用推断的α/β值2.2 Gy，Qi 等提出7 Gy×4的分割方案为：5.6 Gy×6次；4.7 Gy×8次和4.2 Gy×10次。这些方案是按正常神经组织的生物有效剂量(BED2.2)计算得来的，也就是如果每天2 Gy的常规外放射治疗，大约相当于63 Gy。单次放射外科治疗采用约15 Gy的边缘剂量。

概括下来，文献作者使用每次4到7 Gy的分割，分割为2到11次，总剂量从24到55 Gy(表3)。根据AVM的具体体积和位置，可以进行针对性的增加剂量。鉴于血管病变通常有一个锐利的边界可以在靶区勾画时帮助区分，典型的做法，不对临床靶体积的边界向外扩展，以避免增加靶区定位的不确定性。计划靶区体积边缘外扩，是考虑到患者具体摆位时的不确定性，一般由医疗单位具体的辐照技术的可重复性所决定。虽然一些作者实行每天一次分割治疗，也有采取总计2周的时间内，每隔一天进行一次治疗。

闭塞率

几项研究已经证明，随着分次剂量增加而闭塞可能性相应增加。Veznedarogulu等发现，分次剂量为7 Gy和5 Gy相比，闭塞率增加了7倍。通过几项随后的研究证明这些发现，分割剂量7 Gy对比分割剂量低于7 Gy，闭塞率分别为50% - 83%，和8% - 22%。Blamek等最近也报道了类似的情况，分割剂量≥8 Gy，有闭塞率增高的趋势。

报道中使用hfSRS治疗后的闭塞率见于表3。Aoyama等报道，与单次放射外科治疗后3年的闭塞率为71% (95% CI: 48-93%)相对比，应用hfSRS治疗后3年的AVM患者闭塞率为53% (95%置信区间: 28-77%)。文献作者报道hfSRS队列的闭塞率下降并无统计学意义。文献作者认为，考虑到大分割放射外科治疗应用于大型AVM，或功能区的病灶，闭塞率才会有所下降。Silander等报道质子治疗后的类似结果，中位数随访40个月，完全闭塞率为36%，部分闭塞率为68%，。Veznedargolu报道的每次7 Gy分割治疗，闭塞率最高达83%。同样，Lindvall等报道治疗后5年的的闭塞率，AVMs 体积< 10 cc的为81%，AVMs 体积 > 10cc的为70%。总之，大多文献作者已经报道hfSRS与单次SRS治疗后的闭塞率相比类似，虽然hfSRS治疗AVMs的患者数量和随访时间与单次放射外科治疗的更为丰富的数据治疗对比实在是有限的。

并发症

放射外科治疗AVMs后可能发生的2个重要并发症是：病灶完全闭塞前出血，以及放射性影像学改变/放射性脑坏死。

有几个因素可能影响放射外科后出血的发生率，包括以往的有过破裂出血的AVM,以及以往AVMs栓塞治疗或显微手术后的并发症。报道中hfSRS后的出血率从2%到22%，总结汇总在表3中。

Moosa等报告，7例体积分期治疗AVM的hfSRS研究组的合并出血率为17.8%(95%置信区间:12.3-23.3%)。虽然与单次SRS报道的结果相比，这些报道中hfSRS治疗后的出血率可能更高，应考虑到hfSRS治疗存在患者的选择偏倚，要么是大型AVM，要么病灶在重要功能区。

放射外科治疗AVMs也与治疗后MRI检查中T2相变化相关，患者变现为无症状，或有一过性的症状，或出现有症状的放射性坏死。对7项应用hfSRS的研究进行汇总分析，无症状的放射影像改变和和有症状的放射性坏死发生率为12.5%。文献作者还发现剂量分割SRS与治疗有关的影像改变与体积分期SRS的发生类似。

未来的发展方向

所引用的研究显示，hfSRS存在巨大的应用潜力，但文献作者提出的数据最终属于在自然界中的回顾性分析。因此，所使用的分割方案通常属于外推的，缺乏真正的剂量递增的数据。

目前，匹兹堡大学(NCT02054689)和埃默里大学(NCT01705548)正在进行第一阶段的研究，研究大分割放射外科治疗大的脑转移瘤的最大耐受剂量。同时另外有斯坦福大学正在进行I期/II期研究与疾病相关的治疗结果的评估(NCT00928226)。同样,MD Anderson (NCT02798029)目前正在进行II期研究评估hfSRS在治疗大型脑转移瘤中的有效性、安全性和经济成本。

结论

尤其当单次放射外科治疗的风险较高时，大分割放射外科是替代单次放射外科治疗的可行的治疗方法，并且已成功地用于多种适应证：包括脑转移瘤和颅内良性肿瘤，和脑动静脉畸形。

在脑转移瘤治疗中，通常分3到5次，使用剂量每次6-8 G。对脑膜瘤和听神经瘤，每次5Gy，分割成5次，似乎是有效的。对脑AVMs治疗中，每次分割剂量应大于4 Gy，每次分割剂量7 Gy或更多时，闭塞率会增加。

当hfSRS应用得当时，治疗后肿瘤控制率和AVM闭塞率，可与单次放射外科治疗观察到的结果相似。此外，hfSRS治疗的副反应与单次放射外科治疗小型病变的副反应相似。