《Journal of Neurosurgical Sciences》 2018 年8月刊发（August;62(4):490-504）瑞士Eugenia VLASKOU BADRA , Ekin ERMIŞ , Pasquale MORDASINI  , Evelyn HERRMANN  联合撰写长篇综述《放射外科和放射治疗脑动静脉畸形：预后预测和文献综述。Radiosurgery and radiotherapy for arteriovenous malformations: outcome predictors and review of the literature》（DOI: 10.23736/S0390-5616.18.04406-5）

脑动静脉畸形（AVMs）是少见的先天性血管性疾病。报告的总年出血率为3.0%，未破裂AVM年出血率是2.2%，破裂的AVMs的年出血率是4.5%。AVM治疗的主要目的是通过完全根除病灶实现防止脑内出血。干预治疗方案包括显微外科、栓塞、放射治疗，以及多模式联合治疗方法。放射治疗是一种安全有效的替代手术或栓塞治疗的方法，特别是对于位于脑内深部或重要功能区的，不能进行侵入性治疗位置的AVMs。

随着Leksell伽玛刀的引入，AVMs成为了最主要的用于放射外科治疗的常见适应症（在最初的15年经验中接近30%）。目前的综述讨论了放射外科在治疗AVMs中的作用，重点是结果预测和相关文献的讨论。

动静脉畸形（AVMs）是罕见的先天性血管畸形。异常的病灶是由没有毛细血管的动脉和静脉之间的连接床构成，导致动静脉分流和形成“血管巢”。

新诊断的AVMs发病率范围从1.12-1.34/10万人年，而尸检数据显示患病率大约4.3%。AVMs主要被发现在40岁以下的人群中。不过,偶尔也会发生在老年患者。男女受同样的影响;与基因，人口统计学，或者已经发现了环境因素。

一般来说，诊断AVMs是使用在横截面上首次检测到的成像。诊断标准是：1）在横断面成像或常规血管造影术中发现存在畸形血管巢（nidus）；2）动静脉分流:出现静脉引流早期显示，这是最符合的，但不是唯一的可观察到的血管改变。血管造影后发现AVM，需要治疗计划。脑血管造影术是AVM诊断和治疗、计划和跟踪随访的黄金标准。它提供了关于AVM的信息：畸形血管巢的形态、AVM位置，供血动脉和引流静脉模式和病灶血液流动状态功能信息。然而，通常需要横断面成像和血管造影术的组合来评估治疗方法的风险和益处。

尽管约五分之一的AVMs患者仍然会没有症状，常见的症状包括：颅内出血、癫痫发作、头痛或神经源性疼痛，以及局部神经功能障碍，取决于病变的位置。颅内出血是最常见的临床表现，约50%的病人有这种情况。第二常见的是27%的患者会出现癫痫发作。

在对3923名患者和18423名患者的荟萃分析中，随访中，每年的总出血率为3.0%(95%置信区间CI:2.7-3.4%)。未破裂的AVMs出血率是2.2%（95%CI:1.7%-2.7%），破裂的AVMs出血率是4.5%（95%CI:3.7%-5.5%）。出血之前,深部位置，深静脉引流，以及存在相关的动脉瘤，是增加年出血率的危险因素。AVM直径与颅内出血的风险 （ICH）较高没有关联。对622名患者的连续随访数据所建立的数据库，仅限于最初AVM诊断阶段和治疗开始（平均随访：829天）证明了这些风险因素的组合会产生不同的风险率。没有颅内出血、深静脉引流，或病灶位于脑内深部位置的患者 ，年出血率为0.9%，而有所有这三种风险因素的年增长率则为34.4%。

 

治疗选项和病例选择

治疗目标和干预治疗选项

无论哪种方式，AVM治疗的主要目的是避免脑内出血。然而，神经系统功能障碍保持稳定和癫痫发作得到控制也是理想的治疗结果。这是通过完全闭塞畸形血管巢来实现的。因为不能达到完全闭塞就不能避免出血的风险。干预治疗选择包括显微外科，栓塞和放射外科，以及这些治疗方法的多模式结合。当干预治疗被认为符合指证，放射外科治疗是最侵袭性最小的治疗选择。立体定向放射外科(SRS)治疗能使血管闭塞，随后降低颅内出血的风险。然而，完全闭塞的过程可能需要长达三年。在等待疗效期间，SRS不能预防出血，而手术切除成功，则会立即消除出血的风险。

 

指证

治疗方式的选择是复杂的，应该由一个多学科团队考虑到病人状况、诊断和团队基本构成的具体因素进行详细讨论。有利于治疗选择而进行的随机临床试验的数据很少。最重要的是因素是未来的短期和长期风险、出血、治疗的可行性及相关治疗风险。病史中既往的破裂是未来出血的最重要的危险因素。其他病人的因素包括年龄，引流病史，临床表现，一般表现，性别，和病人的偏好。诊断因素包括病变部位，大小和结构，静脉和供血动脉，血管结构。团队基本构成因素（Infrastructural factors）包括资源可用性和医疗人员的经验。

患者年龄在决策治疗时相当重要,因为年轻患者累积的终生出血的风险更高，而老年患者预期寿命较短的则更可能会接受保守性治疗。与AVM相关的累积终生的颅内出血的风险可能

近似公式如下: 风险= 1 -[1 -(年颅内出血概率))^(预期寿命年数)。

一个更简单的可以近似计算终生颅内出血风险如下: 风险= 105 -(以年计算的患者年龄)；

脑重要功能区域的病变有更高的出现神经功能障碍的风险，会导致出现手术并发症。深部静脉引流也是引起颅内出血的危险因素，也会导致手术并发症。因此，患者行介入或手术治疗的风险越高就更有可能进行SRS治疗。

AVMs最常用的分级是在1986年出现的Spetzler-Martin(SM)分级量表，用于预测手术的结果和并发症的发生率。分级系统是基于病灶大小，病变位置和静脉引流方式。是一个综合性的评分，包含畸形血管巢的大小(<3 cm, 1分;3 - 6厘米,2分;>6cm, 3分)，邻近重要功能区的脑组织(是,1分;不，0分)和存在深静脉引流(是,1分;不是,0分)。感觉运动、语言、和视觉皮层；基底节包括丘脑和下丘脑、内囊、脑干;深部小脑核团，属于重要功能区。SM的得分最高可达5分。(对应SM分级I-V级);然而，无法手术的病变被判定为6级，计算公式如下：

SM =(病灶大小)+(重要功能区)+(深部静脉引流)=1或2或3)+(1或0)+(1或0)，SM III级的原始评级可被修改为细分的IIIA(病灶大小< 3cm)及IIIB(病灶大小>3cm)。

 

保守治疗

第一个前瞻性随机试验(未破裂的脑动静脉畸形（ARUBA）试验）将223例未破裂AVMs患者随机分配到单纯对症药物治疗组或介入干预治疗组。在介入干预治疗组单臂研究中，如手术切除，栓塞治疗或放射外科治疗，或多种方式联合治疗，由经治医师酌情选择。平均随访33个月，与保守组治疗相比，介入干预治疗组中死亡、卒中和非卒中引起的神经系统功能障碍的风险，明显增高。然而,由于长期随访数据不详，难以判断不同的治疗选择。此外,接受保守治疗的对照组的副反应发生率较高，每年出血风险为2.2%。对未破裂AVMs的治疗指征也必须考虑在内。

放射治疗技术和剂量

放射治疗和放射外科治疗

放射治疗(RT)使用电离辐射治疗恶性肿瘤及各种良性肿瘤和疾病。标准的分割外部射线放射治疗（fractionated external beam radiotherapy）是使用小剂量的，(根据肿瘤组织学，分割剂量1.8-2 Gy /日，总剂量为30-80 Gy)，电离辐射聚焦于相对较大的靶区（累及野involved field)重复治疗。与受到放射辐照后的肿瘤细胞相比，由于增加了正常细胞DNA修复能力，获得治疗的效果。标准分割RT是多种适应证的既定治疗方法，但对动静脉畸形的治疗没有作用。然而，在动静脉畸形治疗中使用电离辐射治疗是无效的。然而，自20世纪70年代以来，开始以立体定向放射外科治疗（SRS）为形式的电离辐射治疗动静脉畸形。

1951年，瑞典神经外科医生Lars Leksell定义放射外科（radiosurgery）为:“一种高剂量的辐射，通过立体定向直接辐照到所关注的颅内区域”（“a single high dose fraction of radiation,stereotactically directed to an intracranial region of interest.”）。如今，立体定向放射外科治疗SRS被定义为“一门独特的学科，在一定程度上利用外部产生的电离辐射，用于抑制或根除头部或脊柱的病灶，而不需要手术切开[…]”。“典型的SRS通常是一次性治疗[…]，但是可以在分有限次数中执行，最多不超过5次。”SRS技术能通过渐进急剧的剂量陡降，保护靶区病灶以外的正常组织。

放射外科可以通过各种辐照设备实施。广泛应用的系统包括基于光子的系统，比如(瑞典斯德哥尔摩Elekta公司生产的）Leksell伽玛刀，等中心直线加速器，(美国加州 Sunnyvale的Accuray公司生产的)射波刀(CK)系统。而以质子为基础的系统未被广泛应用。

 

放射外科治疗方法

光子射线传输系统

伽玛刀系统

1970年，使用Leksell伽玛刀对第一例动静脉畸形患者进行放射外科治疗。Leksell在1960年代制作了伽玛刀的原型机，将179个钴60源放置在一个圆形阵列（circular array）的球体中。现代伽玛刀型号中使用最多的是装有201个钴-60源，全部集中聚焦在单一的等中心点。最新的伽玛刀Perfexion型和Icon型伽玛刀,使用192个钴- 60源，圆柱状分布于五个环上，产生不同的源到靶区的距离效果。等中心点的大小可以使用在120mm钨准直器阵列环上不同孔径(4、8、16毫米)的准直器，阵列环被分成八部分相同的扇区，每个扇区包含24个不同大小的准直器孔(每个扇区含72个准直器孔)。每个靶点射束都是由来自上述结构的伽玛射线，经过4、8或16毫米或阻塞挡板的准直器孔塑型辐照。有三种形式：1)靶点射束来自所有扇区相同孔径的准直器所形成；2)由每个扇区不同;孔径的准直器组合形成靶点射束；3)自动化动态成型靶点射束(自动屏蔽重要结构加以保护)。

虽然单条射束的剂量都是微不足道的，但所有这些射束聚集在一起，聚焦在靶体积上，能够形成单一的高治疗剂量的电离辐照，能对靶区进行精度低于毫米级的辐射，周围的非靶区组织只受照最小的剂量。多个等中心点或多重组合的靶点射束的组合可以形成所要求的形状。不同孔径准直器的组合或阻挡堵塞有助于进一步的靶区定制。采用多靶点和多准直器进行计划设计，用处方等剂量(50%)曲线对靶体积进行适形覆盖。

原有的伽玛刀技术，需要将立体定向框架固定在病人的颅骨上，以进行定位。最新型伽玛刀Icon型，可依靠用于热塑性面具固定患者和进行高级的立体定向成像定位进行无框架治疗。患者所经历的是更为微创的治疗。伽玛刀传统上是单次治疗，ICON伽玛刀技术可以通过简化分割治疗扩大适应证。

龙门式放射外科（Gantry radiosurgery）和基于机器臂的系统（robotic-arm-based systems）

基于龙门式的直线加速器(LINACs)运行6-MV光子，依赖于固定的圆形准直器或多叶准直器(MLCs)用于光束塑形。引入MLCs后，允许单等中心适形不规则体积的放射外科治疗。另一方面，由龙门旋转增加自由度，治疗可以连续的弧线或是以多个弧线的形式传送。等中心点通常位于靶区体积的中间。然而，使用容积调强（the volumetric modulated arc therapy ，VMAT）治疗技术，这种情况并不一定发生，可以在一个弧线内处理多个目标。病人定位是通过集成的容积来实现的。KV成像系统(锥形束计算机断层扫描)[锥形束CT])以及治疗室激光系统。基于龙门式LINAC 的SRS可以使用无框架或是无创定位系统，也可使用基于固定框架的治疗。尽管越来越少用使用框架定位。

射波刀实际是一个基于LINAC的6-MV系统，安装有计算机控制的机械臂，有6个自由度。以及一个机器人治疗床，可以在三个平移和旋转的方向进行治疗。因此,射波刀的平移和转动的运动幅度超过了标准的LINAC系统，可以提供多个等中心的或非等中心的射线束。病人的活动因热塑性的面具而受到限制。一个集成的正交的（integrated orthogonal）X射线成像系统，通过数字化的射线照片重建骨性解剖的基准标记(fiducial markers)匹配来监控病人的位置。射波刀连续跟踪靶体位置，检测和自动校正任何把提或病人运动。如同标准的LINAC系统一样，射波刀并非仅用于脑部的放射外科治疗，而是可适用于全身各处的立体定向放射治疗。

 

质子束放射治疗

质子治疗的一个优点在于缺乏溢出剂量（exiting dose），从而减少对周围组织的剂量影响。质子束治疗最早在1965年用于AVM治疗，尽管结果很有希望，质子束放射治疗的应用是有限的。质子束SRS为使用电场将基于电子剥离原子（stripping an atom）并加速剩余的游离质子到达所需的临床能量。质子束传送系统可以分为回旋加速器（cyclotron）和同步加速器(synchrotron-based accelerators)。这两个系统都依赖电场来加速质子达到高达近200兆电子伏（MeV）的临床能量水平。在回旋加速器中，质子在恒定磁场下的动力偶极磁铁产生的两个D形半部分之间的电场中加速（protons are accelerated in the electric field between two -shaped halves of an electrically powered dipolar magnet within a constant magnetic field ）(垂直于电场)。加速的质子沿着获得能量和速度的圆形路径旋转。一旦达到最大能量，就会引出到真空管，形成到射束。能量是由射束路径上的能量降解器（energy degrader）改变。会导致中子的散射辐射。在同步加速器传输系统中，带电粒子在一个固定的圆形轨道上被磁场加速，从而不断“同步”增加质子能量。同步加速器不需要能量降解器。因此，能减少二次辐射。质子激发(无论哪种类型)加速器，都是通过射束传输系统到达治疗室。射束的调节,汇聚和弯曲是通过各种磁体所产生的非常稳定的磁场进行。质子束通过一个可以围绕靶区360度旋转的机架被传送到靶体积，允许从任何角度进行治疗。患者的固定是使用非侵袭性的咬块固定系统;然而, 也可以使用有创的定位框架系统。

放射治疗的一般原则

在动静脉畸形中使用放射外科的证据

随着Leksell伽玛刀的出现，AVMs成为放射外科最常见的适应证之一。(前15年经验中占近30%)。 1970年，Steiner等用单次大剂量(最小边缘剂量10Gy)第一次成功完成了对AVM患者的放射外科治疗。随后开展了常规分割外放射治疗的研究。但常规分割外放疗的闭塞率很低，由于动静脉畸形中包含的组织的α/β比值较低。α/β比值是衡量放射治疗中分割治疗的效应的。低α/β比值与晚反应组织有关，组织在分割治疗间歇期具有更大的修复能力。每次分割剂量为2-4Gy，总剂量高达75Gy的闭塞率很低(8-16%)。增加放射治疗总剂量，与放射引起的并发症相关。长达20年的长期随访也令人失望，只有20%的闭塞率。得出的结论是，不建议使用单次较低剂量的分割放射治疗动静脉畸形。

与分割放射治疗产生的令人沮丧的结果相反，放射外科治疗动静脉畸形是一种安全有效的微创治疗手段。动静脉畸形闭塞的最好方法是单次(18到25 Gy)高边缘剂量照射。Flickinger等根据剂量-效应分析，认为闭塞依赖于边缘剂量，在剂量为25 Gy时，达到最大的闭塞率88%。单次放射外科治疗小体积病灶(体积≤14立方厘米，直径,≤3厘米)尤其有效。对于更较大的动静脉畸形，调整处方剂量或者采用分期治疗方法时必须考虑在达到闭塞和控制并发症之间加以权衡。对于大于2.5厘米的病灶，Colombo等建议在在一到两个阶段放射外科使用剂量从18到40Gy的SRS治疗后2年的闭塞率为33%。 Nagy等报道治疗大型动静脉畸形边缘剂量≥21 Gy时，放射副反应率高达17%。

在重要功能区的动静脉畸形的位置也令人担忧。(在丘脑基底节和脑干的)深部动静脉畸形更有可能破裂，相关死亡率高达62.5%。这些位置的病灶倾向于更容易出血和具有深静脉引流的特点，无论采取何种治疗方式，上述因素与治疗结果不利密切相关。然而，当AVMs患者需要治疗但又难以实行手术治疗时，这些病人适合进行放射外科治疗。根据早期的研究，使用中位数值边缘剂量18 - 21 Gy治疗，深部病灶的闭塞率为40%-83%，与大脑表面病灶的闭塞率类似。较大的病灶体积和较低的边缘剂量与疗效欠佳有关。

放射外科计划的目标是精确地覆盖整个畸形血管巢轮廓。从20世纪70年代出现的血管造影的动态的信息中，能够确定畸形血管巢病灶。但使用血管造影来分析解剖缺乏三维(3D)的感觉。在20世纪90年代引入的精确的立体MRI和/或MRI血管造影可以jin4地进行靶区勾画。第一步是获得治疗部位的定位 CT。下一步，AVM形态学和功能学成像信息与定位CT相融合。由于AVM是良性血管病变，AVM的畸形血管巢就是靶体积。然而，根据使用的具体辐射技术，（非单次伽玛刀治疗的放射外科计划中）靶区边界可以增加1到2毫米的边距。从而保证降低几何技术的不确定性。供血动脉和引流静脉应尽可能排除在放射外科的靶区之外。立体定向头架或热塑性头罩被用来减少在放射外科治疗实施过程中病人的移动。

 

 

 

 

图1-3磁共振血管造影图像显示的是左侧中脑AVM患者放射外科治疗(一次15 Gy)及其治疗结果。

放射外科治疗动静脉畸形中的争议

放射外科治疗大型动静脉畸形

大型动静脉畸形 AVMs(体积>10 立方厘米)，对放射外科治疗提出了挑战。由于闭塞率较低(体积为10-15立方厘米，闭塞率77%；体积> 15立方厘米，闭塞率25%)，单次放射外科治疗不足以使病灶闭塞。对于较大的病灶，必须降低放射外科治疗剂量，以减少并发症，但同时剂量降低，也会让动静脉畸形的闭塞率打了折扣。因此，提高治疗的风险收益概况的策略中包括体积分期(VS)或剂量分期(DS)放射外科治疗。体积分期是指将畸形血管巢划分为两个或多个部分体积，根据血液供应区域，在两至九个月内连续依次治疗不同体积，直到整个病灶都得到处理。剂量分期是指给整个畸形血管巢重复分次给予剂量，可以是大分割治疗。大分割治疗建议每次分割剂量6-7Gy，以平衡闭塞率和可接受的并发症率之间的关系。由于各种研究中存在治疗参数的差异，以及对研究终点不同的定义，放射外科中的体积分期VS与剂量分期DS作直接比较，有相当困难。然而，已经发表的关于以体积分割方式进行放射外科治疗的风险和疗效的报道中，闭塞率在28%到68%之间。患者病灶受照剂量≥17 Gy，会有更高的闭塞率。并发症的发生率为3-16%。以剂量分割方式进行放射外科治疗的研究报告中，当总的中位数剂量为20-42 Gy，分割成2-7次治疗，闭塞率为0-74%，并发症发生率在4%-25%。最近的系统评价中包括10项体积分期和11项剂量分期的放射外科研究，

结果显示，基于体积分期的放射外科治疗的效果与基于剂量分期的放射外科治疗的效果相比，体积分期的更好，体积分期的闭塞率要高，而剂量分期的闭塞率低，但在放射外科治疗后出血和死亡率的并发症方面，剂量分期相比更为有利。作者的结论认为体积分期或剂量分期的放射外科治疗大型动静脉畸形，是一个合理的治疗选择手段。可以作为单一的治疗模式，也可以联合作为多模态治疗方法。

 

放射外科治疗和栓塞

在放射外科手术前对动静脉畸形（AVMs）进行栓塞治疗是很常见的，目的是缩小大型AVMs的体积，消除畸形血管巢内的动脉瘤和动静脉瘘的部分，从而减少放射外科治疗后疗效等待期内出血的风险。然而，根据Beijnum等研究，栓塞治疗过程本身可能会导致约占6.6%(0% - 28%)的患者增加持久性神经功能障碍或死亡的风险。一些研究表明以全填塞方式行新的栓塞辅助治疗能显著降低并发症比率。Russell等在最近发表的荟萃分析中分析12项研究的结果，比较单独接受放射外科治疗和放射外科联合栓塞治疗AVMs的结果。放射外科联合栓塞治疗组的闭塞率(48%）较单纯放射外科治疗组的（63%)低。但作者认为治疗前栓塞的AVM的特点上的差异，主要是畸形血管巢体积上的矛盾差异，可能是造成闭塞率低的原因。(联合治疗组平均AVM体积:2.5 -32.4立方厘米；单纯;放射外科治疗组平均AVM体积:2.5 -27.4立方厘米)。影响放射外科治疗前栓塞治疗后闭塞率降低的可能的因素包括：栓塞材料造成定位影像出现伪影，栓塞后畸形血管巢形态更为复杂，放射外科治疗中靶区设定难度增大。栓塞后的闭塞血管再通可能会导致靶区病灶体积再次扩大，这也会限制放射外科治疗的疗效。

尽管这些负面影响归因于栓塞，一些研究已经显示结合栓塞和放射外科治疗有较高的闭塞率。Wang等报道95例患者单独或联合放射外科治疗的治疗结果，两组患者的闭塞率无统计学差异。治疗10年两种治疗方式的闭塞率均接近80%。Souza等研究大型AVM放射外科治疗前栓塞的作用后，发现新辅助栓塞治疗没有减低闭塞率或导致并发症率上升。

Schwyzer等指出，联合治疗后闭塞率较低的患者的栓塞前AVM病灶的畸形血管巢体积较大，属于SM分级中III-V级AVM的比例较高。他们认为，这本身就可能使治疗结果更加恶化。因此，在放射外科治疗之前的栓塞治疗，仍然是有争议的。需要开展研究来评估放射外科治疗前栓塞的作用。

 

 

放射外科治疗未破裂动静脉畸形

第一个前瞻性、多中心、随机对照试验(未破裂脑动静脉畸形的随机试验(ARUBA))的中期结果在2014年发表。该研究报告对未破裂脑动静脉畸形的各种干预治疗措施（单独或联合进行手术切除，栓塞治疗，放射外科治疗）与保守观察作对比。平均随访33个月后，对223例患者的初步分析显示干预组的症状性卒中发生率或死亡率明显较高(30.7%和10.1%)。从这些结果得出结论，认为未破裂脑动静脉畸形的的介入干预治疗比单纯保守对症药物治疗观察的效果差。同样的，(苏格兰颅内血管畸形调查（SAIVM）的)前瞻性队列研究也报道对未破裂动静脉畸形进行干预治疗的结果也明显较差。两项研究都受到了强烈的批评。

Magro等最近发表的系统综述中，分析了31篇回应ARUBA试验的批评文章，列出了有关对ARUBA试验感到不满的原因：不恰当的主要和次要终点，患者的异质性，缺乏规范化，治疗的单臂研究，研究设计有利于保守观察对症治疗，患者参与注册率低，招募中的偏倚，过早中断患者注册登记，缺乏亚组分析，随访时间短，缺乏治疗单臂研究中治疗方案的细节，和不恰当的结论。

2016年12月，召开欧洲共识会议，形成有关治疗颅内未破裂动静脉畸形的一般性建议。所产生的建议包括：:1)未破裂AVMs的患者应通过跨学科的团队评估神经血管；2)平衡限制未治疗的未破裂AVM患者的日常活动与治疗的未破裂AVM患者的出血的风险。有足够的证据支持未破裂SM分级I和II级 AVMs的治疗所具有的可选择模式；3)对SM分级II级以上的AVMs患者，应该由经验丰富的团队根据个案具体情况做出决定。因此，提出开展欧洲多学科前瞻性的注册研究。此外,一些作者报道从符合ARUBA条件的患者的大型数据库中回顾手术和放射外科经验。与ARUBA试验相反，Ding等报道509例单独接受放射外科治疗的患者，平均随访86个月。只有5%的患者出现持久性神经系统障碍和4%的死亡率。Schramm等报道104例符合ARUBA要求的患者接受外科手术的经验。经过64个月的随访，7.7%的患者出现严重的持久性新的神经功能障碍，死亡率是0%。对SMI级和II级AVMs患者治疗结果更为有效。SMI级和II级AVMs患者出现持久性新的神经功能障碍的比例只有3.2%，而死亡率仍为0%。

综上所述，未经治疗的AVMs患者的年出血的风险为2%-6%。如果病灶具有位于深部位置或深静脉引流的风险因素，年出血风险甚至可能高达34%，干预治疗可能还是需要的。特别是对于SMI级和II级的AVM。关于最佳治疗的决定应由一个多学科的团队，基于AVM解剖特征及患者具体因素来作出。

放射外科治疗后并发症

急性放射外科治疗后并发症

在动静脉畸形治疗中，急性放射副反应（Acute adverse radiation effects AREs）是指放射影像学中表现为T2加权或流体衰减反转恢复（fluid-attenuated inversion recovery，FLAIR）序列中畸形血管巢周围的高信号，可能在放射外科治疗后的头两年出现。这是由于内皮细胞损伤造成血脑屏障破坏和脱髓鞘改变所形成。磁共振成像显示AVM放射外科治疗后放射副反应的发生率近30%的患者，其中10%的患者出现症状。大约3%的患者，放射副反应会造成持久性神经功能障碍加重。AVM的位置、畸形血管巢的大小、边缘剂量、以及脑组织受照12Gy的体积，可以预测放射副反应症状。当MRI可见放射性改变时，病灶位于脑内深部（丘脑，基底节、脑干）时有症状的放射性损伤更为常见。 Yen等评估1309名AVM患者放射副反应的结果，平均随访时间为43个月，报道放射影像上的放射性改变、短暂性和持久性放射副反应症状的发生率分别为34%、9%和2%。中位数放射副反应发生时间在放射外科治疗13个月后。作者总结道大多数影像上的放射性改变是暂时的，其中83%的患者在中位数时间22个月内自发缓解。当出现症状性局部神经障碍时，与AVM的位置有关。症状可使用皮质类固醇激素或抗癫痫药物治疗。很少需要住院治疗。

 

放射外科治疗后迟发的并发症

放射外科治疗后的迟发放射副反应（AREs）是不常见的。通常发生在放射外科治疗后5年或以上，才会出现迟发的放射反应，诸如持续性脑水肿、放射性坏死、囊性血管形成等并发症。迟发的并发的发生率估计为2%-6%，取决于后续随访的时间长短。长期随访研究中的迟发的囊变形成与较大的AVM体积，高剂量受照，病灶完全闭塞和病灶在脑叶中的位置相关。有症状的囊变的治疗手段包括引流、分流和开窗或切除。磁共振表现与放射性坏死一致，包括持续增强伴脑水肿和占位效应。如果症出现状，且病灶位于非功能区，可以切除坏死组织。作为相当迟发的副反应，

放射外科治疗后的放射诱发肿瘤，也很受关注。在放射外科治疗后鲜有相关病例报道，他们的实际发病率仍然未知。据估计，相比分割放射治疗后，单次疗程的放射外科治疗后继发肿瘤进展的风险显著较低

 

放射外科治疗后随访

放射外科治疗后的临床和放射影像学评估

由放射外科治疗引起的血管增殖和退化的变化的进展，以及AVMs中病态分流的闭塞是与时间相关的。完整的闭塞通常发生在治疗后2到5年。

各个放射外科治疗中心的放射外科治疗后的后续治疗方案各不相同。在大多数情况下，包括每年一次的临床检查和磁共振影像评估。如果MRI上显示病灶闭塞，推荐行血管造影以确认病灶已彻底闭塞。患者治疗后3-4年仍有剩留的畸形血管巢可以再次补救性放射外科治疗。

血管造影是评价闭塞的黄金标准。但是在血管造影术无法进行时，Pollock等认为磁共振成像是可接受的替代方案。作者报道磁共振预测的敏感性、特异性和阴性比例分别为80%、100%和91%。O’Connor 和 Friedman报道MRI正确诊断82%的患者的AVM闭塞，而使用血管造影术证实闭塞，AVM的体积超过2.8 立方厘米的病灶闭塞率为90%，较小的病灶的闭塞率为70%。相反，Buis等发现特别是对于畸形血管巢直径小于10毫米的AVM，MRA成像不足以取代数字减影血管造影术。因为动静脉畸形闭塞可以减少畸形血管巢血流，磁共振成像难以察觉。结果表明，对较小的AVMs，进行血管造影确认最终闭塞是必要的。而MRI可以在评估较大的动静脉畸形的缩小方面起到独立的作用。

放射外科治疗后的结果

闭塞率和结果预测

 

在MRI中确定血管流空消失，并行血管造影确认没有动静脉分流，放射外科治疗就可认为是成功的。放射外科治疗后的组织病理学效应，从出现内皮损伤开始，然后是纤维蛋白微血栓形成，肌纤维母细胞增殖，最后阻塞了动静脉畸形。根据现有文献，已经证实，放射外科治疗在2到4年的时间里，会达到70-80%的闭塞率，而副反应发生率可以接受。表1给出在放射外科治疗中与剂量相关的闭塞率的概况。

对动静脉畸形的闭塞率影响最大的因素是畸形血管巢受照的边缘剂量和所治疗的病灶体积。处方剂量在12-17 Gy之间时，剂量效应曲线急剧上升。大约在14 Gy，有接近50%的闭塞率;达到23Gy时,能最大限度地达到95%的闭塞率。不少人试图预测治疗成功或失败的结果。利用病灶受照剂量和病灶大小或体积来开发建立模型。K指数是由瑞典斯德哥尔摩的卡罗林斯卡学院的Karlsson等创建的，基于对945名AVM患者进行研究。

该指数定义为：指数=处方剂量 X （体积）^1/3。

根据这个公式，闭塞率线性上升增加到27这个值时，近似于达到80%的闭塞率。值高于27并不能提高闭塞率。因此一个K指数27被认为是预测放射外科治疗后成功闭塞达到最大可能性的最佳值。Schwartz等通过推导得出他们的闭塞率预测指数，将受照边缘剂量（Gy）除以病灶直径（cm）。他们的结论是，该指数可以用来选择大型AVMs的恰当边缘剂量。

预后的评价量表（略）

Outcome prediction grading scales

 

 

未完全闭塞AVM的补救性治疗

为了完全达到治疗作用的效应，在放射外科治疗后至少需要3年的时间，才能使畸形血管巢闭塞。在这段时间之后，剩余的或者持续存在的畸形血管巢继续构成颅内出血的风险。在放射外科治疗3-4年之后，才可以考虑增加补救性治疗的选择，如切除手术、栓塞治疗和再次放射外科治疗。治疗决策应该是基于畸形血管巢的大小，位置，血管结构，累及功能区和患者的状态表现。如果对第一次放射治疗没有实质性的效应，病人出现出血，然后栓塞治疗，手术切除，或者这些疗法的组合更合适用以替代第二次放射外科治疗。 Maesewa等分析重复放射外科治疗的结果，闭塞率显示为55%-70%。通过放射外科再次治疗，如果再次治疗的AVM的体积比最初的要大，如果病人以前出现过放射损伤改变的相关症状，为了避免并发症需要减少剂量。Kano等发现再次放射外科治疗并发症率增加了两倍。他们报道放射损伤改变的风险从最初的放射外科治疗后的5%增加到再次放射外科治疗后的10%。与这些结果相比，Stahl等对103名患者进行了评估，并报告再次放射外科治疗既安全又有效。他们发现再次治疗后的最终闭塞率为65%。最初的放射外科治疗后引起的放射并发症的发生率与再次放射外科治疗所记录的并没有显著的不同（P=0.13）。Liscak等报告第一次放射外科治疗（中位数剂量，20 Gy）和第二次放射外科治疗(中位数剂量,18 Gy)后长期的并发症风险。其他的研究针对在补救性放射外科治疗后的并发症发生率也显示了类似的情况。据报道有2%-5%的持久性放射损伤并发症（出血性放射性坏死，持续症状性后遗症）发生率。通常，第一次放射外科治疗后，畸形血管巢体积比最初治疗时的要小。Kano等如果AVM的体积明显小于最初治疗时的体积，增加边缘剂量1-2 Gy，以最大限度地增大闭塞的几率。（再次放射外科治疗时的中位数剂量：18 Gy（范围为12.5-23 Gy）。再次放射外科治疗后3年和5年的总闭塞率分别是68%和80%。与较高闭塞率相关的因素是较小的残留靶区体积（P=0.038）和在初次放射外科治疗后体积缩小50%或更多(P = 0.014)。

 

未来的发展方向

由于疾病的自然病程和干预治疗后结果报告的异质性，对脑AVMs的正确治疗方法仍然存在争议。一般来说，AVM患者应该被转诊到有经验的中心，那里配备有恰当的诊治设备和拥有由神经外科医生，神经介入放射医生，放射肿瘤学家和医学物理学家组成的多学科领域团队。理想情况下，所有的病灶都应该按具体个案进行治疗。

由于存在上述的争议，针对未破裂患者的介入治疗，在ARUBA试验的中期结果发表之后，在2015年发表了第二个前瞻性多中心随机对照试验（TOBAS）报告。重点是治疗破裂的和未破裂的脑动静脉畸形。这项研究包括两个随机对照试验和多模态前瞻注册研究。对于未破裂的脑动静脉畸形，第一次随机化的目标是评估是否进行预防性干预（单独或组合进行手术，栓塞，和放射治疗），由具体治疗团队选择，随机分配和与保守治疗作对比。所有的被判定不符合随机化研究资格的病人进入多模态注册研究。第二个随机化研究，会将神经外科手术或者是放射治疗前栓塞的效果与单独神经外科手术或放射治疗作对比。根据一个中心试验阶段的结果，这个试验被多学科的临床医生所接受，试验的招聘数令人鼓舞， 在2014年至2016年期间，达到107名患者。包括有足够数量的中心参与，预计试验将提供有意义的结果。未来的试验就像TOBAS在解决关键问题上所做的承诺，并有助于理解在不同类型的AVMs的治疗中，不同干预措施的作用。