《Stroke and Vascular Neurology》 杂志 2019年9月刊载[21;5(1):34-39.] 美国马里兰州Johns Hopkins University School of Medicine的Feghali J和 Huang J1.撰写的综述《ARUBA以后时代的动静脉畸形的治疗进展。Updates in arteriovenous malformation management: the post-ARUBA era.》(doi: 10.1136/svn-2019-000248.)。

脑动静脉畸形(AVMs)是一种复杂的异质性病变，可破裂，造成严重的致死致残。虽然破裂的病灶通常会得到治疗，但对未破裂的AVMs的治疗仍不了解。一项关于未破裂脑动静脉畸形(ARUBA)的随机试验是第一个比较内科和干预治疗效果的试验。尽管在33个月的随访期中得出的结论是内科治疗在预防卒中和死亡方面较有优势，但研究结果在研究设计、进展和分析/结论等几个方面都受到了强烈的批评。也就是说，与显微外科手术相比，在一个主要为低级别病变且随访时间短的队列中单独增加使用栓塞治疗放大了治疗风险。随后，对符合ARUBA标准的患者进行了几项观察性研究，以调查在较长随访时间内进行显微外科手术、放射外科治疗和血管内栓塞治疗的安全性和有效性。这些报告表明，只要在多学科中心适当选择患者，且明智地使用不同的治疗方式，就可以取得良好的安全状况和治愈率。由于在AVMs上进行大规模前瞻性随机试验可能不可行，因此利用ARUBA研究之外的基于实践的数据来优化患者的终生预后是很重要的。

【介绍】

脑动静脉畸形(AVMs)是一种罕见的脑血管病变，其特征是异常的大量扩张的动静脉和动静脉直接分流。它们通常在青年期发现，并可伴有头痛、癫痫发作或最常见的颅内出血，后者可导致严重的致死致残。自1889年Giordano首次在手术中暴露AVM和Pean首次成功切除AVM以来，随着显微神经外科、放射外科和血管内神经外科领域的几项创新，对这些异质性病变的治疗也有了进展。目前，AVMs由内科处理和警惕的随访、或单独或联合使用以下模式进行治疗:手术切除、立体定向放射外科治疗或栓塞治疗。

在对2525例患者随访6074患者-年所进行的患者-水平荟萃分析中，以出血为特征的AVM出血的年发生率(4.8%)是未破裂AVM出血的年发生率(1.3%)的4倍左右。因此，破裂的病灶通常得到治疗以减轻再出血的风险。然而，由于缺乏关于自然史和治疗风险的可靠数据，未破裂AVMs的治疗面临挑战。为了解决这一知识短缺，开展了一项关于未破裂脑动静脉畸形(ARUBA)的随机试验，这是第一项比较内科治疗和干预治疗效果的随机性的前瞻性临床试验。在对试验结果进行了初步分析后，试验被过早地停止了，其结果受到了严厉的批评。由于该研究是现代AVM患者医疗的一个里程碑式的试验，我们试图提供对ARUBA的主要发现和批评的总结，同时提供随后的主要研究和对AVM治疗现状的概述。

【ARUBA概要】

该试验于2006年启动，最初涉及9个国家的104个临床部门，包括随机性、前瞻性、平行和非盲的（open-label）的设计(https:// clinicaltrials)。gov/ ct2/ show/ NCT00389181)。患者被分配接受内科处理或内科和干预性治疗，包括单独或任何组合的手术、放疗和栓塞。主要的假设是，内科处理和干预性治疗间在任何原因引起的症状性卒中或死亡的时间上不存在差异，这是本研究的主要结果。最初的招募计划是招募800例患者，提供87.5%的检测能力，降低40%的卒中或死亡风险。由于招募非常缓慢，目标样本量减少到400例患者，提供了80%的检测能力，其降低46%的风险。6年的周期之后,对223例平均随访时间为33.3个月的招募的患者进行中期分析。在109例接受内科处理的患者中，11例(10.1%)达到主要终点，而再干预组的114例患者中，35例(30.7%)达到主要终点。由于在干预组中无结果生存有三倍的差异和危险的增加，该研究被提前停止。

【对ARUBA的评论和批评】

尽管对试验的不同方面存在一些担忧，但患者的基本特征证实了充分的随机化过程，即两组在人口统计学、功能状态、病灶大小、位置和静脉引流模式方面都是适当匹配的。获得的结果也类似于在苏格兰对204例患者进行的非随机性,前瞻性,以人群为基础的队列研究，研究表明在中位随访6.9年的接受干预治疗的患者中有较大的不利因素的危险(牛津不利因素量表[Oxford Handicap Scale]得分2-5)。根据试验的三个主要阶段:设计、研究进展和分析/结论，可以对ARUBA的批评进行分类。图1提供对主要批评的概述。

【设计】

在设计层面，该试验因没有使治疗组(thetreatment arm)标准化而受到严厉批评，因为每种干预都有其自身的风险、适应证和考虑因素。这种方法使人们很难对每一种治疗策略的效用作出结论。此外，尤其关于对特定的病人哪一种治疗占优，它提供的信息很少，限制了在真实世界决策在制定方面所获得的洞察力。尽管所有三种治疗方式被合并分组进行比较，在每个干预水平上没有随机分组，但是对展示每种治疗方法的结果是有用的。此外，没有提供关于治疗过程本身的细节。栓塞治疗可能是连续的，放疗类型(伽玛刀、直线加速器等)和剂量各不相同，这可能会影响结果。

在任何临床试验中，主要结果的选择和定义都会严重影响结果及其解释。在ARUBA研究中,卒中被定义为发生任何的临床症状,包括癫痫发作或新发病的头痛,与在CT或MRI上新的颅内出现或缺血性病变有关。对卒中诊断低阈值的背后原因在于未破裂病变往往是无症状,因此,任何新的症状或放射影像学上的症状应该被认为是治疗的负面作用。然而，影像学改变和轻微的临床症状，如头痛或干预后的癫痫发作，可能对永久性并发症的发生率无显著影响；因此，这种对主要结果的选择可能会增加治疗风险。

【研究进展】

关于这项研究的进展，病人的招募是缓慢的，而且限于比原先计划的更少的中心。这可能部分归因于在某些情况下缺乏临床平衡，即研究人员认为有很高的破裂风险的患者被排除在研究招募之外。

试验结果的普遍性与研究人群的代表性密切相关。对于ARUBA，选择偏倚程度较高，很大程度上限制了所得结果和结论的外部有效性（the external validity）。例如，大多数纳入的患者在欧洲参与的中心接受治疗，即德国(n=51；23%）和法国(n=79；35%)，这可能不能反映北美的做法。此外，在1740例被筛选的潜在纳入的患者中，有726例患者符合入选条件，但只有226例患者被随机分组。在剩下的500例患者中，有177例患者在非随机分组的情况下接受治疗，323名患者拒绝登记。因为没有建立登记以随访其结果，尚不清楚117例患者及其AVMs的特征。此外，没有讨论其他323例患者拒绝登记的原因。

关于有效根除病灶，对ARUBA的一个主要批评围绕着干预治疗组患者治疗方式的选择。神经外科文献推荐将显微外科手术切除作为Spetzler-Martin I级和II级AVMs的主要治疗方式。虽然治疗组中有68%的患者属于可满意地手术的I级或II级AVMs，但仅有5例患者接受显微外科手术作为单独治疗，12例患者接受栓塞伴神经外科手术。另一方面，大多数患者接受单独栓塞治疗(n=30例)，单独放疗(n=31例)，或联合进行栓塞和放疗(n = 15例)。很明显，这种接受治疗模式的分布，与纳入的AVM的Spetzler-Martin分级相对应，明显偏离了在美国的标准实践，并可预见地将导致在干预组的次优结果。

对ARUBA研究的另一个主要批评是随访期短。AVMs是一种慢性病变，具有破裂的终身风险。在33个月的随访期间，预期与干预治疗相关的直接风险会被计算在内，而与自然史和预期的治疗相比，在患者的一生中缺乏对出血的可能的保护。

【分析和结论】

由于在招募中所使用的广泛的纳入标准，参与研究者和AVM病变属异质性的，在缺乏严格的治疗方案的情况下，治疗策略也有很大的不同。然而，作者并没有进行亚组分析，例如，不同的治疗方式的效果将在对Spetzler-Martin分级的不同分层级中进行调查。这很有可能是由于样本量小所造成的功效不足的结果。

试验得出的结论认为“ 对未破裂脑动静脉畸形患者随访33个月，在预防死亡或脑卒中方面，单纯内科处理优于内科处理伴干预性治疗 ”。虽然作者在方法部分提到用血管造影是来检查病灶的根除,但是关于根除率方面的结果并没有给出量化的数据,还不清楚卒中与根除的时间关系。在一项大量使用栓塞和放射外科治疗的试验中，追踪和分析与病灶根除相关的数据是至关重要的，特别是因为文献表明AVM部分性治疗可能无法有效预防出血。当考虑到在放射外科治疗到彻底清除之间的潜伏期时，本试验的随访期短进一步强调了评估根除的必要性。由于认为干预组的治愈率和治疗实践低于目前的标准，许多作者认为这项试验的最终结论具有误导性或是不恰当的。

【ARUBA研究后:主要研究】

鉴于ARUBA的不足，后续对符合ARUBA-资格的患者进行了许多回顾性研究。这些研究包括较长时间的随访，以确保对治疗的保护效果进行评估。与试验不同的是，大多数研究者将他们的分析限制在单一的主要干预形式，以检测特定治疗的结果。本文提供对主要研究的讨论，由对代表性的干预研究所组成，总结见表1。

【显微外科】

由于知道许多纳入的AVMs接受手术是有利的，ARUBA的一个主要缺点是相对缺乏采取显微外科手术。在对288例AVM患者连续性系列研究中，Schramm等人分析了104例符合ARUBA -资格的患者的结果，这些患者接受了显微外科手术切除作为唯一的治疗方式。在平均5.3年的随访期内，7.7%的患者出现了新的永久性严重功能障碍，且所有患者未出现与治疗相关的死亡率。这在较短的2.8年的随访期中，比ARUBA两组中所遇到的卒中或死亡率要求低得多(内科:10.1%；治疗组:30.7%)。重要的是，低级别(Spetzler-Martin I级或II级)AVM中，新的显著的永久性功能障碍的发生率(3.2%)还不到高级别AVM的一半(7.7%)。功能方面的结果还显示一个类似的情况,10.4%的患者改良Rankin量表得分较差，相比之下,ARUBA研究治疗组中46.2%的患者改良Rankin量表得分较差。对155例连续符合ARUBA-资格的主要是(72%)低级别AVM的主要接受显微外科治疗的患者的一项研究也反映出这些结果。在平均3年随访中，永久性功能障碍的发生率为4.5%，术中大出血(>1升或输血2单位)是永久性功能障碍的最重要的预测因素。这种相关性强调了通过处理相关动脉瘤和减少进入畸形血管的血流量来减少手术操作中的出血，术前栓塞作为一种辅助手段的价值。

【放射外科治疗】

结果表明，放射外科治疗与AVM全切除之间的潜伏期约为3 - 5年;因此，2.8年的随访期可能不足以充分评价ARUBA中放射治疗的潜在保护作用。为了解释这一局限性，Karlsson等人回顾性评估了1351例符合ARUBA资格的患者，这些患者平均随访时间为6.5年。假设(如在AUBA研究中所获得的)有2.2%的年出血风险，对符合ARUBA资格的患者的内科治疗组和伽玛刀放射外科(GKRS)组的累积卒中发生率进行比较，并将其向外推算至10年。分析显示，在内科ARUBA队列中，随访的前5年卒中发生率相似，此后累计卒中发生率升高；随着随访时间超过5年，累积发生率的差异持续增加。当按AVM大小分层时，研究表明，对于大型(>5立方厘米)AVM，可能需要较长的随访时间(>11年)，以证明与观察相比，治疗的致死致残率较低。这些发现与Pollock等人的研究相似，较大的AVM体积的接受放射外科治疗的患者在中位随访5.3年期间，卒中或死亡的风险较高。

为进一步强调放射治疗的效果,对接受伽玛刀放射外科治疗的509例患者，平均随访7.2年的不良的神经系统结果(放射性改变的症状、放射外科治疗后的出血、永久性的神经系统的致死致残)发生率为13% 作者报告的对232低级别AVM患者结果则更为有利。虽然ARUBA没有报告闭塞率，但是在最近对符合ARUBA资格的患者的的研究中，完全根除率在70%到80%之间变化。这些研究表明，在超过潜伏期的合理随访期内，用放射外科治疗未破裂的AVMs可能比自然史有更好的效果。

【血管内栓塞治疗】

很大比例的ARUBA研究中的患者接受单独施行的血管内栓塞治疗(26%)，这也是一个批评点。Singfer等人对61例符合ARUBS资格的患者进行了回顾性分析，其中41%的患者接受了单独的onyx栓塞治疗，57%的患者在必要时接受了onyx和LINAC治疗以获得治愈。中位随访5年期间，20%的患者遭受卒中或死亡，与治疗相关的死亡率达到7%。尽管选择偏差对接受血管内治疗的患者有利，但这种以栓塞为重点的方法的治疗相关并发症发生率很高，这可能部分解释了ARUBA干预组不良结局发生率的升高。

【多模式治疗】

在ARUBA的有争议的结果之后，几个对符合ARUBA-资格的患者类似的研究回顾性评价了他们包括多模式治疗的研究系列的结果。与ARUBA研究不同的是，单独栓塞的比率可以忽略不计，而显微外科手术的应用则更为突出。最近，Lang等人报道了105例患者的结果，其中40%的患者接受了伴栓塞或不伴栓塞的显微外科手术治疗，平均随访时间超过3.6年。他们发现，与ARUBA的干预组(30.7%）和保守治疗组(10.1%)相比，卒中或死亡的发生率明显降低(7.6%);同样地，Rutledge等报道了13例接受保守治疗的(7.7%)和61例接受干预治疗的(14.8%)符合ARUBA-资格的患者的卒中或死亡率低于ARUBA研究中相对应的患者(分别为10.1%和30.7%)。

【目前的治疗模式】

虽然ARUBA有许多局限性，但它证明了未破裂AVMs的治疗并不是没有成本的。然而，认为所有未破裂的AVMs都应采用内科治疗和观察作为一种普遍的处理方法是不负责任的。显微外科手术仍然是一种非常有效的处理AVM的方法，尤其是对低级别的病灶，并且由于其良好的治愈率、安全性和及时性，被认为是AVM治疗的黄金标准。取得良好结果的关键是在大规模、多学科的中心选择合适的患者，因此放射外科将在深部、难以接近的病灶或与重要功能区皮层密切相关的病灶中发挥更重要的作用。最近一篇关于血管内栓塞治疗破裂和未破裂AVMs的文献综述证实了先前关于并发症发生率和手术相关死亡率增加的观点。Chapot等人在强调在关于干预措施的文献中缺乏可靠的数据以评估单独施行栓塞时，也表达了同样的担忧。根据已有的报道，当前血管内栓塞治疗仍是显微外科手术的辅助手段，其主要目的是减少大的AVM的术中出血，固定相关的动脉瘤或深部的供血动脉。在ARUBA之后，一个新的试验，BARBADOS(对低级别脑AVM在ARUBA以外-研究:观察相比手术)被提出来，以证实显微手术的效用。大型前瞻性随机试验不太可能在AVMs中进行以告知我们的实践，因此使用现有的基于实践的数据，而不是有缺陷的ARUBA研究，以优化患者的终生结果是至关重要的。