《Journal of  Appllied Clinical Medical Physics》 杂志2020年8月4日在线发表英国伦敦 National Hospital for Neurology and Neurosurgery的Ian Paddick, Diana Grishchuk, Alexis Dimitriadis等撰写的《伽玛刀放射外科治疗脑动静脉畸形的直觉计划逆向剂量计划的表现评估。IntuitivePlan inverse planning performance evaluation for Gamma Knife radiosurgery of AVMs》（doi: 10.1002/acm2.12973. ）。

目的

比较伽玛刀放射外科治疗脑动静脉畸形(AVMs)时，应用手工和逆向计划方法所达到的剂量计划的指标。

使用多个等中心点的治疗计划是极其复杂的，需要有丰富的经验才能成为专业用户。治疗计划的质量取决于靶区的复杂性，也取决于不同的使用者。脑动静脉畸形(AVMs)的治疗计划是特别具有挑战性的，因为靶区病灶通常是高度不规则的形状，很难实现适形计划。计划过程可能会花费大量的临床时间，需要人工放置多个等中心点和对扇形射线阻挡来帮助适形性。用等中心点放置的方法来创建适形计划是理想的适合自动化的任务，它应该能够节省大量的时间，同时提高治疗的整体质量。

逆向计划在常规放射治疗中已经使用了二十多年，并且已经被改进到被认为是许多治疗计划任务的强制要求。虽然逆项规划在Leksell GammaPlan (LGP)中已经使用了类似的时间，但是它的使用受到了限制，因为它不能始终如一地超过有丰富经验的手动剂量计划人员。此外，对计划进行最后润色的应用不太适合逆向计划，通常需要有经验的用户手动编辑。

直觉治疗(Intuitive Therapeutics SA, St-Sulpice，瑞士)是一种新型的与伽玛刀兼容的逆向计划解决方案。治疗计划算法是将复杂的伽玛刀计划任务描述为一个凸面问题。先对靶体积内所有可能的靶点进行预计算，考虑其所有可能的位置、大小和形状，然后通过求解凸面问题来确定最终的处理方案，即计算哪些预计算的靶点以及实际使用哪些权重。优化设置包括靶区的处方剂量，接近靶区的危及器官(OAR)最大剂量目标(maximum dose objectives)，以及指导剂量计划过程的优化类型(通过对最小处方等剂量的可选择的控制，使覆盖率和选择性最大化)。全局性的凸面框架保证在最大限度地减少射线开启时间（beam-on time）的情况下，找到给定问题的数学意义上的最优解。

直觉计划为最终的计划“调整”提供工具。一旦计算出治疗计划，可选择的交互式直接三维(3D)操作的等剂量借助鼠标允许对计划进行调整，以对靶区内部或外部的剂量分布加以优化，并进一步在需要时保护危及器官（OARs）。

直觉计划是一个独立的第三方解决方案，可在一个单独的工作站，与GammaPlan一起使用。Levivier等人描述了可能的临床工作流程。

本研究的目的是通过真实的临床病例，测试直观方案的可行性，并将其与在AVM伽玛刀治疗计划中应用的手工方法进行比较。

方法和材料

对一系列连续的AVM患者，由专业剂量计划师使用Leksell GammaPlan (LGP)手工制定治疗方案。对病人使用一个新的商业发布的逆向计划系统-直觉计划（ IntuitivePlan）重新剂量计划。计算两组计划的计划质量测量指标并进行比较。

20例患有单处AVMs的患者由专家使用LGP手动剂量计划。用户被描述为专家，是因为他们每人完成了1000多个治疗计划。然后，患者使用直觉计划重新剂量计划。该组临床上代表病人队列,每个患者有单个把体积,2/20(10%)的靶体积接近一个危及器官(脑干)(表1)。

使用 (Elekta AB)LGP v11.0进行勾画,首先通过在立体数字减影血管造影(DSA)图像上创建前后位和侧位轮廓,然后使用T1和T2加权MR图像勾画病灶的三维形状。

手工剂量计划技术在以前已经很好地描述过，它要求将多个不同直径的等中心点“射入”靶区内，以便创建与病灶形状适形的处方等剂量线。对于Perfexion/ Icon型Gamma Knife ，每个等中心点都有65535(4⁸ -1)种扇区配置组合，这甚至会使初始等中心点选择的决策变得困难。通过调整三维空间中的等中心点位置、每个等中心点的相对权重(剂量贡献)和使用射线束阻挡(射线束阻挡也可用于增强定向梯度变化以保护危及器官)，治疗方案会进一步得到细化。

在本研究中，将MR扫描、靶区、危及器官、和颅骨轮廓以DICOM格式从LGP输出患者数据。导入直觉计划（IntuitivePlan）后，根据科室临床方案建立剂量学约束，在保护危及器官的同时，将处方剂量照射到靶区。所有患者的计算选择都是固定的，以将选择性最大化。对所有病例使用单次计算迭代（A single computation iteration）来创建临床可接受的方案。可以选择使用额外的计划操作，但治疗计划人员认为没有必要。最终的靶点配置被导入LGP进行最终的剂量测量学计算、标准化和评估。

为了比较来自两种工作流程的计划结果，我们评估了以下计划参数：治疗计划时长（treatment planning time）、射线开启时长（beam on time）、等中心点数目（number of isocentres）、处方等剂量线（prescription isodose）、覆盖率（coverage）、选择性（selectivity,）、V12和平均脑受照剂量（selectivity,）。并采用以下指标：

Paddick适形性指数(PCI)，其定义为

其中TV_PIV是指处方等剂量线所覆盖的靶区体积，TV是靶区体积，PIV是处方等剂量线体积。

将梯度指数(GI) 定义为:

其中PIV_50%为50%处方等剂量线的体积，PIV_100%为处方等剂量线的体积。

此外，在评价中还考虑了相对较新的计划质量测量指标（new plan quality metric）——效率指数(EI)，它考虑了靶区内外的整体剂量比率。

其中Dmin为靶区受照的最小剂量，Dmax为靶区受照的最大剂量，TV为靶区体积，PIV_50%为50%的处方剂量的体积。该参数需要从GammaPlan导出的剂量体积直方图中手工计算，但IntuitivePlan软件会自动计算。采用配对t检验检验手工方案和逆向方案的方案参数是否有统计学意义。

结果

总体而言，直觉计划创建的治疗计划质量与专家的计划相似。对于一些计划质量测量指标，统计学上有显著项，逆向生成的计划取得了较高的分数(覆盖率96.8相比 vs 96.3%， P = 0.027;Paddick适形性指数PCI 0.855 相比 0.824, P = 0.042，其余无统计学差异(选择性指数0.884 相比 0.856, P = 0.071；梯度指数GI 2.85 相比 2.76, P = 0.096;效率指数47.0% 相比 48.1%， P = 0.242;正常脑的V12 (cc) 5.81 相比5.79, P = 0.497)。自动逆向剂量计划比手动剂量计划明显缩短了剂量计划时间(3.79 相比 11.58 min, P<10-6);且等中心点数目较多(40.4 相比 10.8, P<(10-6)，与延长治疗时长相关的耗时(57.97 相比49.52 分钟, P = 0.009)。将剂量计划和治疗时长结合在一起时，两种方法的总体时长的差异无统计学意义(61.76 相比 61.10, P = 0.433)。

图1显示了LGP中病例6的手工和逆向计划示例，显示了所有的等中心线。由直觉计划（Intuitive Plan）软件创建的计划导入后像LGP中的所有其他计划一样呈现自己，并且理论上可以在该环境中修改，如果需要的话。除了轻微的重正化(改变处方等剂量)，会使用直觉计划计算的计划。人工方案和逆向方案的数值结果以及配对t检验的p值汇总在表2中，如图2所示。考虑到平均计划参数，直觉规划明显缩短了规划时间(3.79相比 11.58 分钟, P <10^-6),但有较长的射线开启时长(57.97 相比49.52分钟，P = 0.009)。当这些参数组合在一起时，总的计划时间和射线开启时长没有显著差异(61.8 相比 61.1, P = 0.433)。逆向计划使用了较多数目的等中心点:(40.4 相比10.8, P<10^-6)，靶区覆盖率较高(96.8% 相比 96.3%， P = 0.027)，Paddick适形性指数（PCI ）较高(0.855相比 0.824, P = 0.042)。其他无统计学差异的参数包括选择性(0.884 相比 0.856, P = 0.071)、梯度指数:(2.85 相比2.76;、效率指数(47.0%相比 48.1%;和12 Gy体积(5.81 相比 5.79 cc;P = 0.497)。由于只有两个靶区邻近危及器官，危及器官的剂量没有统计学上的显著差异，然而，直觉计划显示略高，但属于临床上可接受的危及器官的剂量(脑干V12 = 0.1 cc)。

图 1。病例6号的经轴位T1加权磁共振成像扫描的手动(左)和逆向(右)剂量计划。蓝色的圆表示等中心的大小和位置。18Gy(处方剂量)和12Gy等剂量线分别用黄色和绿色表示。在逆向计划上显示了改进后的处方等剂量腺(红箭头)在靶区内侧边缘的凹处。

图 2。20个病例的计划参数箱形图:(a)计划时间;(b)射线开启时长;(c)计划和射线开启时长;(d)等中心点数目;(e)靶区覆盖率;(f)选择性;(g) Paddick适形性指数;(h)梯度指数;(我)效率指数;(j) 12 Gy体积。

讨论

从历史上看，伽玛刀的治疗计划通常是正向性的（forward），或者由神经外科医生、放射肿瘤科医生和物理师组成的团队进行手工计划。然而，使用正向或手动计划产生的计划质量在很大程度上取决于计划者的经验，这是复杂的，而且常常违反直觉（counterintuitive）。这是由于该方法的性质，这是一个非常复杂的问题。与常规放射治疗剂量计划相比，其目标不仅是获得临床可接受的治疗方案，而且是一种有效率(efficient)的治疗方案，换句话说，就是，治疗照射要限制总体治疗时长（limiting overall treatment time）。

在2000年在LGP v 5.34版中可用“向导功能（Wizard）”，是第一个商用的伽玛刀逆向计划工具。然而，这一原始工具往往被计划专家认为产生较差的结果；将等中心点放置在靶区以外太远，并且由于自身的限制，不考虑危及器官。直到梯度指数（the Gradient Index)的概念被接受，可以考虑靶区外梯度的逆向计划工具才被开发出来(LGP v10版, 2010)。这个版本的逆向计划软件可以潜在地简化临床工作流程，特别是当应用于计划大型的、圆形的非重要功能区域的靶区时。然而，对于复杂的靶区，手工剂量计划通常是首选，特别是由专家进行计划。

本研究是第一个评价直觉计划在AVM剂量计划中的表现的研究。这是第一个商业第三方伽玛刀剂量计划解决方案，自其第一个临床版本(v.1.0.0)以来，已经增加了计划适应工具（plan adaptation tools）和治疗照射时长优化（treatment delivery time optimization）;通过它的优化框架，使计算时间更短，优化等中心点位置，平行进行准直器配置和权重平衡。

为了在临床上测试放射外科治疗AVM的直觉计划（ntuitivePlan），我们使用了有长期手工计划经验的计划者，每个计划者有超过1000例的计划经验。在这类研究中，治疗计划者的经验/能力代表了一种潜在的偏差，如果由经验较少的使用者手工制定治疗计划，结果可能会不同。所有的手工计划都被优化，直到它们被临床接受，在被认为是适当的时间内，质量被最大化。进一步的改进总是可能的，但这并不是为了平衡计划时间和计划质量之间的平衡。

重要的是，在经过简短的应用培训后(约10分钟)就开始了直觉计划（ntuitivePlan）。在第一次计算迭代后，所有病例在最大选择性模式下获得临床可接受的方案。在Intuitive Plan中，最大覆盖优化选项以牺牲选择性为代价，导致把体积的100%覆盖。这在临床上很难证明良性疾病，如AVMs，但可能对恶性疾病的剂量计划有价值。本研究未采用改变等剂量线曲面的修改参数和三维操作（Changing the modification parameters and 3D manipulation of the isodose surfaces）。这将大大增加计划时间，因为在每次操作之后都必须重新计算计划。这就是为什么为了本研究的目的，对所有患者选择“选择性最大化（Maximize selectivity）”。这导致选择性方案与手动方案没有显著差异，但明显有较高的覆盖率和Paddic 适形性指数（PCI），以及较长的治疗时长。这些指标不是完全独立的。我们预计治疗时间的延长是由于达到较高的Paddic 适形性指数（PCI）。

在本研究中，直觉计划的计划时间较短。在计算过程中，用户不需要与系统交互，所以这段时间可以用于其他任务。相比之下，通过逆向计划产生的治疗照射时长要比手工计划的更长。然而，当两个系统结合时，”剂量计划（Planning）}和”射线开启（beam-on）”时长是相似的。

由于直觉计划（Intuitive tivePlan）在创建患者文件以及最终评估和导出治疗计划方面独立于LGP，但又依赖LGP，因此在两个系统之间传输数据需要额外的罚时（additional time penalty）。这个传输使用了一个USB记忆棒，总共大约需要3分钟。在这项工作中，没有考虑数据传输时间，但当加入逆向计划工作流程时，并未改变整体时间差异的统计显著性（not change the statistical significance of the overall time difference）。如果在将来，直觉计划被纳入LGP计划软件中，就不需要转移时间了。

等中心点的配置和处方等剂量线是由直观计划进行优化，在输出到LGP前不能手动调整。这种最佳的等剂量的选择可以帮助提高计划的质量，因为最佳的处方等剂量线已被证明取决于个体治疗计划。当靶点配置由LGP重新计算时，计划要经过小的重正化（minor renormalization）重新计算。此时，用户可以调整处方等剂量线、平衡靶区覆盖率和选择性。这可能意味着，如果不对计划进行一些手工调整，就不可能选择具有特定靶区覆盖率水平的特定等剂量线(例如，在50%等剂量线的情况下，99%的靶区覆盖率)。然而，计划使用特定的等剂量线并没有被证明是影响临床效果的重要因素，而且几乎没有证据表明最大剂量对SRS治疗的疗效或安全性有影响。

就像任何逆向计划系统一样，应该勾画危及器官以设置剂量约束。这可能会潜在地增加勾画时间，因为对于大多数手动计划场景，并不是常规勾画危及器官。此外，一些中心不勾画靶区体积，而这对任何逆向计划系统，是一个显而易见的要求。剂量计划前的另一个重要步骤是轮廓勾画的质量控制。所有的轮廓线应该是平滑的，一致的，不重叠。不完美可能会影响手工和逆向计划的结果。然而，直觉计划（Intuitive Plan）软件有一个轮廓平滑工具，甚至可以消除轻微的轮廓不一致。即使没有勾画危及器官，直接操作等剂量面的可能性能让剂量计划人员增加和/或放宽约束。

图1显示了GammaPlan中针对6号病例的手动和直觉计划（Intuitive Plan）治疗方案示例，并显示了所有的等中心点(靶点shots)。在一个直观计划中使用大量的等中心点可能会引起经验丰富的伽玛刀使用者的警觉，他们经常训练避免使用太多的等中心点。部分原因是更多的等中心点与较长的射线开启时长有关。尽管直觉计划的平均等中心点数目几乎是原来的四倍，但射线开启时长只比原来高出18%。对整体治疗时长，包括在等中心点之间的移动，尚未得到评估。对于Perfexion 型/Icon型伽玛刀,大约需要3 秒进行等中心点之间的移动,所以等中心点的平均数目从手动计划10.8个增加到 直觉计划（IntuitivePlan）的40.4个，与此同时，在治疗时长上适度增加了不到1.5分钟。通常，使用大量的小的等中心点可以产生更好的剂量梯度，但在本研究中我们没有看到这种效果。直觉计划组的梯度指数（GI）略差(较大)，虽然这在统计学上并不显著。

众所周知，增加治疗时长会减低生物有效剂量(BED)，这种效果现在已经在伽玛刀患者系列临床研究中得到证实。这项研究没有评估这种影响。虽然这两种方法可能达到相似的适形性和梯度水平，并照射相同的物理剂量，但BED可能在竞争的计划之间有显著差异。未来的逆向计划解决方案应该考虑发展基于BED的优化，以确保无论治疗的照射时长，生成的计划有相同的BED。

一般直觉计划的计划质量测量指标较好，但差异是小的，可能没有临床相关性。12Gy体积，这是第一个被证明具有临床后果的放射外科计划质量参数，在使用的两种计划方法中几乎相等。此外，两个计划系统的平均颅骨剂量(LGP自动构造的结构，用来代替平均脑剂量)是相同的。

由于只有两个靶区紧靠危及器官，对保护结构的表现不能进行正确的评价。然而，两个危及器官均受照低于耐受的剂量。危及器官的受照剂量和其他计划参数之间的平衡是复杂的，达到更低的危及器官剂量可能会对其他参数产生不利影响，干扰我们的结果。

注意到两种计划方法在覆盖范围上有细微差别。重新审定这些计划是有可能的，以便达到几乎相同的覆盖范围。有人可能会说，这样可以更公平地比较两种方法。然而，覆盖率通常与选择性成反比，直观计划具有更高的覆盖率和选择性。

结论

直觉计划可以节省治疗计划的劳力。在许多情况下，它所达到的质量测量指标比那些“专业剂量计划师”所达到的要高。

直觉计划可以节省治疗计划时间。在许多情况下，它达到了作者认为比专家计划人员更好的质量。这些特性还可以节省大量的时间，特别是对于没有经验的用户。使用直观计划可以将用户从预先计划的劳动中解放出来，为实际的计划优化提供更多的时间。因为在计算期间用户不需要与系统交互，所以这段时间可以用于其他任务。一些创新的优势，包括轮廓平滑、计算效率指数（EI），使其成为一个有用的伽玛刀剂量计划工具。