《Neurosurgery》杂志2018年4月28日在线刊载Jim Zhong, Robert H Press, Jeffrey J Olson, 等撰写的综述《应用大分割放射外科治疗不适合单次放射外科治疗的颅内病变The use of Hypofractionated Radiosurgery for the Treatment of Intracranial Lesions Unsuitable for Single-Fraction Radiosurgery》。（DOI：10.1093/neuros/nyy145）

立体定向放射外科(SRS)是治疗脑转移瘤、颅内良性肿瘤、脑动静脉畸形(AVM)的常用方法，但受病灶大小和位置的限制，大多为进行单次放射外科治疗。而大分割（hypofractionated）放射外科治疗(hfSRS)则有可比的类似的疗效和副反应发生。作者复习最近的文献中应用hfSRS治疗对单次SRS来说不太符合适应证的脑转移瘤、颅内良性肿瘤、和脑AVMs。在已发表的回顾性研究表明脑转移瘤和颅内良性肿瘤的局部控制率，以及脑AVM的闭塞率，hfSRS治疗后的结果与单次放射外科治疗的结果相当。此外，大分割放射外科产生的副反应与单次治疗小型病灶的副反应发生类似。

立体定向放射外科(SRS)一直被广泛应用于现代放射治疗。常见的用途包括治疗脑转移瘤；颅内良性肿瘤，如脑膜瘤和听神经瘤；和脑动静脉畸形(AVM)。单次放射外科治疗更为常用于治疗上述类型的病变，病变较大(通常指病灶直径≥3厘米或体积大约14cc以上)或位于邻近重要结构时，治疗参数会适当降低。在这中情况下，大分割（hypofractionated）放射治疗(hfSRS)作为一种替代治疗方法出现，可达到与单次放射外科治疗有可比性的功效和低的副反应发生，并使无框架多次治疗放射外科技术下多次治疗有发展有的可能，其具有与有框架放射外科治疗相似的精度和准确性。作者回顾应用大分割放射外科治疗脑转移瘤，颅内良性肿瘤和脑动静脉畸形的文献。

脑转移瘤

考虑到全脑照疗对神经系统损害，使用SRS目的通常在于减少治疗相关的神经认知能力下降的发生，同时保持肿瘤控制。放射治疗肿瘤组织（Radiation Therapy Oncology Group，RTOG）规定了对不超过4厘米的病变的单次SRS最大耐受剂量。随后的随机研究已经证明SRS对脑转移瘤实体或手术切除后的残腔具有局部控制作用。

虽然SRS的优点已得到充分的认识，并不是所有的病人都符合单次放射外科治疗的适应证。

对于大于3cm的大型病灶，最大耐受剂量对于局部控制来说可能就不够。此外，与治疗相关的副反应的风险增加也要求降低单次放射外科的治疗参数。对于这样的病灶, hfSRS治疗采取分割为3到5次的多次治疗就较为适宜。

hfSRS用于脑转移瘤的基本原理在于肿瘤及周围正常结构的相对放射敏感性。通过线性二次方程模型模拟辐射剂量和肿瘤细胞存活率之间的关系。使用这个模型，所关注的组织的生物效应剂量(biologically effective dose ，BED)可以使用组织的α/β值近似表达，与杀死细胞的线性二次方程的剂量相当。鉴于肿瘤的α/β值一般远高于正常重要结构的α/β值。相比正常的大脑组织，肿瘤受分割照射的影响较小。因此,分割放射治疗在保持对肿瘤细胞的治疗作用的同时，可以起到保护更好地正常重要结构的作用。

 病人的选择和治疗

使用单次SRS通常仅限于靶区最大直径小于3 - 4厘米，存在最小的占位效应(中线移位小于1厘米)。如果考虑到随着病灶体积增大，或治疗相关的脑水肿引起明显的神经症状或出现脑疝，从而造成严重的副反应。根据RTOG90-05，病灶直径为3到4厘米的最大耐受剂量是15G,，Linskey 等(2009)综述分析，虽然可以使用单次放射外科治疗，但许多作者报道治疗这些大型肿瘤后，肿瘤控制不佳。此外，病灶邻近正常重要结构，如视觉通路和脑干等重要结构，使用单次SRS治疗，难以预防这些重要结构受到不允许接受的过度照射。在这些情况下，hfSRS优于单次放射外科治疗。

表1的文献中，作者提倡使用一系列的分割方案进行hfSRS治疗。 Manning等报告使用3种治疗方法，每次照射6 - 12Gy，中位数为9 Gy。分5到7次完成治疗。Fahrig 等报道的最大组病例有150例患者，228处脑转移瘤，治疗方案为每次6 ~ 7 Gy，分5次；每次 5 Gy ，分7次；和每次4Gy，分10次。虽然那个研究中有分7次和10次进行分割治疗的，但目前的研究者都接受采用大分割立体定向放射外科治疗hfSRS方案，应分5次或少于五次。大多数的系列报道中，3次和5次大分割治疗每次最常用的剂量分别为8 Gy和6 - 7 Gy。

治疗结果

使用hfSRS治疗脑转移瘤后病人的局部控制率可与单次SRS相媲美，治疗后1年的局部控制率为66%-91%。Aoyama等报道一大组病例87例患者有159处脑转移瘤，中位数瘤体积3.3 cc，按分4次，每次为8.75 Gy大分割治疗后，1年局部控制率为81%。6个类似的研究报告中，分3或5次，每次5-8Gy，1年局部控制率为80%或更高。这些文献作者报告分3或5次治疗的局部控制率没有显著差异。这些有效的局部控制率最值得特别注意的地方是考虑到较大肿瘤倾向hfSRS治疗存在选择偏倚。

除了证明hfSRS有效的数据外，最近的两项前瞻性试验表明，单次SRS应用于大的脑转移瘤切除术后瘤腔可能是不够的。Mahajan等报道单中心随机试验的结果，对单次SRS治疗切除术后瘤腔的局部控制进行评价。在他们的系列中，瘤腔超过3.5厘米。随机应用12Gy的单次放射外科治疗，治疗后1年的局部控制率为46%。同样,一个多中心的随机研究将单次放射外科治疗队列的控制率与全脑放疗的进行比较，也显示低的局部控制率。文献中;作者假设hfSRS对大型转移瘤术后瘤腔可以产生更高的控制率。相比之下，放射外科应用hfSRS治疗大的转移瘤切除术后瘤腔的最大组的回顾性研究报告，分3或5次，每次5-8Gy，1年局部控制率84%。该组病例研究还证明，使用hfSRS治疗大的切除术后瘤腔的局部控制率并不低于hfSRS治疗小的切除术后瘤腔的局部控制率。

副反应

与颅脑放射外科治疗相关的最常见的副反应是放射性脑坏死。与单次SRS治疗比较，回顾分析75例脑转移瘤患者的76处切除术后瘤腔采用hfSRS治疗后与降低放射性脑坏死的风险显著相关。多元分析，单次SRS与hfSRS比较，危险比为3.79(0.83-17.24)，文献报道中，放射性脑坏死二级或二级以上的比率为7%-22%，而放射性脑坏死三级或三级以上的比率维2%=11%。总之，报道中的数据表明，适当应用hfSRS可以达到与用单次放射外科治疗小的靶体积相类似的放射性脑坏死的发生率。

颅内良性肿瘤

放射外科已被广泛应用于治疗颅内良性肿瘤，包括脑膜瘤和听神经瘤，应用单次SRS治疗可达到90%以上的局部控制率。单次放射外科治疗良性病变的剂量低于治疗脑转移瘤所使用的剂量，典型的应用12 - 14 Gy治疗脑膜瘤和应用12 - 13 Gy治疗听神经瘤。然而,类似于脑转移瘤的治疗，邻近重要结构或靶区体积过大，都会影响限制单次SRS的应用。McTyre等报道分割伽玛刀放射外科用于治疗内耳良性肿瘤的副反应发生率低。

hfSRS治疗脑膜瘤的报道相当有限。Adler等报道斯坦福大学的经验，27名距离视觉通路2毫米内的脑膜瘤患者，平均剂量为20.3Gy ，分2至5次治疗。作者报告中位数随访45个月局部控制率为94%。另外，这些作者报告尽管脑膜瘤接近视神经，94%的病人的视力治疗后没有改变或有所改善。

同样，Bria等报告73例脑膜瘤患者接受中位数总剂量为17.5 Gy，分3次的治疗后中位数随访16个月，局部控制率为95%。这些作者报道中，3级或以上的急性副反应的发生率为0%，1例迟发出现3级共济失调。

与大型脑膜瘤的治疗类似，在放射外科治疗大型听神经瘤，更喜欢应用hfSRS治疗。在系列报道中，文献作者使用每次6-7 Gy的分割剂量，分3次，以及5 Gy 的分割剂量，分5次，随访6个月到7.3年(表2)局部控制率为91%-100%。此外，这些研究报告听力保存率

从50%-81%，以及三叉神经和面神经的功能障碍加重的比率小于10%。所有这些治疗结果都是可与单次放射外科治疗相媲美的。Meijer等回顾比较对129例听神经瘤患者进行分5-次的hfSRS与单次SRS相比较，在局部控制率，面神经功能保护和听力保护方面，均无统计学意义上的差异。此外，Anderson等和Puataweepong等报告在各自不同的医疗机构使用SRS, hfSRS，或常规分割外放射治疗，不同治疗方式对患者进行听力保护的结果相似。

总之，hfSRS用于不适合单次SRS治疗的颅内良性肿瘤的治疗已显示出很高的局部控制率，且副反应的发生有限。然而,当前报告中hfSRS治疗后随访的时间通常比那些使用单次SRS的要少得多。除了hfSRS，对于那些大的或者接近正重要结构的颅内良性肿瘤，常规分割外放射治疗，每天剂量为1.8-2.0 Gy，也是一种选择。