《Progress in Brain Research》杂志 2022年1月出版[268(1):303-314 ]挪威Haukeland University Hospital的Jeremy C Ganz 撰写的综述《不常见脑实质内肿瘤。Less common intraparenchymal tumors》（doi: 10.1016/bs.pbr.2021.10.038.  ）。

本章概述了各种罕见的实质内肿瘤的管理。对于像髓母细胞瘤或室管膜瘤（ medulloblastomas or ependymomas），伽玛刀（GKNS）几乎没有帮助。对于神经细胞瘤、原发性中枢神经系统淋巴瘤和乳头状松果体肿瘤（neurocytomas, primary central nervous system lymphomas, and papillary pineal tumors），目前的研究结果看起来最有希望。对于脉络膜丛乳头状瘤（choroid plexus papillomas），目前还没有足够的信息来确定GKNS在其治疗中的作用。松果体区肿瘤是一种复杂多样的肿瘤。它们的复杂性、多样性和种族多样性（ complexity, variety and ethnic variability）意味着，在就管理达成共识之前，需要持续的研究来确定GKNS的作用。

1引言

本文将讨论六组肿瘤。它们是室管膜瘤、髓母细胞瘤、淋巴瘤、神经细胞瘤、脉络丛乳头状瘤和松果体区肿瘤。其中一些肿瘤本质上是不常见的，但在某些情况下，小的研究系列表明GKNS的结果具有有限作用。

2室管膜瘤

室管膜瘤是一组具有主要或完全室管膜分化的形态学和超微结构证据的胶质瘤，而不是越来越多只有部分或有限的室管膜特征的肿瘤(a group of gliomas with morphologic and ultrastructuralevi dence of predominantly or exclusively ependymal differentiation, as opposed to a growing list of tumors with only partial or limited ependymal features)。它们被归类为WHO II级。间变性室管膜瘤（Anaplastic ependymomas）为WHO III级。在继续治疗之前，似乎应该引用世界卫生组织对分级的定义。

在儿童中，它们往往发生在幕下(be infratentorial)，并发生在四脑室区域，并有侵袭闩（the obex）的倾向，这妨碍根治性切除（precludes radical removal）。它们也可以通过脑脊液（CSF）途径传播。由于II级和III级肿瘤的生存期相似，上述的分级方法并不是很有用。通常的治疗是尽可能的根治性切除，然后对肿瘤瘤床进行分割放疗。在3岁以下的儿童中，分割放疗可以避免或延迟。儿童的五年生存率是20%到30%。这与成人的5年生存率形成了鲜明对比。成人的5年生存率高达80%。成人肿瘤倾向位于幕上(be supratentorial)。

所有关于GKNS治疗室管膜瘤的发表文章都将其作为一种辅助治疗。处方剂量相当高，分别为14Gy (Lo 等， 2006)、15Gy (Kano 等， 2009, 2010, 2019)、16.1Gy (Mansur等.， 2004)和18Gy (Stauder等， 2012)。除一篇论文外(Stauder 等， 2012)，随访时间始终小于3年。3年的肿瘤控制率在登记时约为70% (Kano等，2009,2010;Mansur等，2004年;Stauder等，2012)。3年无进展生存率(PFS)在41.6%和66.0%之间(Kano等，2009,2010,2019)。PFS最高的研究系列也是使用最高处方剂量18Gy的系列(Stauder 等， 2012)。一篇论文指出肿瘤级别和体积与生存相关(Stauder等，2012年)，另一篇论文证实肿瘤体积小与生存时间长相关(Kano等，2019年)。这一证据表明，对于小的复发或残留的肿瘤，GKNS的辅助延长生存的能力有限。

 3髓母细胞瘤

最近的一篇综述文章涵盖了所有的GKNS，但没有提到儿童髓母细胞瘤(Lunsford, 2019)。考虑到众所周知的肿瘤的转移能力，这并不奇怪，因为它们的侵袭性常常妨碍根治性切除。治疗方法通常是手术，然后分割放疗。匹兹堡小组发表了一篇关于成人髓母细胞瘤的论文，这种瘤的进袭性较弱。建议单次或多次GKNS治疗可以作为常规治疗的有用辅助治疗(Germanwala等，2008)。最近有研究表明，GKNS联合贝伐单抗（bevacizumab）可能对儿童髓母细胞瘤有益。这有助于控制肿瘤病灶巢（to control focal nests of tumor），即便病人后来死于脑膜播散。未来可能会证明GKNS和贝伐单抗联合使用是否会成为一种有用的特别治疗（a useful extra treatment）。

4脉络膜丛乳头状瘤

这些主要是血管良性肿瘤，具有特征性的组织学。它们也很罕见。完全切除通常与治愈有关。然而，其中很大一部分出现在不可能进行根治性手术的部位，如第三和第四脑室。在梅奥诊所的一篇论文中，41名患者中只有56%的患者接受了根治性切除术(Krishnan 等， 2004)。在接受部分切除的肿瘤中，大约一半保持稳定，一半继续复发和生长。当这种情况发生时，再次进行部分切除，然后再进行放射治疗。第二次复发仅用放射治疗。作者在放射治疗方面没有形成明确的准则（did not develop a clear-cut philosophy）。这是现存最大的研究系列。中位随访时间为6.5年。

第二篇关于GKNS的论文发表于2008年。它涉及到6例患者的11个肿瘤被证明对治疗具有抵抗性。这些是进袭性最强的肿瘤，与之前文章报道的肿瘤形成鲜明的对比。2例患者死亡。其中4例存活时间为39至120个月。因此，这种罕见的进袭性肿瘤对所有其他形式的治疗具有抵抗，GKNS可能在具体病例基础上有一席之地，以试图实现延年益寿（there might be a place for GKNS on a case-by-case basis in an attempt to achieve life prolonging palliation）。迄今为止，还没有确凿的证据表明伽玛刀可以治疗这些病变。它们的罕见性阻碍了治疗方案的进一步发展。

5原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)

中枢神经系统淋巴瘤，可能是原发性或不只是在不再具有免疫能力病人中继发性的。这里要关注的是原发性肿瘤，它有很多名字，包括小胶质瘤（microglioma）。如果不进行治疗，它们是非常致命的，预后约3个月或更短。放疗(WBRT)的3年生存率为8%。然而，在活检和放疗后，使用甲氨蝶呤（methotrexate），并直接脑室给药，复发时间可延长至40个月以上(Greenberg, 2020b)。

鉴于在这些病变的管理上缺乏持久的成功，人们对使用GKNS来补充标准治疗产生了兴趣。这种治疗最初是在一些使用GKNS的病例报告中提到的，而且似乎有一些反应(Campbell等，2005； Nakatomi等，1996)。第一个研究系列来自日本的大分（Oita县）。22例患者中，18例接受了化疗，4例没有接受其他治疗。接受GKNS治疗19.4个月后病灶消失，无局部复发。有远处复发，一些患者重复接受GKNS治疗。然而，未再复发似乎很有希望(Kenai等， 2006)。在有20例接受高剂量甲氨蝶呤联合GKNS治疗患者的研究系列中，结果甚至更有希望，2年的局部控制率为86%，5年的生存率为46%。注意到肿瘤体积小于2cm3时局部控制效果更好(Hirono等， 2015)。对在化疗和WBRT后复发的PCNSL提供治疗下，79%的肿瘤退缩，总体生存期9.5个月，这些患者的病情比通常的要严重(Kumar等，2015)。

一项更重要的研究比较了单独使用甲氨蝶呤与联合使用GKNS的效果。加入GKNS后，中位生存时间从26.8个月增加到47.6个月(Alvarez-Pinzon et al.， 2016)。纽约组织的一项多中心研究再次表明，GKNS可能对复发性或难治性PCNSL的治疗有好处(Shin等人，2017)。对于如此危险的肿瘤来说，这是一个令人鼓舞的消息，未来这些结果能否得到进一步改善还有待观察。

6神经细胞瘤

中枢神经细胞瘤是罕见的WHO II级神经元肿瘤，由神经细胞引起。它们通常附着在侧脑室的透明隔上，很少发生在第三脑室。通常表现为脑室扩张和颅内压升高(Greenberg, 2020c)。人们普遍同意，根治性切除是治疗的选择。然而，这并不总是可能的(Bertalanffy等，2001；Patel等，2013)。肿瘤没有侵袭，但可能附着在周围的中枢脑组织(Brat和Neoplasms，2018；Leenstra等，2007；Monaco等，2015)。除了这些粘连外，肿瘤血管增生导致术中大量出血也是次全切除的重要原因(Kim等，1996)。在大约一半的患者中，完全切除是可能的(Bertalanffy等，2001；Cobery等，2001年；Pollock和 Stafford，2001)。虽然在大体全切除术后有复发记录，但众所周知，如果切除后留下肿瘤组织，复发更为常见，这可能是预期的(Leenstra等，2007；Patel等，2013年；波洛克和斯塔福德，2001年;Yasargil等，1992年)。即使在最佳切除术后，这种复发的趋势也导致了对其他治疗方法的认识。分割放射治疗(FRT)一直是常用的治疗方法，但对其疗效一直存在争议，并最终得以阐明。FRT确实可以控制神经细胞瘤，但只能以严重并发症为代价(Paek等， 2008)。在更早的时候就认为存在这种危险，但这个概念之前并没有得到证据的证实(Bertalanffy等，2001；Pollock和 Stafford，，2001)。

从那时起，已经出现了许多使用GKNS的研究系列。每个系列的肿瘤控制率都很高，从84.6% (Kim et 等， 2007)到100% (Bertalanffy 等， 2001；Cobery等，2001年；Monaco等，2015年；Yen等，2007)。平均处方剂量在13Gy (Karlsson等，2012年)和18Gy (Yen等，2007年)之间变化。然而，两篇论文提供了证据，表明生存与剂量或靶体积无关(Karlsson， 2012;Yamanaka等，2016)。复发似乎有两个原因。最常见的似乎是对靶区定义的欠缺，局部复发发生在照射野之外（The most frequent seems to be weakness of target definition with local recurrences occurring outside the radiation field）(Kim等人，2007,2013；Matsunaga等，2010；Yen等，2007)。一篇论文特别指出，需要更仔细地确定靶区。另一个失败的原因是肿瘤的进袭性更强。这是Genc等.提到的一种可能性(Genc等， 2011)，但目前还无法提供重要证据。另外两篇论文表明，使用Ki-67或MIB-1标记测量的肿瘤进袭可能是相关的(Genc等， 2011；Monaco等，2015)。尽管如此，这个问题目前仍然悬而未决。放射副反应(AREs)极为罕见，有症状的AREs更为罕见。

7松果体区肿瘤

如表17.1所示，松果体区域是多种肿瘤类型的位置。

表17.1此表列出了在松果体区可能遇到的各种肿瘤。

除此之外，这种肿瘤位于大脑深处，相对来说难以触及。结果，手术指征和入路是多种多样的，并引起了一些争论。邻近静脉，特别是大脑深静脉不能受到损害，可能成为切除肿瘤的主要障碍(Greenberg, 2020d)。从纽约哥伦比亚大学在一篇有趣和翔实的论文，松果体肿瘤手术的历史回顾。似乎我们许多最杰出的前辈都准备声称这些手术治疗成功，但没有事实支持他们的说法(Bruce和Ogden, 2004)。该地区的现代成功手术始于Bennet Stein的工作。他采用小脑上经小脑幕下入路切除肿瘤。这样做的好处是避免了位于肿瘤上方和周围的大脑深静脉。他还可以利用操作显微镜的高亮度和放大倍数(Stein, 1971)。在20世纪70年代末和80年代初，放疗和分流术在没有组织学检查的情况下被提倡。理由是手术太危险了，治疗将在大约50%的患者中有效，在东亚可能更多(Abay等， 1981；Jenkin等，1978)。然而，随着手术效果和放疗并发症的改善，这种替代治疗方式变得不可接受(Bruce和Ogden, 2004)。越来越多的人接受手术也带来了另一个问题。不同种类的肿瘤具有不同的可操作性和放射敏感性，在计划治疗前需要准确的组织学定义，甚至MR成像也不能给出明确的答案。需要做组织学诊断，也就是组织活检术。这当然可以在开放手术中获得，但由于大约一半的患者不需要切除，手术的风险使其成为一个不那么吸引人的选择。

7.1生殖细胞肿瘤

GKNS在生殖细胞肿瘤中的作用尚不明确。这在日本很常见，现在许多中心的标准治疗方法仍然是分流和不带活检的放疗。在西方，考虑到诊断的不确定性，即使活检可用，也很难证明这种做法是合理的。此外，还存在内分泌和智力损伤的风险，通常年轻患者将受到包括松果体区域和脑室在内的高体积辐射。另一方面，一些东部中心仍然支持不进行活检的放射治疗，这些中心的病人最多，且言出必行（who have when all is said and done, the most patients）。他们坚持认为，不需要活组织检查就可以诊断生殖细胞瘤。两项研究认为，仅从临床图像和MR图像诊断是可能的(Kanamori等，2008;Li等，2015)。生发性生殖细胞瘤（the germinomatous germino）是5年生存率最高超过90%的放射敏感性病变 (Fetcko和Dey, 2018；Kon等，2002年)。

非生殖细胞瘤性生殖细胞肿瘤（Non-germinomatous germ cell tumors）预后较差。最近的一项综述表明，这些令人不快的病变的最佳管理是放疗和化疗，然后尽可能进行根治性切除(Fetcko和Dey, 2018)。

关于GKNS和生殖细胞瘤，有一点很重要。这发生在该作者的一位患者的治疗过程中，Iorio-Morin(2019)在一篇综述文章中强调了这一点。他竭力强调10年前的发现(Mori等，2009年)。仅用GKNS治疗的生殖细胞瘤可以局部控制，但后续的远处肿瘤可能是由于治疗前播散引起的(Kon等， 2002)。这一发现可能促使这篇日本论文的作者推荐GKNS治疗少数在分割放疗和化疗常规治疗后复发的生殖细胞瘤患者。他们指出，在这种情况下，GKNS的聚焦照射对已经接受了先前治疗的辐射剂量的邻近脑干更为安全。

7.2松果体实质肿瘤(PPTs)

WHO将这些肿瘤分为松果体细胞瘤(1级)、中间分化松果体实质肿瘤（PPT）(2级-3级)和松果体母细胞瘤(4级)。治疗和结果与分级相关(Greenberg, 2020d)。对于这些肿瘤，显然有两种不同的治疗方法。在西方，这种情况很少见。西方的观点是，对于对不同治疗方式有不同反应的各种各样的病变，进行活检以获得组织学是必要的(Balossier等，2015；Iorio-Morin等，2017年；Lekovic等，2007)。在一篇关于GKNS治疗松果体瘤的论文中，只有5个肿瘤是生殖细胞瘤(Iorio-Morin等， 2017)。其中两篇论文在29名患者中没有发现生殖细胞瘤(Balossier等， 2015；Lekovic等，2007)。在这些系列中，处方中位剂量为15Gy (Iorio- Morin等，2017年)或15.5Gy (Balossier等，2015年；Lekovic等，2007)。该系列的中位体积分别为3.9cm³ (Lekovic等，2007)、2.4cm³ (Balossier等，2015)或3.1cm³ (Iorio-Morin等，2017)。因此，这三篇论文的处理方法是相似的。在最大的系列中，结果或多或少与预期一致。生殖细胞瘤和松果体细胞瘤的20年生存率分别为80%和76%。松果体母细胞瘤的5年生存率为48%，而5年的肿瘤控制率只有27%。中度肿瘤有中度5年生存率和控制值。这是当代西方研究中规模最大的一个研究系列，得出结论认为，GKNS可被推荐用于松果体细胞瘤的初始主要治疗，也可用于生殖细胞瘤的辅助治疗(Iorio-Morin 等， 2017)。这种对生殖细胞瘤治疗的谨慎反映出因为患者数目太少，无法形成确定管理的基础。

8结论

本文讨论的是一组不同种类的肿瘤。 GKNS在髓母细胞瘤的治疗中缺乏一定的作用。 它可能对复发的小的室管膜瘤的治疗提供有限的益处。 对于原发性中枢神经系统淋巴瘤，特别是与甲氨蝶呤联合使用时，它们似乎能提高生存率。脉络膜丛乳头状瘤的罕见性意味着GKNS在其治疗中的作用仍有待确定。神经细胞瘤似乎对GKNS反应良好，但需要注意的是肿瘤细胞的标志物和靶区定义的准确性。 松果体区肿瘤是一种非常复杂的肿瘤。显微外科手术的困难和一些肿瘤的放射敏感性使其倾向于使用非手术方法作为初始主要的治疗。 由于不同人群之间肿瘤类型的分布不同，对组织学的需要仍然是东西方之间存在分歧的一个领域。关于使用GKNS治疗松果体肿瘤还没有明确的共识，但有多种情况下，它已被证明可以提供好处。再则，罕见的病变使获得可靠的数据变得困难。