随着恶性肿瘤患者生存时间的延长，既往照射区域局部复发和（或）出现第二原发肿瘤的概率也增加，临床需要制定治疗措施以控制局部肿瘤或缓解症状，这导致需要在既往靶区内或接近既往照射区域进行再程放疗。

 

一方面，随着影像学和放射治疗技术的进步，如图像引导的放射治疗和调强放射治疗等，使既往照射区域的再程放疗成为可能；另一方面，许多最近的临床试验报道其晚期 反应大并且会对患者生活质量产生巨大影响。

 

因此，对正常组织潜在的放射损伤及长期修复进行研究显得非常重要。我们将通过急性反应和慢性反应，为大家分享再程放疗对各器官效应的基础与临床研究数据。

 

 

1

脊髓的晚期反应

 

 

对于脊髓再程照射的耐受性，在轻瘫动物模型中进行了广泛的研究，啮齿类动物在 10〜12个月中主要表现为白质坏死，主要研究目标是计算中位轻瘫剂量（ED50）。

 

PS：ED50将在后文将反复出现

 

两项再程照射的实验结果显示，分次照射的敏感性与单次照射相似（Ruifrok等，1992a, Wong等，1993）。

 

低位脊椎再照射（成年小鼠照射T10~L2，成年大鼠照射L3~5，幼年豚鼠照射L2~6）结果显示：

 

• 若初始照射剂量控制在ED50的50%~75%，则远期的脊髓放射性损伤可明显修复（Hornsey等，1982；Lavey 等，1994；Knowles, 1983；Mason等，1993）。

• 初始照射剂量为ED50的75%时，永久性损伤发生的程度最高，为30%。

 

一系列对于大鼠颈髓的再程照射实验显示，初始照射剂量、再程照射与初始照射的时间间隔、再程照射剂量会影响脊髓病变的发生潜伏期（Wong 等，1993； Wong and Han，1997）。当照射间隔时间超过8周时，脊髓修复速度逐渐递增，但不能完全修复。

 

成年大鼠主要的远期修复发生在照射后第2和第6个月。3周的老年大鼠其部分修复发生在照射后第1个月内，而在第1~6个月有轻微增加（Ruifrok等，1992b）。

 

另一项研究给予初始剂量15Gy照射，8周或16周后予再程照射（van der Kogel, 1979），获得白质坏死（潜伏期小于7个月）和血管损伤（潜伏期18个月）的剂量效应曲线，发现8周和16周时白质坏死可以显著修复而血管损伤却不能修复。

 

有研究还发现，脊髓的再程照射耐受性能够被改变（Nieder等，2005a），通过联合应用胰岛素样生长因子1和鞘内注射阿米福汀能够减少大鼠颈髓再程照射后脊髓病变的发生率，而这种方法并没有进一步应用，因为随着放疗设备的发展，减少脊髓 的照射剂量能够实现（如束流调强放射治疗、立体定向放射治疗等）。

 

其他药物方面的治疗主要在于对不同组织器官放射保护剂的应用，虽然再程照射的放射保护研究很具吸引力，但目前仍集中在对于既往未曾照射的动物模型研究上（Greenberger ,2009）。

 

除了对啮齿类动物的研究，MD Anderson 癌症中心的Ang等（1995）在成年恒河猴中也进行了相关的实验研究。

 

• 这些灵长类动物的颈髓接受2.2Gy/次的照射，对照组接受一程放疗总剂量为70.4Gy、77Gy、83.6Gy 照射，在3个剂量组中发生脊髓病变的动物数量分别为3/15、3/6、7/8。

• 其中接受 70. 4Gy照射组的12例无症状动物在2年后接受再程照射总累积剂量达83. 6Gy、 92. 4Gy、101. 2Gy（每组4例动物），仅有2例动物再程照射后发生轻瘫，分别为83. 6Gy 组11个月后和92. 4Gy组8个月后发生。

• 随后，又对16例猴子进行了研究，初始照射 44Gy/20次，2年后予再程照射，总累积剂量达 83. 6Gy、92. 4Gy、101. 2Gy 和 llOGy，仅有2例岀现脊髓病变，分别为101. 2Gy组和 llOGy组。

 

这些数据显示，初始照射导致的隐匿性损伤在2年内会得到修复。

 

Ang等在 2001年报道了他们对56例灵长类动物的研究，初始照射剂量44Gy，在1年n=16）和2年n=20）后给予再程照射剂量57. 2Gy，或2年n=4）和3年n=14）后给予再程照射剂量66Gy，45例完成了预设的观察（在初始照射2~2.5年，总时间3~5.5年），其中有4例出现脊髓病变。

 

通过数学模型拟合数据，假设初次照射和再程照射的剂量效应曲线是平行的，则1、2、3年后脊髓修复的首程照射剂量应为33. 6Gy （76%）、37.6Gy （85%）和44. 6Gy（101%）（5%的脊髓病变发生率水平）。

 

另一种方法为评价能耐受的总累积剂量，以EQD2表示，等效2Gy分次照射，釆用线性二次方程计算。照射时间间隔 为1、2、3年时，总累积剂量可以为首程设定 耐受剂量的150%、156%、167%。

 

在人类中，若首程照射46Gy，2Gy/次 ［按5%脊髓病变发生风险时的耐受剂量，许多研究机构将脊髓照射剂量限制在低于实际耐受剂量的水平（Kirkpatrick等，2010）］，在 1或2年后可以给予23〜24Gy，2Gy/次（耐受剂量的50%）的再程照射。

 

这得到了不同研究机构已发表临床数据的支持（Schiff等， 1995；Grosu等，2002）。由于许多患者接受的是姑息性再程照射，因而随访受到了较大限制。预后较好的患者其脊髓累积剂量常常较低，如RTOG头颈部癌再程放疗方案 （Langer等，2007）。

然而来自较长随访期的患者数据，如再程放疗后随访超过5年的5例复发霍奇金病患者（Magrini等，1990），初始照射的脊髓剂量为30Gy，1.7Gy/次（同步化疗），1~3年后给予再程照射（2~3个脊椎节段），2Gy/次，剂量最高到40Gy，无脊髓病变发生。其累积EQD2低于150%。

 

Nieder 等（2005b，2006a）分析了所有有关脊髓病变的报道（Wong等,1994），共研究了78例患者，风险预测模型基于照射时间间隔、累积剂量、任何治疗过程导致的脊髓高剂量暴露。 

 

除了累积剂量、间隔时间小于6个月之外，任何疗程中（首程或再程）2Gy等效总剂量大于50Gy都增加脊髓病变发生的风险。低风险患者脊髓病变发生率V5%，中等风险患者为 25%。

 

体部立体定向放疗的引入是脊髓分次高剂量照射甚至单次高剂量照射新的挑战，不 仅能给予脊髓横断面均匀的剂量，而且还能使小区域达到陡峭的剂量梯度。

 

目前对于首程照射的脊髓勾画和剂量限制仍无最佳选择 （Kirkpatrick等,2010）,对于再程放疗患者的数据资料更是非常有限。

 

Damast等（2010）回顾性分析了既往脊柱照射（中位剂 量30Gy）后野内复发患者接受挽救性IMRT 的结果，分为4Gy/次，5次（20Gy组，n=42）和6Gy/次，5次（30Gy组，n= 55），每日照射1次，中位随访12个月（0.2~63. 6个月）。 脊髓和马尾的最大剂量点分别限制在14Gy 和16Gy，这些剂量限制与首程照射的脊髓受量以及两次照射的时间间隔均无关，无脊髓病变发生。其中有9例患者出现椎体骨折，1 例出现良性食管狭窄，可能与放疗有关。

 

在一项纳入了36例患者接受螺旋断层放射治疗的研究中，未观察到脊髓病变发生（Sterzing等，2010），最常用的首程放疗方案为 3Gy/次，10次，所有患者均具有较低的累积 EQD2，因此属于低风险组。

Choi等（2010） 回顾性分析了42例脊椎转移照射野内复发患者的51处病变（既往中位脊髓剂量 40Gy），使用立体定向放射外科治疗，中位肿瘤边缘剂量20Gy（10~30Gy），照射1~5次 （中位2次），中位随访时间7个月（2~47个 月），再程放疗中位脊髓最大总剂量和分次剂量分别为19.3Gy（5.l~31.3Gy）和7.2Gy （2. 9〜19. 3Gy）。1例（2%）患者出现4度神经毒性，81个月前她接受了 T4~L1椎体 39. 6Gy，l. 8Gy/次（脊髓总剂量40Gy）的照射，T5复发后又接受了总剂量20Gy，分2次,照射的再程放疗。80%等剂量线给予处方剂量,，再程照射的最大脊髓剂量为19.25Gy，等效于2Gy分割总量56Gy。

 

因此根据前面提到的风险评分，这例患者发生脊髓病变的风险极高（Nieder 等，2006a ）。

 

Sahgal 等 （2010）报道1例高剂量再程照射（T1椎体鞘囊处最大剂量为20. 9Gy，分2次放疗）5个月后发生脊髓病变，既往首程放疗剂量仅为 25Gy,分28次照射（间隔70个月）。

 

第3个病例也在同一篇文章中报道（Sahgal等，2010），首程放疗接近耐受剂量，即等效于2Gy分割总量52Gy照射，鞘囊处再程放疗的最大剂量为单次14.7Gy（T10椎体，间隔 12个月），3个月后出现脊髓病变。

 

第4个病例首程放疗剂量等效于2Gy分割总剂量 50Gy照射，再程放疗鞘囊处的最大剂量为32.6Gy，分3次照射（C1/C2椎体水平，间隔18个月），8个月后出现脊髓病变。

 

对于低分割方案放疗，需行进一步研究以明确部分脊髓再程放疗的耐受性。

 

Sahgal等（2010）已初步推荐了在首程常规放射治疗后行再程立体定向放射治疗的合理剂量（间隔至少5个月后）。

 

 

2

大脑的晚期反应

 

 

脑肿瘤的再程放疗资料来源于个例的治疗经验报道，无高级别的证据（Veninga等， 2001），到目前为止尚未见随机临床试验发表。

 

再程放疗须由有经验的临床医师来制定方案，如胶质母细胞瘤可采用分次立体定向 放射治疗，晚期毒性反应发生风险低度到中度，中位生存时间令人鼓舞（Nieder等，2006b，2008；Fogh 等，2010）。

 

脑肿瘤再程放疗后似乎不太可能获得较长的生存期，也不太能区分肿瘤相关或治疗相关的毒副反应。 

 

因此很难评估治疗相关毒副反应的实际发生率（Mayer and Sminia, 2008）。脑部高血液灌注和低血液灌注的区域毒性发生风险存在很大差异。

 

与脊髓和其他器官不同，目前尚无关于脑部再程放疗的动物实验结果。 

 

• Flickinger等曾（1989）报道了 9例蝶鞍或垂体肿瘤接受再程放射治疗，随访时间超过5年的结果，首程照射剂量36~54Gy，再程照 射剂量35~50Gy，中位间隔时间7. 5年，累积剂量70~89Gy，2Gy/次，有3例患者在 86Gy以上，仅1例达86Gy剂量的患者出现严重视神经病变。

   

• Dritschilo等（1981）治疗了 32例患者，其中11例患者在结果分析时仍存活，8例患者能正常生活，而3例患者出现严重神经损伤，其中2例患者出现放射性坏死。

   

• Shepherd等（ 1997）报道首程接受中位剂量55Gy后给予分次立体定向再程放疗 （5Gy/次，5次/周），所有接受超过40Gy照射的患者均出现晚期毒副反应，而接受30~40Gy照射的患者仅25%出现这样的晚期毒副反应。

 

一些研究机构釆用分次剂量小于4Gy，总剂量30〜40Gy的再程照射，其毒副反应的发生率可接受（Combs等，2005；Fogh等，2010），目前与此相关的一项前瞻性的临床试验正在进行中（Combs等，2010 ）。

 

RTOG对立体定向放射外科治疗进行了系统的研究。

 

Shaw等（1996，2000）入组了最大直径小于等于40mm的孤立性大脑或小脑的非脑干肿瘤，最大直径小于等于20mm的肿瘤给予初始剂量18Gy，21~30mm的肿瘤给予15Gy，31~40mm的肿瘤给予12Gy，剂量处方50%~90%等剂量线。

 

剂量以3Gy一级递增，设定照射后3个月内3/4/5度RTOG神经系统毒性发生率小于20%。1990—1994年，共入组156例患者，36%的患者出现原发脑肿瘤复发（首程中位剂量60Gy），64%的患者出现脑转移（首程中位剂量30Gy）。

 

中位间隔时间 11个月，最少3个月，最大直径小于等于20mm、21~30mm和31~40mm的肿瘤的再程放疗最大耐受剂量分别为24、18和15Gy。对于小于等于20mm的肿瘤，由于最大耐受剂量已确定，研究者未将放疗剂量增加到27Gy。

 

在放射外科治疗后6、12、18、24个月的放射性脑坏死发生率分别为5%、8%、9%和11%。肿瘤越 大，其毒性反应发生率越高。

 

 

 

3

心脏、膀胱与肾的晚期反应

 

 

最后一部分，我们再来看看，心脏、膀胱、肾组织器官对再程放疗的耐受性及相关临床研究数据。

 

1

心脏

 

Wondergem等（1996）研究了心脏的再程照射耐受性，照射间隔时间9个月，釆用大鼠模型测量再程照射后6个月的离体心功能。

 

心脏耐受剂量定义为半数接受治疗的动物丧失50%心脏功能的剂量（ED50）。在照射后的6个月中，再程照射的ED50。接近首程照射的ED50，但在6个月后明显下降。

 

首程照射剂量的增加会导致再程照射耐受性的下降。首程照射诱发的损伤呈现缓慢的进展，因而在首程照射后随着时间的延长其耐受性也会逐渐下降。目前尚缺乏系统性的临床数据。

 

2

膀胱

 

Stewart等（1990）对小鼠全膀胱照射进行了研究。初始剂量8Gy，未发现有膀胱功能损伤，当剂量增加到16Gy时，相当于耐受剂量的60%，在30周后产生了中等程度的损伤。在约13或39周时给予再程照射。在首程照射后13周给予再程照射，两个剂量组的急性毒性反应均主要表现为轻度尿频，而在首程照射后39周给予再程照射，16Gy组毒性反应明显增加。

 

至于晚期膀胱损伤（终点定义为膀胱容量减少＞50%，再程照射后27周以上尿频症状仍增加），在9个月的时间中未观察到存在远期损伤的修复。

 

目前仍缺乏膀胱再程照射的实验和临床研究数据。

 

3

肾

 

对小鼠、大鼠和猪肾的研究显示，随着时间的推移，放射诱导的损伤会逐渐进展而

非修复（Robbins 等，1991；Stewart 等，1994） 。

 

如Stewart等（ 1994）进行的小鼠实验显示，再程照射的耐受性与首程照射剂量 有关，随着间隔时间的延长，耐受性降低而非增加。应用线性二次模型对首程低剂量照射后26周给予再程照射进行了数据分析，值为l.4Gy，明显低于单次照射的3. 3Gy，表明再程照射时增大分次剂量可能对肾有保护作用。

 

在大鼠模型的研究中发现，一侧肾受照射后1年单次给予顺钳 （5mg/kg）后5周和11周检测肾功能，发现受照肾功能恶化（Landuyt等,1988） 。与对侧肾相比，受照肾对顺領的损伤更加敏感， 甚至在亚临床剂量的药物或照射时便可出现损伤。

 

| 内容来源

节选自《肿瘤再程放疗》，作者：Carsten Nieder Johannes A. Langendijk；主译：许亚萍、郑向鹏；主审：毛伟敏、俞卓伟