《Neurologic Clinics》 杂志2022 年5月刊载40(2):421-436.刊载美国Miami Cancer Institute, Baptist Health South Florida的Rupesh Kotecha , Manmeet S Ahluwalia, Vitaly Siomin , Michael W McDermott 等撰写的综述《可手术的脑转移瘤的外科、立体定向放射外科和全身系统治疗。Surgery, Stereotactic Radiosurgery, and Systemic Therapy in the Management of Operable Brain Metastasis》（doi: 10.1016/j.ncl.2021.11.002. ）。

脑转移瘤是最常见的颅内肿瘤。对于原发部位不明、孤立部位（, solitary site）、颅内大病变或因相关血管源性脑水肿和肿块占位效应而具有神经系统症状的患者，手术具有关键作用。对于那些对靶向治疗有不一致反应( discordant responses)的可行动改变（ actionable alterations）的患者，或那些正在进行免疫治疗以减少对皮质类固醇需求的患者，也重新兴起对活检或切除的兴趣。此外，放射治疗的进步为可切除脑转移瘤患者带来了多种选择，包括术后全脑放疗、术后立体定向放射外科治疗(SRS)、术前SRS、术中放疗和中枢神经系统近距离治疗（ CNS brachytherapy）。

重点

●脑转移瘤切除术适用于原发灶不明、孤立病灶、大的病变或有明显神经症状的患者。

●脑转移瘤可为系统治疗反应不一致的患者提供重要的分子信息或提供新的可执行靶点。

●术后立体定向放射外科治疗保留了神经认知功能，与术后全脑放射治疗的生存率相似。

●术后近距离放射治疗或术前放射外科治疗是提高局部疾病控制率的额外治疗选择。

●手术可用于计划进行全身免疫治疗的患者，以减轻肿块占位效应和减少对皮质类固醇的需求。

引言

随着老年人口比例的增加，脑转移瘤的流行可能成为未来神经外科医生和放射肿瘤科医生实践中较重要的一部分。在过去的25年里，外科技术和放射治疗的许多进步现在已经成为大多数西方医疗系统的常规做法。以先进的基于分子的药物的新时代将进一步改善对原发肿瘤、颅外转移性疾病和颅内疾病的控制。这篇综述将主要关注脑转移瘤的外科和放射外科治疗，并特别关注最近的文献。

脑转移的病理诊断:重振

最近一项关于监测、流行病学和最终结果(the Surveillance, Epidemiology, and End Results，SEER)医疗保险计划的综合综述表明，只有10%到13%的脑转移瘤患者接受手术虽然传统上切除是在以下情况下进行:原发灶不明，单个脑转移瘤，颅内大病变(>3cm)，或因相关血管源性脑水肿和肿块占位效应引起的显著神经症状，考虑到对来自颅内转移的分子谱系分析的数据越来越多，在这些共同标准之外对进行活检或切除的兴趣又重新兴起。全外显子组测序研究表明，与原发性肿瘤中不存在的脑转移瘤相关的关键基因组改变已成功地在异种移植小鼠模型中重现这一认识，加上渗透中枢神经系统(CNS)基于分子的治疗的可获得性日益增加，促进了对全身系统性治疗反应不一致的部分患者进行颅内疾病取样的兴趣。例如，一项对86例匹配的转移到原发肿瘤和正常组织的脑转移瘤的全外显子组测序的研究显示，53%的脑转移瘤在原发肿瘤中未检测到潜在的临床可执行的改变（potentially clinically actionable alterations）。重要的是，对同一患者的多个颅内病变的比较显示出类似的可执行的改变，但这些似乎与颅外转移的不同。迄今为止，这种基因组变异已在乳腺癌脑转移患者中得到最有力的证明。在最近的一项对1373例接受活检或切除的至少有一处颅内病变的患者的文献的系统综述中，与原发肿瘤相比，约43%的患者表现出任何受体的不一致（approximately 43% exhibited discordance in any receptor）。特别值得注意的是，HER2的加权合并估计为9.0%（the weighted pooled estimate of HER2 gain was 9.0%,），潜在地增加了这一被忽视的患者群体的治疗靶点（potentially increasing therapeutic targets for this otherwise overlooked patient population）。这在肺癌患者中更加相关，而他们不仅代表了较大比例的脑转移瘤患者，而且也代表对大约33%到45%的可采取行动改变的患者群体对发生脑转移瘤的基因组驱动因素的深入理解（This becomes even more relevant in patients with lung cancer, who not only represent the largest proportion of patients with brain metastasis but also the patient population for whom actionable alterations are observed in approximately 33% to 45%），加上对创新药物的研发，将导致考虑对患者进行手术干预，直到可以获得更微创的分析程序。

可切除脑转移瘤的放射治疗策略

对于可切除的脑转移瘤患者，从放射治疗的角度来看，有几种治疗选择和方法，包括术后全脑放射治疗(WBRT)、术后立体定向放射外科治疗(SRS)、术前SRS、术中放射治疗(IORT)和中枢神经系统近距离放射治疗。

历史上，单个脑转移瘤患者在WBRT的基础上增加手术治疗与局部控制、神经生存和功能独立性的改善相关（the addition of surgery to WBRT in patients with single brain metastasis was associated with an improvement in local control, neurologic survival, and functional independence）。另一方面，对于计划进行脑转移瘤切除术的患者，WBRT与手术的结合与局部控制、远处颅内控制和神经系统死亡的改善有关，从而确立了辅助放疗的重要性（for patients planning to undergo resection of brain metastasis, the addition of WBRT to surgery was associated with improvements in local control, distant intracranial control, and neurologic death, establishing the importance of adjuvant radiotherapy）。即使在现代，对辅助放疗作用的重新评价也继续证明了在疾病控制方面优于单纯切除的获益。考虑到接受WBRT治疗的患者存在神经认知功能下降的风险，以及越来越多地使用SRS治疗完整的转移瘤，人们对手术切除患者术后使用SRS治疗越来越感兴趣。这导致了N107c试验，试验中切除掉至少一个脑转移瘤的患者随机接受术后WBRT或SRS治疗。与WBRT相比,术后SRS带来类似的局部控制,能让疗程缩短,减少毒副作用和有更好的生活质量,有相似的生存率结果，最重要的是，改善了神经认知的保存。这导致了一个关键的治疗方式转变，最佳的例证是对医疗模式分析，该分析表明，目前实践中的大多数术后患者现在接受的是术后SRS治疗，而不是术后WBRT。

与采用相对统一的处方剂量治疗整个颅内容物的术后全脑放疗不同，术后SRS治疗需要仔细勾画靶体积，并考虑使用额外的显微镜下疾病延伸边缘（postoperative SRS requires careful delineation of the target volume as well as consideration toward using additional microscopic disease extension margins）。例如，与完整的接受SRS治疗的脑转移瘤患者相反，较低的适形性指数最初与局部疾病控制的改善有关，这导致了一种假设，即需要手术瘤腔之外的非计划中的边缘扩展来降低局部失败率（as opposed to intact brain metastasis SRS cases, lower conformality indices were initially associated with improvements in local disease control, leading to a hypothesis that unintended margins beyond the surgical cavity itself were needed to reduce local failure rates）。后续的研究已经证明,与0毫米临床靶体积(CTV)相比， 2毫米临床靶体积(CTV)边缘扩展与提高控制相关，而其他人则证明边缘扩展大于1mm，在局部控制方面没有区别（Subsequent studies have demonstrated that a 2 mm clinical target volume (CTV) margin was associated with improved control compared with a 0 mm CTV margin34 with others demonstrating no difference in local control with a margin of greater than 1 mm35），然而其他研究证明需要一个3毫米边缘扩展来覆盖至少90%的肿瘤复发（yet other studies demonstrating that a 3 mm margin is needed to cover at least 90% of tumor recurrences）。附加的研究表明手术通道排除在外的通路复发率很低（Additional work has demonstrated low rates of corridor recurrences with exclusion of the surgical tract）。最近已经开发出轮廓勾画共识来进行靶体积轮廓勾画（Consensus contouring guidelines have been recently developed for target volume delineation），并建议包括整个手术瘤腔、手术通道、术前硬脑膜边界和扩大静脉窦毗邻2 - 3mm（recommend inclusion of the entire surgical cavity, surgical tract, preoperative dural border, and sinus abutment with a 2 to 3 mm expansion）(图2)然而，这些都是基于专家意见和失效模式数据，需要验证这些原则和指导临床实践。

除了靶体积勾画,基于切除瘤腔的体积选择剂量/分割时间方案需要平衡肿瘤控制的速度和放射性坏死的风险（In addition to target volume delineation, selection of a dose/fractionation schedule based on the volume of the resection cavity is needed to balance the rate of tumor control with the risk of radiation necrosis）(表1)。尽管早期术后SRS治疗的临床试验使用的是单次分割SRS治疗,考虑到中等的疾病复发率(15%-39%)，几项后续研究评估了术后分割立体定向放射外科(FSRS)在提高局部控制率的同时最大限度地降低放射坏死风险的作用。为此，国际立体定向放射外科学会(ISRS)共识指南推荐的术后剂量和分割方案为大约30 - 50Gy EQD2₁₀、50 - 70 Gy EQD2₅和70 - 90 Gy EQD22。正在进行的A071801试验(NCT04114981)将切除≧2 cm脑转移瘤患者随机分为接受单次分割SRS或接受FSRS，主要终点为局部复发的时间，将提供额外的前瞻性比较数据来指导临床实践。

除了靶体积描述和最佳剂量及分割方案的选择的挑战外，术后SRS治疗还与一种独特形式的软脑膜病失效——结节性软脑膜病变有关（In addition to the challenges of target volume delineation and selection of an optimal dose and fractionation schedule, postoperative SRS has also been associated with a unique form of leptomeningeal disease failure—nodular leptomeningeal disease）。这种情况发生在大约7%至23%的患者中，乳腺癌和肺癌以及幕下转移的患者发病率较高。手术后发生结节性软脑膜病变，而术后SRS不仅难以挽救，且与神经系统死亡风险增加相关。

尽管术后SRS治疗比术后WBRT有显著进步，但术前SRS治疗被开发为对病灶的治疗，旨在克服术后SRS的局限性。首先，术前SRS治疗可以精确勾画出肿瘤体积，与完整的SRS治疗相似，不需要额外增加显微边缘扩展(图3)。包括手术通道以及显微边缘扩展的增加可能带来更大的放疗治疗体积。其次，术前SRS治疗确保患者颅内疾病同时接受放疗和手术治疗，而术后不需要组织后续治疗（preoperative SRS ensures that patients receive both the radiotherapy and surgery treatments for their intracranial disease without the need for coordinating logistics after resection）。在一项关于术后SRS治疗的前瞻性II期试验中，20%的患者由于早期疾病复发、整体医疗水平下降、大手术瘤腔和失访，而没有接受治疗。初步系列的术前SRS治疗从RTOG 90到05剂量方案减少了20%，没有额外的显微镜边缘扩展，手术切除计划在48小时内进行，具有良好的局部控制率(1年85%)，没有围手术期不良事件或软脑膜失效。回顾性比较研究表明，与术后WBRT相比，局部复发率和总体生存率相似，与术后SRS相比，放射性坏死和软脑膜失效的发生率降低。最近开展了术前剂量增加研究，以进一步提高局部控制率(表2)。最终，两项正在进行的试验(NCT03750227和NCT03741673)将提供可手术脑转移瘤的术前SRS治疗与术后SRS治疗的前瞻性比较数据。

虽然传统的术后放疗方案包括WBRT和SRS/FSRS，但人们对IORT的兴趣又有所回升。这使得病灶治疗可以直接送到瘤腔，而不需要额外安排术后放疗的后续工作。术后外照射放射治疗前降低肿瘤再生能力，全身治疗启动更快（reduced ability for cancer regrowth before postoperative external beam radiotherapy, and faster initiation of systemic therapy.）。回顾性的一系列术中光子间质放射治疗系统，在1厘米的深度提供大约1 - 2Gy /min(分钟），已经证明了良好的局部控制率(>80%，中位随访时间为6个月)，以中位剂量16Gy 1次分割治疗转移瘤。然而，使用相同技术和一次分割中位剂量为18Gy的前瞻性系列研究显示了令人惊讶的适度控制率(<50%)，这引发了关于这种治疗方法的真正治疗效益的质疑。其他IORT技术也已得到评估，正在进行的研究正在评估IORT在脑转移瘤中的可行性和局部控制率(NCT03226483)。

除了术中外放射照射技术，近距离放射治疗在那些不能进行术前SRS治疗或有疾病复发的患者中也得到了突出的应用。早期经验使用碘125 (I-125)借鉴颅外指征和技术，但尽管一些系列最初显示了令人印象深刻的局部控制率，其他系列放射性坏死的风险超过20%。

此外，相比I-125，使用铯-131 (Cesium-131，C-131)，已被证明有利于应用CNS近距离治疗，因为其较快的剂量率(0.342 Gy/h vs 0.069 Gy/h)和有限的半衰期(9.69天vs 59.4天)。Wernicke分别对24名和25名患者进行了手术切除伴近距离放射治疗，并与手术切除伴SRS治疗的成本-效果的比较研究。手术/Cs-131近距离放射治疗组的直接住院成本显著降低，质量调整生命年和增量成本-效益比有利于手术和近距离放射治疗，而不是手术和SRS治疗。未来的I / II期临床试验在最近确诊脑转移瘤(中等大小2.7厘米)接受切除术和术中C- 131植入达到处方80Gy至5毫米深度，显示中位随访19.3个月,局部控制率100%，且无放射性坏死。随后在42例患者中进行的46个大的(均>2.0 cm，中位大小为3.0 cm)脑转移瘤的试验显示，尽管中位随访时间较短，为11.9个月，但局部控制率为100%，未发生放射性坏死事件。Pham和同事证实，接受铯I-131近距离放射治疗的脑转移瘤患者在随访4个月和6个月时，与基线评估相比，他们的神经认知状态和生活质量的自我评估都有改善。基于这些有希望的结果，目前正在进行一项前瞻性III期随机试验，评估术后CNS近距离治疗(C-131载体)与术后SRS/FSRS治疗大的≧(2.5 cm)可切除脑转移瘤患者(NCT04365374)。然而，考虑到可手术的复发性脑转移瘤患者的选择有限，特别是在之前的SRS治疗后，CNS近距离治疗是一个额外的工具，应在选定的患者中考虑(图4)。

全身系统治疗与手术的整合:经验教训

肺癌是全世界癌症死亡的主要原因，50%以上的患者在第一次诊断时就被诊断为疾病晚期，是脑转移瘤的主要病因。分子诊断检测是所有肺癌患者的常规建议，以确定对那些有可行动改变的患者可能使用的靶向治疗。鉴于肺癌的基因组驱动治疗管理已经发生了翻天覆地的变化，迫切需要更集中的努力来研究脑转移瘤的分子驱动因素，并识别渗透中枢神经系统的新治疗靶点。在最近的一项旨在识别促进肺癌脑转移瘤的基因组改变的工作中，对73例肺癌腺癌脑转移瘤患者进行了全外显子组测序，并与503例原发性肺腺癌进行了比较研究。发现MYC的频率明显增加(12% vs 6%)。与原发性肺肿瘤相比，脑转移瘤中YAP1 (7% vs 0.8%)和MMP13 (10% vs 0.6%)以及CDKN2A/B的显著缺失(27% vs 13%)较高。MYC和YAP1/MMP13扩增频率的增加在一个105例患者独立队列中得到证实，这些发现证实了体细胞改变可以促进脑转移，手术在组织获取中起着关键作用，以帮助此类研究（These findings confirm that somatic alterations can contribute to brain metastases and surgery plays a critical role in tissue acquisition to aid in such studies）。此外，已知原发性肿瘤和脑转移瘤之间存在潜在的不一致，已知受体状态的不一致是患者基因组驱动治疗管理的一个关键方面，在这种情况下，也需要手术获取组织（there are known potential discordances between primary tumors and brain metastasis, known recognition of the discordances in receptor status is a critical aspect of genomically driven therapeutic management of patients and surgery is needed for tissue acquisition in this scenario as well.）。在疾病过程中，由于肿瘤的生物学改变,往往由于系统性治疗的选择压力,或者因为转移性病变可能是克隆具有一种分子模式的结果，这种分子模式有利于某个特定器官的归位和生长(在当前情况下,大脑)[because the metastatic lesions may be a result of clones with a molecular pattern for homing and growth conducive to a particular organ(in this case, the brain)]，在癌症中受体表达谱可以改变。白种人中有15%的人发生表皮生长因子受体(EGFR)突变，而亚洲人的发病率更高，高达50%。EGFR外显子19和21突变患者的中位无进展生存期(PFS)长于野生型EGFR疾病(15.2个月vs 4.4个月)，因此在任何开颅手术中了解受体状态都很重要。

针对PD-1/PD-L1轴的新型免疫治疗策略在转移性肺癌患者中很有前途，并已成为治疗的标准、在没有可靶向的致癌驱动基因突变的患者中，免疫检查点抑制剂(ICIs)是常用的管理颅内转移的系统治疗选择。糖皮质激素常用于脑转移瘤患者的症状管理，以控制脑水肿；然而，它们的免疫抑制作用机制也可以拮抗免疫治疗策略。第一个有影响的证据是糖皮质激素在黑色素瘤脑转移2期临床试验,试验表明与接受皮质类固醇治疗的患者相比，未接受先期皮质类固醇治疗的患者对免疫治疗有较好的反应，且神经系统无症状。最近，Checkmate 204评估了使用双重免疫检查点抑制剂治疗之前未治疗的脑转移瘤患者的反应率，并证实，与未使用皮质类固醇或无症状的患者相比，使用皮质类固醇且有神经症状的患者的反应率更低。12例接受糖皮质激素治疗的患者中有2例完全缓解；6例未使用皮质类固醇的患者中有2例有反应。因此，手术对有症状的患者是有帮助的，他们将受益于在系统治疗中减少对皮质激素的需求。此外，PD-L1受体在原发肿瘤和肺癌脑转移之间的不一致性也有很好的描述。在有73例确诊的146对原发性肺癌和脑转移瘤病例的分析中，PD-L1表达≧5%的病变被认为是阳性的。10例(14%)肿瘤细胞PD-L1表达不一致，19例(26%)肿瘤浸润淋巴细胞PD-L1表达不一致。肿瘤细胞PD-L1表达不一致的病灶间隔6个月或以上（Lesions with more discordant tumor cell expression of PD-L1 were obtained 6 or more months apart.）。这强调了手术的必要性，以帮助识别这种患者的受体状态。

总结

脑转移瘤患者的多学科管理的进展已经允许在现代对每个患者作个性化治疗选择。尽管外科手术仍然有关键作用，但外科技术的进步和微创手术的引入促进了其在多模式管理中的作用。随着我们更好地了解中枢神经系统转移疾病的生物学基础，进一步的临床试验将有助于确定围绕切除术的最佳放疗方法，以及引入具有全身渗透性的新型药物。