《Cancers (Basel)》2022 年7月13日在线发表美国迈阿密Miami Cancer Institute, Baptist Health South Florida,的Tugce Kutuk, Rupesh Kotecha , Ranjini Tolakanahalli , 等撰写的《伽玛刀立体定向放射外科治疗脑转移瘤过程中，边缘扩展设置为零的面罩与头架固定的对比。Zero Setup Margin Mask versus Frame Immobilization during Gamma Knife ® Icon™ Stereotactic Radiosurgery for Brain Metastases》（doi: 10.3390/cancers14143392.）。

背景

脑转移瘤(BM)是中枢神经系统最常见的恶性肿瘤，约30%的肿瘤患者发生脑转移。前瞻性随机试验已确定立体定向放射外科治疗(SRS)是治疗经过精心选择患者的脑转移瘤的首选方法。虽然存在多种SRS治疗平台，但（瑞典斯德哥尔摩Elekta公司)伽玛刀(Gamma Knife GK）是第一个专门开发用于执行颅内SRS治疗的专用设备。在GK治疗中，在局部麻醉下，头架被安装到颅骨上，以便在治疗过程中刚性固定头部。在头架固定下，建立计划肿瘤体积(PTV)不需要超过总肿瘤体积(GTV)的边缘扩展设置(setup margin, SM)，从而限制了正常脑受照处方剂量的体积。

事实上，头架固定已经使用了几十年，例如对脑转移瘤数目较多的患者，可以延长单次治疗时长。使用侵袭式头架的潜在缺点包括放置固定钉时的不适，在安装固定钉时需要考虑之前的颅脑手术，罕见的出血或感染的患者，需要有意识镇静的额外监测，以及罕见的头架滑脱的例子。

最新Icon型GK允许使用热塑性面罩固定。面罩固定是一种无创的固定形式，避免了对特定患者进行有创头架安装和需要有意识的镇静，同时也允许多疗程治疗，更常用于较大靶体积的治疗。基于面罩的固定结合机载锥形束计算机断层扫描(CBCT)成像、自动协同配准、在线快速自适应重新计划，以及使用连续红外引导高清运动管理(HDMM)监测患者，可实现亚毫米级的定位精度。

然而，与头架固定相比，面罩固定(即使使用HDMM)可能会引发多余的移动。当不采用刚性头架固定时，因医疗机构的偏好关于SM的临床实践相异，一些中心不应用边缘扩展，另一些中心应用边缘扩展可达1 mm，在极少数情况下甚至应用2 mm的边缘扩展。然而，如果需要面罩固定和HDMM下设置SM,还不清楚最佳的SM。如果存在明显的分割治疗内移动的可能性，添加SM可能是正确的方法（Adding a SM might be the correct approach, if the possibility of significant intrafraction motion exists）;另一方面，这么做可能是不必要的，因为它增加了未受累脑部接受照射的体积，从而增加放射性坏死的风险（it may be unnecessary as it increases the volume of uninvolved brain receiving radiation, and consequently the risk of radiation necrosis）。 

本研究的主要目的旨在比较在GK Icon^TM上，使用零SM的面罩固定下与对照组使用零SM的头架固定下SRS治疗BM的临床结果。

方法

我们比较了采用零边缘扩展设置（SM）(即零PTV)的面罩固定与标准零SM头架固定行SRS治疗BM的临床结果。纳入2019年3月至2021年2月期间使用单次分割SRS (22-24 Gy)治疗最大直径0.5-2.0 cmBM的连续患者。

这项研究得到医院机构伦理审查委员会的批准。我们纳入了2019年2月至2021年1月在一家三级医疗保健机构使用 Icon型GK行单次分割SRS治疗最大直径为0.5-2.0 cm的的连续患者，处方剂量为22-24 Gy。病变最大直径<0.5 cm被排除在机构实践外，优先头架固定治疗这些患者。同样,病变在最大直径>2.0 cm被排除在外，按医院机构实践，以大分割或分期放射外科治疗，给出的证据表明，单次分割SRS治疗的局部控制(LC)较差。排除在SRS治疗前接受过全脑放疗(WBRT)的患者。从电子病历中收集的相关患者数据包括性别、年龄、肿瘤组织学、种族、颅外疾病负荷和状态，以及SRS治疗时的Karnofsky一般表现状态(KPS)。从Leksell GammaPlan治疗计划系统中提取放疗信息(剂量和分割次数、治疗的病灶数目、最大病灶直径和病灶体积)。

靶区勾画

对于接受SRS治疗的患者，在治疗前48小时内获得专门的治疗计划磁共振图像(MRI)，包括三维的、钆剂增强磁化快速梯度-回波(MPRAGE)序列，用于勾画靶体积。所有MRI均在（Skyra和Prisma, Siemens Healthcare, Erlangen, Germany)3.0T MRI扫描仪上获得( magnetization-prepared rapid gradient-echo，MAGNETOM ）。MPRAGE增强扫描显示GTV。

对于面罩固定或头架固定，没有添加额外的边缘扩展来创建临床靶体积(CTV)或计划靶体积（PTV）。根据我们之前发表的技术，治疗剂量按包括GTV的最高的等剂量线(≧50%)处方，根据固定的类型，没有医疗机构偏好处方的较高的等剂量线。针对适形性和覆盖率进行了优化，最低可接受的GTV覆盖率≧99.5%。

头架固定工作流程

Leksell立体定向G型头架(Elekta Instrument, AB, Stockholm)是由4个固定钉、支撑立柱和一个基础环组成的头部固定系统。使用机械头架适配器将头架固定到治疗床上。Icon型GK 平台允许获取CBCT，其中成像等中心与辐射等中心对齐，其精度可与基于头架的定位相媲美，因此可以用于从头架定义的立体定向空间独立定义立体定向坐标空间。头架固定后，患者接受CBCT [CT剂量指数(CTDI) 6.3 mGy]，该剂量指数被定义为立体定向参考，并使用刚性共配准算法注册到定位的MRI。通过重新优化/微调预计划的靶点，最终确定立体定向空间中确定的治疗方案。治疗前，进行重复CBCT (CTDI 2.5 mGy)，并与立体定向基准共同登记，以确定有无任何偏移(图1)。

带运动管理的面罩固定工作流程和治疗交付

所有患者均在治疗后24 - 48小时内制作个体化的热塑面罩和枕垫(Elekta Icon Mask Nanor, Moldcare头枕)，并进行独立的CBCT (CTDI 6.3 mGy)。使用基于交互信息的共配准算法将治疗计划磁共振成像与立体定向CBCT共配准(图1)。在患者的鼻子上放置一个反光标记，HDMM系统利用该标记在治疗期间持续跟踪分割内运动，并对患者进行至少5分钟的跟踪，以验证固定设置并监测患者的依从性。

在治疗当天，对患者安置在定制的头枕、面罩和鼻标。获得一个CBCT (CTDI 2.5 mGy)，并与初始参考CBCT共配准，以识别任何空间偏移。由此产生的配准矩阵用于更新靶点坐标，保持它们相对于解剖的位置。使用更新的靶点坐标计算剂量，并进行验证，以确保所有计划指标都在可接受的偏差范围内(<1%)。如果出现不可接受的偏差，则重新优化/微调计划以满足目标。

在治疗照射期间对患者进行指导，使鼻标相对于HDMM系统监测的面罩固定基准的最大偏移范围在1.0 mm。持续运动比>1.5毫米触发自动停机，导致停止治疗，根据需要对患者进行指导或重新定位，并重复CBCT和计划评估。

患者随访和终点

本院SRS治疗脑转移瘤后的标准随访计划包括治疗后8周的放射肿瘤学和神经肿瘤学多学科随访，随后每2 - 3个月进行一次诊断性MRI扫描和临床访问。该研究的主要终点是无局部失效(freedom from local failure，FFLF)，

根据神经肿瘤疗效评估(RANO)标准对BM进行评估。远离远处颅内失效(DIF)的时间定义为从初始SRS到任何新的BM在之前SRS体积之外第一次发生的时间。以从首次SRS治疗到死亡或最后一次随访的时间测算总体生存期(OS)。

放射性坏死被定义为在既往SRS治疗区域出现新的或增长的强化，并排除复发肿瘤。有助于诊断放射性坏死的因素包括:无颅内抗肿瘤治疗的自发消退、MRI灌注动态敏感性对比中相对脑血容量缺乏升高、缺乏肿块占位效应、病理确认和/或按照以前的标准化实践的多学科肿瘤会议共识（Factors contributing to a diagnosis of radiation necrosis included spontaneous resolution without intracranial anti-tumor therapy, lack of elevated relative cerebral blood volume on dynamic susceptibility contrast MRI perfusion, lack of mass-effect, pathologic confirmation, and/or multidisciplinary tumor conference consensus as per the previously standardized practice）。

结果

采用Kaplan-Meier法和Cox比例风险回归进行单变量和多变量分析。共有150例患者的453个脑转移瘤符合纳入标准。对共129个(28.5%)病灶使用零SM面罩固定，324个(71.5%)病灶使用零SM头架固定。头架固定治疗与较高比例的胃肠道转移瘤和较少数的乳腺癌转移瘤相关(p = 0.024)，每个SRS治疗疗程所治疗的病变数目较高(中位7 vs. 3;p<0.001)。

中位随访时间为15个月，单变量(p = 0.29)和多变量(p = 0.518)分析表明，面罩固定组和头架固定组的无局部失效率（freedom from local failure，FFLF）无差异。面罩固定组1年精算（freedom from local failure，FFLF）为90.5%，头架固定组的为92% (p = 0.272)。面罩固定组1年的放射性坏死发生率为12.5%，头框固定组的放射性坏死发生率为4.1% (p = 0.502)。

讨论

Icon型GK上HDMM面罩固定SRS治疗BM的最佳SM尚未确定。本文报道的研究包括150例453个 BM患者，中位随访时间为15个月，研究表明，与接受头架固定SRS治疗的类似患者对照组相比，零SM面罩固定的FFLF、DIF、OS和放射性坏死具有可比性。

据我们所知，该分析代表了迄今为止在 Icon型GK上比较零SM口罩与头架固定的最大的队列研究。对于GK IconTM系统上的面罩和头架固定SRS, Duggar等报道了不确定性的来源包括MRI扭曲、治疗床位置和稳定性转移、CBCT-MRI配准差异以及立体定向空间和分割内运动的定义。面罩固定特有的不确定性包括使用CBCT对立体定向空间定义的误差(0.10-0.05 mm)和MRI-CBCT配准的不确定性(0.62 + 0.23 mm)，与文献报道的使用头架固定的立体定向定义(均方根误差小于0.6 - 1.5 mm)相当。Carmunicci和同事使用 Icon型GK检测到面罩和头架固定在平动方向上的总体平均运动误差小于1毫米，在旋转方向上的总体平均运动误差小于或等于1。他们还表明，在平移和旋转的所有三个方向上，面罩固定的内折误差都比头架固定的大。

考虑到运动的较大风险，特别是随着治疗时间的延长，有一些关于面罩固定的担忧促使决定考虑添加适当的SM。很少有研究报道在Icon型GK 上比较面罩与头架固定的临床结果。Grimm和他的同事前瞻性地比较了在Icon型GK 上接受197个 BM治疗的76例患者，使用面罩固定(17例28个 BM)或头架固定(59例169个 BM)。接受面罩固定治疗的患者的增加了1 mmSM，处方剂量的PTV覆盖率最低为97%(中位数22 Gy，范围为16-24 Gy)， HDMM阈值为1 mm。有趣的是，结果显示，与头架固定组相比，面罩固定组LC率有统计学意义的提高，而放射性坏死的发生率没有差异。作者提醒说，该结果应在患者数目有限的情况下进行解释，并最终得出结论:与头架固定相比，面罩固定的1mm SM不会导致更严重的LC或放射性坏死。Wegner及其同事的一项研究比较了95例374个经治疗的BM患者在Icon型GK 上的面罩固定和头架固定。在面罩固定的情况下，作者对完整的BM使用零-SM，对术后瘤腔使用1mm SM。HDMM阈值为1 mm，中位处方剂量为22 Gy(范围:15-24 Gy)。在倾向评分匹配和中位随访5个月后，10个病灶出现局部失效，导致面罩固定组1年LC为85%，头架固定组为96% (p = 0.07)。在多变量分析中，面罩固定与头架固定与局部失效无关。作者的结论是，面罩固定与头架固定短期随访的结果相当，与我们的长期随访的大型研究相似。虽然在我们的研究中，1年时固定面罩组的放射坏死发生率较高，但到16个月时曲线收敛，总体上，放射坏死率没有统计学上的显著差异。然而，由于许多患者在此时间点之前被截尾，需要更长时间的随访和额外的患者来充分评估潜在的差异放射坏死风险。我们的研究结果和上述研究的总结见表3。

我们的研究有几个优势。首先，与以往的Icon型GK面罩固定与头架固定比较研究相比，本研究的患者和病灶数量较多(150例，453 BM)，随访时间相对较长。其次，我们采用了严格的纳入标准，包括仅将最大直径0.5-2.0 cm的病灶治疗至22-24 Gy，并排除了分割SRS、术后瘤腔和既往接受WBRT的患者，这使我们的队列更均匀。

局限性包括回顾性研究固有的局限性，以及使用统计方法对局部失效的潜在高估。对于病灶数目较多的患者，由于预期治疗时间较长，首选头架固定治疗。然而，这在多变量分析中得到了解释。虽然与位于大脑中央的病变相比，使用面罩固定的运动在周围病变中可能是最大的，但我们没有根据与大脑中心的距离收集或分析数据。对这个变量的后续分析是有必要的，目前正在开发中。然而，根据病变的中央和外周位置，固定的类型并没有制度上的偏好。我们还排除了所有最大直径小于0.5 cm的病变，因为根据机构偏好，这些病变通常采用框固定治疗，限制了这些结果对点状病变的推断。此外，我们对最大直径BM 2.0 cm的机构处方剂量为22-24 Gy，覆盖率为99.5%，可能高于其他机构在类似队列中使用的剂量。这可能解释高LC率，即使在亚毫米定位方差。如果处方剂量和靶覆盖率要求较高，就会产生超出吧范围的无意的小剂量边缘扩展，这可能导致与处方剂量较低、添加小SM产生PTV的计划的剂量相似。最后，需要进行长期的后续工作，以便更好地评估结果。

结论

对于最大直径0.5-2.0 cm的BM，使用22-24 Gy的单次分割SRS治疗，零SM的面罩固定有与头架固定相似的临床结果。初步研究结果支持在ICON型伽玛刀上使用面罩固定治疗时忽略边缘扩展设置（SM）。

对于最大直径为0.5-2.0 cm的BM，使用CBCT进行分割间定位，在Icon型GK 上使用HDMM进行分割内监测，与使用22-24 Gy的单次分割SRS治疗的传统头架固定相比，面罩固定下使用零 -SM产生类似的结果。虽然需要较长的随访时间，但初步研究结果支持在这种整体治疗方法中使用面罩固定时忽略SM，从而忽略PTV边缘扩展。