撰文 | 吴友仁

来源 | “医学界”公众号

 

7月25日，国家药监局应急附条件批准了阿兹夫定增加治疗新冠肺炎的适应症注册申请，阿兹夫定也成为了国内首个自主研发、获批治疗新冠肺炎的小分子抗病毒药物，为抗击新冠肺炎增添了一股“中国力量”。

 

在前不久举办的中华医学会第十七次全国感染病学术会议上，阿兹夫定发明人、郑州大学常俊标教授和首都医科大学附属北京地坛医院张福杰教授分别从药物研发和临床研究角度，对阿兹夫定在新冠肺炎治疗中的作用进行了详细解读。

 

大量研究表明，在新冠病毒不断变异、防控形势愈发严峻的大背景下，作为具有独特机制的小分子口服抗病毒药物，阿兹夫定在新冠肺炎治疗中凭借其独特的优势占据一席之地。

 

 

克服诸多磨难，抗病毒药物的新选择

 

自新冠疫情暴发以来，全球共有上百种潜在的“抗新冠病毒药物”进入了临床研究，其中绝大多数要么在临床研究中即告失败，要么随着新冠病毒的变异而被临床淘汰，如今留下来的仅有寥寥数种，这和新冠病毒的变异特点及抗病毒药物的作用机制密不可分。

 

早期所使用的抗病毒药物多来源于恢复期血浆的抗刺突蛋白单克隆抗体，此类药物可高效地与新冠病毒刺突蛋白结合，阻止其侵入细胞，在疫情初期颇有疗效。然而，由于此后新冠病毒开始大量出现刺突蛋白突变，单克隆抗体对Delta和Omicron变异株感染的疗效一降再降。加上这类药物不能口服吸收、需要频繁静脉注射，便推动了大量对非靶向刺突蛋白、口服有效的潜在抗新冠病毒化合物的研究。

 

 

如今在全球范围内广泛流行的Omicron BA.5分支的突变热点图，可以看到几乎所有突变均集中于刺突蛋白（S蛋白）

 

随着科研人员对新冠病毒生命周期研究的不断深入，在新冠病毒复制中起到关键作用的两个蛋白——3C-样蛋白酶（3CLpro）和RNA依赖的RNA聚合酶（RdRp）开始逐渐成为大量新冠特效药的作用靶点，也有相关靶点的口服抗新冠病毒药物进入后期临床试验，并最终获得监管机构批准。

 

阿兹夫定正是一种可口服的核苷类似物，通过抑制新冠病毒的RdRp，阿兹夫定可终止新冠病毒核酸的复制过程，使病毒在受感染细胞内不能形成完整的复制周期，起到抗病毒效果。

 

 

阿兹夫定的抗病毒机理

 

由于绝大多数RNA病毒均依赖RdRp完成RNA复制，早在新冠病毒流行初期，即有RdRp抑制剂进入临床研究中。但它们大多因不能在人体细胞中转化为活性代谢物而缺乏疗效，也有部分化合物对RdRp固然有一定抑制作用，但结构缺陷导致其不能口服吸收，只能静脉给药。

 

而阿兹夫定在体外和体内的药理实验中，均被证明可高效转化为活性代谢物，且口服生物利用度非常高，这些都成为了阿兹夫定进入临床研究的保障。

 

 

临床研究成绩优异，“火速”获批上市

 

早在2020年初，阿兹夫定即被发现具有很高的抗新冠病毒活性，但随着新冠疫情在我国得到迅速控制、从大规模流行转为局部散发阶段，该药的临床试验一度受到很大限制。

 

“有赖于非常严密的防控措施，注定了中国不可能出现大样本的新冠流行，那就意味着即使我们很早发现了新冠治疗药，但也找不到足够的异常样本来验证。我们只能用目前仅有的剩下的、偶尔暴发的散点状临床病例来验证临床结果。”阿兹夫定临床试验的参与者之一、郑州大学第一附属医院感染性疾病科副主任医师任志刚在采访中即表示。

 

此后，随着免疫逃逸能力极强的Omicron变异株开始在我国散发流行，国家开始对自主研发的抗新冠病毒药物临床研究给予了更大力度的支持，阿兹夫定临床研究的进度逐渐加速。

 

今年1月初，河南安阳爆发了新一轮疫情，作为河南省新冠肺炎救治定点医院、也是阿兹夫定III期临床研究中心之一的郑大一附院在安阳筛选了116例阳性患者入组，完成了阿兹夫定III期研究的“最后一块拼图”。

 

从2020年6月11日首例患者入组阿兹夫定III期临床研究，到今年2月11日最后一例患者出组，阿兹夫定的III期临床研究持续了近1年8个月，经历了包括Delta、Omicron在内的多个变异株流行，这在全球范围内的抗新冠病毒药物研究中都是罕见的，入组患者的多样化，也更加能体现出阿兹夫定在不同特征新冠肺炎患者中的疗效一致性。

 

在经过数据处理、统计学分析、国家药监局专家组核查等一系列流程后，阿兹夫定的III期临床研究结果出炉。在主要疗效指标——病毒载量较基线变化这一方面，阿兹夫定无论是在汇总统计还是按中心分组的统计上，均较对照组表现出明显的优势，同时，患者初期病毒载量越高，阿兹夫定降低病毒载量的效果就越显著。具体表现为：

 

在基线病毒载量log值≥3的受试者中，阿兹夫定组于第5天病毒载量相对基线下降的差值为对照组的6.7倍；

 

在基线病毒载量log值≥4的受试者中，阿兹夫定组于第5天病毒载量相对基线下降的差值为对照组的9.2倍。

 

 

阿兹夫定III期临床研究的汇总统计中，病毒载量较基线变化的分析结果

 

海外，在俄罗斯进行的阿兹夫定III期临床研究纳入了314例患者，研究人员对阿兹夫定治疗的患者主观症状改善效果进行了评估。结果表明：

 

在校正诸多干扰因素后，阿兹夫定组患者中位临床症状改善时间为10天，明显短于对照组的13天（P＜0.001）；

 

治疗第7天时，两组临床症状改善比例为：全分析集36.31%vs.9.55%，符合方案集40.43%vs.10.87%，两组间差异均具有统计学意义。

 

在安全性方面，不同国家、不同环境下进行的两项III期研究所得数据相似。

 

中国III期临床研究显示，阿兹夫定与安慰剂组的整体不良反应发生率（9.41%vs.10.53%）、3/4级不良反应发生率（0 vs.1.17%）和因不良反应而退出的患者比例（0.59%vs.1.17%）均没有统计学差异。

 

而在俄罗斯III期临床研究中，阿兹夫定组与安慰剂组均无患者因不良反应而退出，仅有1例患者发生3/4级不良反应，出现在安慰剂组。

 

整体而言，阿兹夫定最常见的不良反应为轻度（1-2级）ALT升高，在中国临床研究中的发生率为2.35%，与安慰剂组（2.92%）并无统计学差异。

 

 

阿兹夫定在中国III期临床研究中的不良反应发生情况

 

 

未来可期的“中国力量”

 

无论从药物作用机理还是临床试验数据来看，阿兹夫定的有效性和安全性均较为出色，与其他已获得主流监管机构认可的药物横向对比，也基本相似。

 

此外，相比于目前广泛应用，或已进入后期临床研究的部分药物，阿兹夫定还具有一些独到优势：

 

给药便利：阿兹夫定口服生物利用度非常高，相对于需要静脉给药的单克隆抗体和瑞德西韦而言，阿兹夫定更方便在医疗机构外（如隔离酒店）对新冠病毒感染者和轻型、普通型新冠肺炎患者进行治疗，避免此类患者不必要住院带来的医疗负担和潜在的医源性感染风险；

 

药物相互作用少：阿兹夫定作为一种非磷酸化的核苷类似物，其生物利用度和细胞内活化效率均非常理想，口服给药无需增效剂，避免了增效剂（如利托那韦）带来的大量药物相互作用。抗新冠病毒药物的主要适用人群之一——伴随慢性疾病、需长期服药的新冠病毒感染者也可安心服用；

 

广谱抗病毒、耐药屏障高：阿兹夫定作为高效的RdRp抑制剂，诱导新冠病毒出现获得性耐药的可能性非常低。截至目前，全球范围内流行的新冠毒株尚未报道出现RdRp基因耐药突变，这意味着阿兹夫定对如Omicron BA.4/5等具有较高免疫屏障的新冠毒株亦有效；

 

便于大量储备：作为小分子抗新冠病毒药物，阿兹夫定便于批量生产，可在短期内储备至足够应对大规模疫情的剂量。此外，目前的阿兹夫定定价较其他同类药物低廉，药物可及性存在较为明显的优势；

 

可能适用于暴露后/暴露前预防：基于口服小分子抗新冠病毒药物的特点，阿兹夫定和其他同类药物一样，具有在新冠病毒暴露后/暴露前预防场景中的应用潜力，目前阿兹夫定也计划开展更多有针对性的前瞻性和基于真实世界的回顾性临床研究。

 

综上所述，作为首个获批的国产口服小分子抗新冠病毒药物，阿兹夫定疗效出色、安全性数据令人放心，且具有给药便利、药物相互作用少、耐药屏障高和便于大量储备等特点。

 

目前，关于阿兹夫定在新冠疫情中可能起到的更多作用，我们仍期待更进一步的研究来探讨，从而让这款“未来可期”的新药能为国家抗疫政策贡献一份“中国力量”。

 

医学界

Hi，终于等到有品位、有水平、有爱心的你！以"服务医者、改善医疗"为宗旨，为你提供可靠、有用、有价值的内容是我们的存在方式。

2796篇原创内容

公众号

 

 

来源：医学界

责编：田栋梁