《World Neurosurgery》杂志2022 年5月 9日在线发表美国University of Virginia的Nakul Dar , Georgios Mantziaris , Stylianos Pikis 等撰写的《颅内原发性黑色素细胞瘤的立体定向放射外科治疗Stereotactic radiosurgery for intracranial primary melanocytomas》（doi: 10.1016/j.wneu.2022.04.136. ）。

目的:

尚不清楚立体定向放射外科(SRS)治疗复发和残留颅内原发性黑色素细胞瘤(PMC)中的作用。本研究的目的旨在评估SRS治疗这些罕见肿瘤的安全性和有效性。

方法:

回顾性分析1例在本医院接受SRS治疗的颅内PMC患者。此外，我们利用MEDLINE对英文文献进行了系统综述，以识别有关对SRS治疗颅内PMC的治疗情况、肿瘤特征和患者预后的研究。

结果:

对我院患者共13例(男11例，女2例)符合纳入标准并进行分析。SRS治疗的中位年龄为49岁[四分位差(IQR) 27]。中位随访24个月(IQR 48)，总的局部肿瘤控制率为76.9%。3例患者出现进展，并进行再次SRS治疗(1/13)或挽救性切除术(2/13)。1例恶性转变为黑色素瘤，导致软脑膜播散和死亡。

结论:

SRS是治疗复发和残留黑色素细胞瘤的一种合理的选择。对于中度或复发性PMC，较高的处方剂量可能是合理的。建议对SRS治疗黑色素细胞瘤后的复发或恶性转变进行密切的纵向随访。

引言

颅内原发性黑色素细胞瘤占颅内肿瘤的不到0.1%。它们被认为来源于软膜黑色素细胞（be derived from leptomeningeal melanocytes），而软膜黑色素细胞被认为来源于胚胎发育早期的神经嵴细胞（originate from neural crest cells during early embryonic development）。原发性颅内黑素细胞瘤(PMC)由于术前表现与中枢神经系统其他色素沉着肿瘤相似（the similarity of preoperative findings with other pigmented tumors of the central nervous system），可能对诊断提出挑战。虽然它们通常是良性的，但也可能是局部侵袭性的，而且复发率很高（typically benign, they can be locally invasive and exhibit high recurrence rates.）。

全切除术(GTR)具有较高的长期肿瘤控制率，对于符合条件并愿意切除的病变，GTR是手术可及的首选首选治疗方法。当不适宜GTR时，可采用次全切除(STR)后辅助放疗。关于辅助立体定向放射外科治疗(SRS)作为常规放疗的替代方案治疗原发性颅内黑素细胞瘤的数据有限。

我们报告了一例采用辅助SRS治疗的桥脑小脑角(CPA)，原发性、中等级别（intermediate grade）黑色素细胞瘤，并回顾了有关放射外科治疗原发性颅内黑色素细胞瘤的英文文献。

方法

我们回顾性分析了我院1例原发性黑色素细胞瘤患者使用伽玛刀(瑞典斯德哥尔摩Elekta AB )辅助SRS治疗的前瞻性保持的资料。这项研究得到了IRB的批准。此外，我们于2021年1月23日至31日对MEDLINE数据库进行了系统的文献综述。术语为Melanocytoma AND Stereotactic OR Radiosurgery OR Radiotherapy OR Gamma Knife OR Radiation （黑色素细胞瘤和立体定向或放射外科或放射治疗或伽玛刀或放射治疗）。所有结果的标题和摘要均由两位作者(N.D和G.M)独立筛选。我们确定了103项符合检索标准的研究，其中11项被评估为合格。在引文检索后纳入另外3篇文章，共14篇关于SRS治疗原发性颅内黑色素细胞瘤的研究评估数据的完整性。两项研究没有报告患者的临床和影像学结果，因此被排除在进一步分析之外。(图1)。

图1。描述文献综述步骤的流程图。

结果

病例展示

一位68岁的男性患者，有帕金森病和步态不稳的病史，在检查进行性左侧听力丧失和间歇性复视（progressive, left-sided hearing loss and intermittent diplopia）后，诊断为左侧桥脑小脑角占位性病变。脑磁共振成像(MRI)显示左侧CPA有一个45毫米，均匀强化的病灶，在脑干和小脑有肿块占位效应。初步影像学诊断为前庭神经鞘瘤。(图2)

图2。(A)术前增强，冠状位，T1加权的MRI对压迫脑干的桥脑小脑角病变有显著意义。(B)第一次伽玛刀放射外科治疗的程序化的、增强、冠状位、T1加权脑MRI图像，覆盖处方(12Gy)等剂量线(黄色)和多个等中心点。(C)第二次伽玛刀放射外科治疗的程序化、增强、冠状位、T1加权脑部MRI图像，原因是野外复发，重叠(处方15Gy)等剂量线(黄色)和多个等中心点。浅蓝色的线代表第一次伽玛刀放射外科治疗的处方线。(D)冠状位增强，T-1加权MRI，(第二次伽玛刀放射外科治疗后12个月)最后的放射影像学随访显示肿瘤控制。

患者接受了枕骨下开颅手术和病灶的次全切除术。组织病理学检查报告为细胞梭形细胞肿瘤，由单核细胞群组成，细胞核椭圆形，核仁变化明显，胞浆色素沉积与黑色素一致，偶见有丝分裂像（cellular spindle cell neoplasm, composed of a monomorphic population of cells with oval nuclei, variably prominent nucleoli, scattered cytoplasmic pigment deposition consistent with melanin and occasional mitotic figures）。MIB-1/Ki-67指数约为5-10%（MIB-1/Ki-67 index was approximately 5-10%.）。免疫组化（IHC）染色S-100蛋白、Vimentin、Bcl-2和HMB-45呈强阳性。缺乏细胞多形性和低到中度的Ki-67更符合原发性、中等级别的黑色素细胞瘤(The lack of cellular pleomorphism and low-to-moderate Ki-67 were more consistent with a primary, intermediate grade melanocytoma.)。(图3)（在线文稿缺图）

术后，脊柱MRI筛查软脑膜滴状转移呈阴性（screening spine MRI for leptomeningeal drop metastases was negative），残余肿瘤在三个月后接受单次分割伽玛刀放射外科治疗(GKRS)。按照50%等剂量线给予处方剂量12Gy。报道在放射外科治疗后步态和平衡的初步改善。在16个月的神经影像学随访中，注意到一个小的野外复发。患者选择了第二次GKRS治疗，单次进行，处方剂量为15Gy至50%等剂量线。两次放射外科治疗期间或之后均无并发症，且每次患者均在手术当天出院回家。在第二次放射外科治疗后的6个月和12个月随访中，患者神经系统保持稳定。第一次和第二次放射治疗的肿瘤体积在12个月的脑部MRI随访中保持稳定。(图2)。

文献综述

我们确定出12例以前发表的报道SRS治疗原发性颅内黑色素细胞瘤患者预后的单例病例报告，加上我们的13例(男11例，女2例)病例纳入分析。(表1)SRS治疗的中位年龄为49岁[四分位差(IQR) 27]。所有患者的临床表现均可归因于SRS治疗的病灶，包括:头痛(5/13)、视觉障碍(4/13)、共济失调(2/13)、三叉神经(4/13)、面神经(1/13)和前庭耳蜗神经(2/13)功能障碍。3例患者有太田痣(Nevus of Ota)。1例患者在SRS期间未发现可归因于治疗过的病变的症状。

治疗指征如下:2例全切除术后复发;2例GTR术后辅助肿瘤瘤床放疗；7例患者在次全切除(STR)后或在进展期(2/7)或作为辅助治疗(5/7)接受立体定向放射外科治疗(SRS)；并在2例患者中作为这些病变的初始主要SRS治疗。在接受初始主要SRS治疗的患者中，第1例患者在切除具有类似放射影像学特征的病灶后，以及第2例患者因SRS失效而切除后，病理组织学证实为黑色素细胞瘤。

报道了10例患者的放射外科治疗参数。其中7例在一次治疗中使用中位边缘剂量15Gy(IQR 8)进行放射外科治疗。其余3例使用大分割放射外科方法(2次分割24Gy，3次分割22Gy和5次分割25Gy)。所有纳入的患者均有临床和影像学随访。中位随访24个月(IQR 48)， 10例患者局部肿瘤得到控制。3例患者放射影像学显示肿瘤进展，其中一例因野外进展而重复SRS治疗，另外2例需要手术切除。一名患者因软脑膜播散和脊髓转移在6个月内死亡，其黑色素细胞瘤恶性转变为黑色素瘤。

讨论

黑色素细胞性中枢神经系统肿瘤可以弥漫性或局部性形式发生。根据组织病理学特征，局部型可进一步分为分化良好的脑膜黑色素细胞瘤、中等级别黑色素细胞瘤和恶性原发性黑色素瘤（Localized forms are further classified as well-differentiated meningeal melanocytomas, intermediate-grade melanocytomas and malignant, primary melanomas based on their histopathologic features）。原发性中枢神经系统黑色素细胞瘤的发生率估计为千万分之一，根据肿瘤部位的不同，常伴有局灶性神经功能障碍。Meckel腔的浸润与太田痣有关（Infiltration of the Meckel’s cave can beassociated with a nevus of Ota,），太田痣是一种良性皮肤黑色素细胞痣，累及三叉神经的分支（a benign dermal melanocytic nevus involving the divisions of the trigeminal nerve.）。

脑膜黑色素细胞瘤的术前影像学诊断是困难的。MRI的结果通常是非特异性的，而组织病理学通常提供明确的诊断。免疫组化(Melan-A, HMB-45和S-100阳性)有助于确定黑色素细胞分化，而有丝分裂率，细胞多形性，生长模式和增殖指数标记物(MIB-1/ Ki-67)有助于确定生物学行为。区分恶性黑色素瘤与良性黑色素细胞瘤的组织病理学特征包括:高增殖率、细胞增生、核异型性、肿瘤坏死、正常组织浸润及MIB-1指数升高。中等级别病变缺乏恶性黑色素瘤的特征(细胞多形性、高增殖率和浸润性生长)，显示低水平的有丝分裂活性和中等(5-10%)的MIB- 1指标值。由于其发展为恶性黑色素瘤的潜力，辅助放疗和密切随访监测复发是可取的。

全切除术（GTR）具有较高的长期局部肿瘤控制率和生存率，应考虑作为原发性颅内黑色素细胞瘤患者的初始治疗。在一篇文献综述中，Rades等报道了89例脑膜黑色素细胞瘤患者接受治疗的影像学和临床结果，GTR后5年局部控制率为80%，显著高于单纯次全切除术（STR）的5年局部控制率18%(p <0.001)。将GTR术后和STR联合辅助放疗(STR- RT)后的5年无进展生存期作比较，两组间无显著差异。因此，作者建议使用44- 55Gy的常规放疗辅助术后残留疾病的治疗，以提高局部肿瘤的控制率和生存率。

由于不同的放射生物学效应和辐射诱发恶性肿瘤的低风险，与常规的分割放疗相比，SRS治疗理论上可能是颅内黑素细胞瘤患者的替代治疗选择。SRS已被应用于颅内良性肿瘤和黑色素瘤转移的治疗，取得了较高的局部肿瘤控制率。然而，关于颅内PMC的放射治疗数据有限，对于最佳治疗参数也没有明确的建议。(表1)

在我们对13例中位随访24个月的患者的回顾中，粗算局部肿瘤控制率为76.9%。除本例外，其余两例显示放射影像学进展，治疗参数未得到描述意到两例有放射影像学肿瘤进展的患者出现临床恶变，导致挽救性切除。这两个病例。1例患者因转变为恶性黑色素瘤和软脑膜播散而死亡。

肿瘤组织病理学和所采用的治疗方案的异质性，以及黑素细胞瘤未知的放射生物学行为限制了确定放射外科剂量或技术建议的能力。在中等级别黑色素细胞瘤或怀疑有恶性转变时，较高的处方剂量可能是合理的。

虽然原发性颅内黑素细胞瘤通常有一个惰性的过程，病例的自发恶性转变为黑射素瘤已得到描述。在我们的综述中，有1例复发的原发性黑色素细胞瘤在接受SRS 治疗12个月后出现恶性畸变。虽然以前也有类似的关于良性肿瘤短期恶性转变的报道，但特别是考虑到这些肿瘤的自发转变性质，它们与放射外科的相关性一直受到质疑。考虑到黑素细胞瘤在不考虑放射治疗的情况下可能发生恶性转变，以及尽管报道接受了全切除术（GTR），肿瘤仍持续复发，肿瘤在SRS治疗前的良性组织病理学可能值得怀疑。在反复切除前庭神经鞘瘤的病例中也有类似的恶性转变行为（A similar behavior with malignant transformation has been documented in the case of a repeatedly resected vestibular schwannoma）。

局限性

在我们的研究中，由于其回顾性性质和所纳入研究的证据水平，存在一些固有的局限性。此外，报告病例数少，肿瘤免疫组织学和治疗方案的异质性也进一步增加了当前分析的偏倚。

 结论

SRS治疗似乎是一种合理安全有效的治疗复发和残留黑色素细胞瘤的选择。对于中等级别的或复发性PMC，较高的处方剂量可能是合理的。建议对SRS治疗黑色素细胞瘤后的复发或恶性转变进行密切的纵向随访。