《Cureus 》杂志2020 年8月6日在线发表美国MD Anderson Cancer Center at Cooper的Qianyi Xu, Gregory Kubicek, David Mulvihill, 等撰写的《在伽玛刀立体定向放射外科治疗中，对邻近危及器官的脑肿瘤调整靶向引导下的逆向计划设计。Tuning-Target-Guided Inverse Planning of Brain Tumors With Abutting Organs at Risk During Gamma Knife Stereotactic Radiosurgery 》（doi: 10.7759/cureus.9585. ）。

目的

我们提出了一种计划策略，利用调整靶向来引导GammaKnife (GK)逆向计划(IP)向肿瘤提供较高的剂量，同时保持对邻近危及器官(OAR)的可接受的剂量。

伽玛刀(GK)是提供立体定向放射外科(SRS)治疗颅内肿瘤的有效平台，。根据(瑞典斯德哥尔摩Elekta AB公司生产的Leksell GammaPlan®)不同的系统型号，192个或201钴-60源的窄束射线汇聚到等中心点，作为治疗计划系统的一个靶点。除了非常小的病变和那些形状容易被策略的等剂量线单个靶点覆盖的，通常需要多个靶点来绘制所需的把剂量，而且每次注射都占总剂量的一部分。自GK推出以来，正向设计（Forward planning ，FP)一直是人们的选择。剂量计划划人员手动放置靶点，调整靶点参数，制定出满意的计划。这些参数包括靶点的数目和大小、位置、权重和准直器设置等。手工GK计划的质量在很大程度上取决于计划者的经验。计划的过程是冗长和费时的，特别是对于有很多靶点的大靶区。

伽玛刀立体定向放射外科（GK SRS）的逆向规划(IP)技术是由多个小组提出的，直到Elekta在2010年发布GammaPlan®10.0版本，该技术才在商业上可用。逆向计划（IP）的特性能让用户反复优化期望的靶区剂量。首先由剂量计划人员分配剂量计划参数，如等剂量线、覆盖率、选择性、低剂量溢出(low dose spillage）和射线照射时长(beam-on time)等。GammaPlan®反复(iteratively)搜索计划目标（planning goal ），并实时显示和更新剂量（displayed and updated in real-time）。剂量计划人员可以随时暂停优化（pause optimization at any time），为下一轮调整优化参数（adjust the optimization parameters ）。研究表明，逆向计划（IP）技术操作简单，剂量计划质量合理，提高了剂量计划的效率，特别是针对大的靶区。

当一个危及器官(OAR)靠近（adjacent to）靶区时，或者更糟的是，邻近靶区（abutting）时，就会出现一些问题。在GammaPlan®(版本11.1.1)中，在优化过程中很难对体积限制或危及器官受照的最大剂量施加限制。对靶点进行包括动态塑形在内的手动微调时，需要在确定计划前降低OAR受照剂量。对于一些体积的较大部分邻近距危及器官的相当大的靶区（sizeable targets），微调过程变得更具有挑战性。为了减少危及器官(OAR）的受照剂量，剂量计划设计者不得不改变附近靶点的位置，以及靶点的形状和权重。相对于为一个小的病变进行剂量计，对一个在其附近有危及器官的大的病变进行剂量计划的过程更具挑战性。首先，更多的靶点经常用于较大的靶区，且微调过程变得非常繁琐（tedious）。其次，当靶点被人为地推离危及器官（OAR）边缘时（pushed away from the OAR boundary），靶区远侧的剂量就会收到影响（compromise），这就需要进行另一轮的靶点微调。最后，伽玛刀（GK）计划需要及时完成，因为患者被头架固定下等待治疗的开始。为了将危及器官（OAR）的剂量约束优先与靶区覆盖范围，医生经常不得不降低整个靶区的处方剂量。

在这项研究中，我们提出了一个高效率和有效果(efficient and effective)的剂量计划策略，以促进这些挑战性病例的逆向计划。调整计划靶区首先从在削减(cropping)与伴有边缘扩展（margin）的危及器官（OAR）相邻的三维(3D)扩展后的靶区中构建，用于指导GammaPlan®优化调整靶区的预期剂量，避免高剂量照射危及器官。手动的结构按如下要求安排:1)证明在逆向设计（IP）的背景下调整结构保留危及器官受照的剂量的有效性（to demonstrate the  effectiveness of the tuning structures to spare the dose to OARs under an IP setting），2)利用调节结构进一步提高照射远处靶区的剂量，同时保持类似于先前批准的治疗计划的危及器官的受照剂量（tofurther enhance the dose to the distal part of targets utilizing tuning structures, while keepingOAR dose similar to the previously approved treatment plans）。

方法

选取10例以前接受过伽玛刀（GK）立体定向放射外科治疗的邻近危及器官（OAR）的大体积（largeportion）脑瘤患者。对于每个患者，通过从危及器官的三维（3D）扩展中裁剪靶区轮廓创建多个调整靶区（multiple tuning targets were created by cropping the target contour from three-dimensional (3D) expansions of the OAR）。调整靶区的数目取决于计划过程的复杂性。为了演示剂量保留效应（dose sparing effect），在不进行靶点微调的一轮优化后（t after one round of optimization without shot fine-tuning），为每个调整靶区生成逆向剂量计划（IP）。在剂量增强（dose enhancement）研究中，更为积极的靶区剂量被处方给有较大边缘扩展（margin）的调整靶区，将一到两个靶点填补到剂量缺失的区域。将得到的剂量计划与之前批准的临床方案进行比较。

在研究中按很大部分肿瘤体积邻近危及器官（OAR）的标准选择十例以前接受过GK SRS治疗病人。(表1)。肿瘤的体积相对较大,与平均值和标准差(std) 为7.3±  5.3 cc。肿瘤的直径(在一个方向上最大尺寸)范围在2.2厘米到3.8厘米(2.8 ± 0.4厘米)。其中1例被诊断为与视觉器官相邻的右颞脑膜瘤，另外9例被诊断为脑转移瘤或与脑干相邻的脑膜瘤。图1显示了两例患者(表1中的患者3和患者5)的轴位磁共振(MR)图像的截屏。为了保护危及器官，在提供的治疗方案中降低了覆盖范围和处方剂量(15.6±2.2Gy)。

图1:两例患者的轴位T1加权磁化制备快速梯度回波(MP RAGE) 对比增强后MR图像。红线是医生画的肿瘤，蓝线是脑干。他们是表1中的患者3 (a)和患者5 (b)。

Schlesinger等人很好地介绍了GammaPlan®的IP特性。以下是我们研究中使用的计划步骤和典型计划参数的简要描述。在开始优化之前，需要一组初始靶点作为开始靶点。这可以通过GammaPlan®手动或自动填充来实现。由于肿瘤尺寸较大，我们选择较小的准直器尺寸采用自动填充。这将产生过多的开始靶点，以确保足够大的搜索空间。治疗时间的长短与靶点数密切相关。然而，射线线束设置能够确保可接受的治疗时间(对所有病例射线束开启照射的设置为0.1)。覆盖率和选择性设置相互冲突。较高的覆盖率导致较低的适形靶区剂量，反之亦然。对于所有的情况，根据我们的经验选择了适形性设置为0.68和选择性设置为0.32。使用梯度指数(GI)控制低剂量衰减(所有病例的GI设置均为0.19)。这些参数的定义可以在Schlesinger 等的文章中找到。

为了演示剂量保留的效果，在计划开始之前创建了多个调优靶区。由于目前的GammaPlan®无法进行轮廓处理，因此首先将MR图像和结构集发送到第三方软件(VelocityAI®，Varian, CA, USA)。利用危及器官的三维扩展裁剪靶区轮廓，生成调优靶区。调优靶区的数量取决于剂量计划过程的复杂性(表1)。对于更复杂的规划过程，会使用更多的调整靶区(边缘扩展不断增加)。对于最复杂的病例(患者1)，生成6个边缘扩展从1mm到6mm的调整靶区。调整靶区的数量与危及器官的扩展所增加的边缘扩展的不同大小相对应。轮廓处理完成后，将调整靶区发送回GammaPlan®进行剂量计划。

对于每个调整靶区，生成具有相同优化参数的IP计划，以评估剂量保留效果。只允许对每个调整靶区进行一轮优化，并且不修改靶点，也不添加额外的靶点。采用一般剂量学指南进行剂量评价。对于脑干，我们需要良性肿瘤V12Gy <0.1 cc, 恶性肿瘤V12Gy <1cc。对于视觉器官，我们采用最大剂量<10Gy的标准，定义为小体积(1 mm3)所接受的剂量。一旦开始优化，我们等待目标函数收敛稳定（the objective function converged and stabilized）(大约2-3分钟)。调整靶区仅用于优化目的，原始肿瘤体积用于剂量评估。

在优化过程中，通过使用调整靶区降低危及器官的剂量。这导致了一项剂量增强研究，研究在维持可接受的危及器官剂量的同时，向肿瘤远端照射较高的剂量。原始和增强的处方剂量列于表2的结果部分。为了研究剂量增强的效果，优化后的方案(之前在优化完成后没有改变)微调一到两个靶点，以填补解剖结构突然变化和通常出现的剂量缺失的区域，并提高处方剂量以达到类似的危及器官剂量。将剂量增强计划中的剂量学参数与先前提供的治疗计划进行比较。

图2:患者3的MR显示体积保留效果。使用了三个调整靶区(0 mm (a)、1 mm (b)和2 mm (c))，绘制了相应的等剂量线(黄色)。红色轮廓是医生画的靶区，蓝色轮廓是脑干。

结果

10例患者均表现出剂量保留效应（dose sparing effect），即靶区覆盖范围和危及器官（OAR）受照剂量均随三维扩张边缘扩展增大而减小（both target coverage and dose to the OARs decreased when the margins of 3D expansion increased）。1例患者需要6毫米的边缘扩展，分别有44.3%和28.4%的视交叉和视神经受照的最大剂量的下降率。对于其他9例患者，调整1 mm和2 mm边缘扩展的脑干受照12Gy的体积（V12Gy）的平均下降率分别为28.2%和59.5%。在剂量增强研究中，调节靶向引导方案比批准的治疗方案更热（hotter），同时保持与危及器官（OAR）受照相同的剂量。治疗剂量均值为15.6± 2.2 Gy，增强剂量均值为18.5± 3.2 Gy。强化计划的靶区处方剂量平均覆盖率略高(96.9 ±2.6% 相比 96.3 ±3.6%)，而强化计划的强化剂量平均覆盖率高20.1% (89.6 ±9.0% 相比 74.6± 19.9%)。

图5:患者的临床和剂量增强方案的比较。按临床方案显示轴面(a)和冠状面(b)。按剂量增强方案显示的轴面(c)和冠状面(d)。

讨论

历史上看，自GK SRS推出以来，手工剂量计划一直是选择。在GammaPlan 10版中，IP特性是作为手动剂量计划之外的一个额外计划选项引入的。由于用户习惯和不需要小病灶等原因，GK SRS的IP还没有获得与常规调强放疗同等的普及度。Schlesinger等人对GammaPlan version 10的初始性能进行了评估。在GammaPlan升级到11.1.1版本后，我们进行了一项回顾性规划研究，比较处理过的手动计划和重新规划的逆向计划。对于肿瘤大小>1cm的时，我们发现IP计划优于手工计划。由于本研究中肿瘤体积较大，IP由于其效率较高，是一个很好的剂量计划选择。在调整靶区的进一步帮助下，IP可以制定计划，以保留不同边缘扩展的危及器官剂量。

一些研究报道了SRS治疗脑转移瘤的靶区剂量和局部控制率(LC)之间的正相关关系。在119例接受治疗的261处转移瘤中，Shiau等人发现，145处病灶在接受至少18 Gy的单次SRS治疗后，其无进展时间较长，局部空置率（LC）较好。Vogelbaum等人的另一项研究发现，对于375处转移瘤，靶区剂量为24Gy比靶区剂量为15Gy或18Gy的局部失效风险显著降低。24 Gy剂量组1年的局部控制率（ LC）为85%；15和18Gy组的局部控制率各为50%。在最近的研究中，Abraham等回顾了612例SRS治疗的非小细胞肺癌脑转移瘤，发现接受32 Gy以上的靶区体积是局部控制率（LC）的独立预测因子。对于整个队列，整个肿瘤的V32Gy>24%，1年的LC为89%；接受V32Gy<24%的肿瘤的局部控制率（LC）为67%。其他文献也报道了类似的发现。希望通过非常适形和高的靶剂量来改善局部控制率（LC）并达到治疗目的。然而，如果高的靶区剂量也会导致有症状的放射性坏死，这是不利的。对于本研究的病例，由于危及器官的剂量是优先的，所以处方剂量是较低的。有了这些调整靶点，我们相信肿瘤远端可以得到较大的治疗剂量，同时保持可接受的危及器官剂量，最终患者将获得较好的局部控制率（LC）。注意在增强研究中肿瘤近端接受了与临床计划相同的剂量。本研究在未来可以进一步完善。

 结论

我们证明，在保持可接受剂量的情况下，逆向计划策略可以促进挑战GK患者的靶区剂量增强。